JPH0662500B2 - 抗アレルギ−剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は新規抗アレルギー剤に関する。本発明はかかる
化合物の薬理学的使用方法ならびに薬剤組成物にも関す
る。

発明の背景 ロイコトリエンはリポキシゲナーゼ酵素系の作用によっ
てアラキドン酸から誘導される新規の生物学的活性媒介
物質群である。通常の不安定な前駆体ロイコトリエンＡ
_４から誘導される２つのロイコトリエン群がある。第１
のトリエン群はペプチド−リピドロイコトリエンであ
り、最も重要なものはＣ_４およびＤ_４である。これらの
化合物は、アナフィラキシーの緩徐反応性物質として知
られている生物学的活性物質を集団的に示している。

ロイコトリエンは強力な平滑筋収縮剤であり、特に呼吸
平滑筋に対する強力な収縮剤であるが他の組織に対して
も強力な平滑筋収縮剤である。さらに、ロイコトリエン
は粘液産生を促進し、血管透過性の変化を変調し、ヒト
皮膚に於ける強力な炎症媒介物質である。第２のロイコ
トリエン群中の最も重要な物質すなわちジヒドロキシ脂
肪酸はロイコトリエンＢ_４である。この化合物は好中球
および好酸球に対する強力な遊走剤(chemotacticagent)
であり、さらにこれらの細胞の数多くの他の機能を変調
することができる。この化合物はリンパ球のような他の
細胞型にも影響を与え、例えば抑制性細胞および中性キ
ラー細胞の作用を変調することができる。生体内に注入
されるとき、白血球の蓄積を促進するのに加えて、ロイ
コトリエンＢ_４は強力な痛覚過敏剤であり、好中球依存
性機構による血管透過性変化を変調することができる。
両ロイコトリエン群は共に、リポキシゲナーゼ酵素の作
用によるアラキドン酸の酸素付加後に生成される。例え
ば、Ｄ．Ｍ．ベイリー（D.M.Bailey）他、Ann. Rpt.
Med. Chem １７２０３（１９８２）を参照されたい。

呼吸症状 喘息． ロイコトリエンはヒト気管、気管支および肺実
質帯（lung parenchymal strips）の強力な痙攣源（spa
smogens）であり、正常な志願者にエアゾル剤として投
与するとき、肺活量の３０％に於ける空気流の５０％減
少を誘起させることに於てヒスタミンよりも３，８００
倍も強力である。ロイコトリエンは動物の血管誘過性の
増加を媒介し、ヒト気管支対外移植組織（human bronch
ial explants）の粘液産生を促進する。さらに、ロイコ
トリエンＢ_４は粘液産生を媒介することもできかつ喘息
性肺中の好中球および好酸球蓄積の重要な媒介物質とな
り得る。リポキシゲナーゼ生成物は肥満細胞の顆粒減少
の調節剤とも考えられ、ヒト肺肥満細胞についての最近
の研究はリポキシゲナーゼ抑制剤（但し皮質ステロイド
ではない）は抗原で誘起された肥満細胞顆粒減少を抑制
できることを示唆している。生体内研究は、ヒト肺の抗
原挑戦がロイコトリエンの放出をもたらすことおよびさ
らに、精製されたヒト肥満細胞が実質的な量のロイコト
リエンを産生し得ることを示した。従って、ロイコトリ
エンがヒト喘息の重要な媒介物質であるという好証拠が
ある。それ故、リポキシゲナーゼ抑制剤は喘息の治療の
ための新しい種類の薬剤であろう。例えば、Ｂ．サムエ
ルソン(B. Samuelsson）、サイエンス（Science ）、２
２０ ５６８−５７５（１９８３）を参照されたい。

皮膚疾患 乾癬． 乾癬は人口の２〜６％が罹患するヒトの皮膚疾
患である。乾癬および関連した皮膚症状には適切な治療
が無い。この疾患にロイコトリエンが関与している証拠
は次の通りである。前乳頭病巣の発現に於ける最も初期
の出来事の１つは皮膚部位へ白血球が漸増することであ
る。ヒトの皮膚へロイコトリエンＢ_４を注入すると、顕
著な好中球蓄積が生ずる。ヒト乾癬皮膚では大きなアラ
キドン酸代謝異常がある。特に、多量のリポキシゲナー
ゼ産生物と共に非常に高いレベルの遊離アラキドン酸が
測定される。乾癬病巣ではロイコトリエンＢ_４が生物学
的に有意な量で検出されたが、非病巣部皮膚では検出さ
れなかった。

アレルギー症状 ロイコトリエンは、アレルギー性鼻炎患者からの鼻洗浄
液中で測定され、抗原挑戦後には非常に増加する。ロイ
コトリエンは、その肥満細胞顆粒減少調節能力、粘液産
生およびムコシリアリークリアランス(mucociliary cle
arance)変調能力および炎症白血球蓄積媒介能力によっ
てアレルギー鼻炎を媒介する可能性がある。

ロイコトリエンは他の疾患を媒介することもできる。こ
れらの疾患には、アトピー性皮膚炎、痛風関節炎（gort
y arthritis）、胆嚢痙縮、潰瘍性大腸炎が含まれる。
さらに、ロイコトリエンＣ_４およびＤ_４は冠状および脳
動脈収縮剤として作用するので、ロイコトリエンは心臓
血管疾患に於てある役割をもつ可能性があり、これらの
化合物は心筋層に陰性変力作用（negative inotropic e
ffects）をも与える可能性がある。さらに、ロイコトリ
エンは、白血球およびリンパ球機能を媒介する能力によ
つて炎症性疾患の重要な媒介物質である。

多くの置換ジ−ｔ−ブチルフェノールが知られている。
一般に、これらの化合物は酸化防止剤として有用であり
得る。これらの化合物の幾つかは活性抗炎症剤であるこ
とも知られている。２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール
が、４位に於て未置換フェニルまたはある種の単純置換
フェニルによって置換されている化合物は抗炎症剤とし
て知られている。例えば、米国特許第４，１７２，１５
１号およびその中に引用されている参考文献を参照され
たい。

２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノールが４位に於てベンゾ
イル基で置換され、かかるベンゾイル基がカルボキシ基
を含む部分で置換されている化合物は知られていない。

発明の要約 本発明は、カルボキシ官能性であるベンゾイル基を含む
或る種のジ−ｔ−ブチルフェノールに関する。これらの
化合物は哺乳動物ロイコトリエン生合成の抑制剤として
有用である。これらの化合物は、そのまゝでアレルギー
症状、特に喘息の治療のための有用な治療剤である。か
かる化合物を含む薬剤組成物、かかる化合物の薬理学的
使用方法、かかる化合物を製造するための合成中間体も
記載される。

発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉ （上記式Ｉ中、Ｒは水素または低級アルキルまたは低級
アルコキシまたは塩素である）の新規抗アレルギー性化
合物ならびにその低級アルキルエステル、低級アルキル
アミノ低級アルキルエステル、薬剤学的に受容できる低
級アルキルアミノ低級アルキルエステル酸付加塩、薬剤
学的に受容できるカルボン酸塩から選ばれるカルボン酸
誘導体に関する。本発明は、かかる化合物の薬理学的使
用方法ならびにかかる化合物を含む薬剤組成物にも関す
る。

“アルキル”および“アルコキシ”に関して用いられる
“低級”とは、かかる基が１〜約４個の炭素原子を含む
ことを意味し、最も好ましいアルキル基は１〜２個の炭
素原子を含む。

活性な酸のアルカリ金属、アルカリ土類、アルミニウム
および他の金属の塩ならびにアミン塩のような薬剤学的
に受容できる塩は活性の点で該活性な酸の等価物である
ことは技術上公知であり、ある場合には吸収、調合など
において有効でさえあり得る。カルボキシルを含む本発
明の化合物の薬剤学的に受容できるカルボン酸塩は、本
発明の酸を塩基と反応させた後、好ましくは緩和な条件
下で蒸発乾固させることによって得られる。塩基は、有
機、例えばナトリウムメトキシドまたはアミンであって
も、あるいは無機、例えば水酸化ナトリウムであっても
よい。別法では、カルボン酸塩の陽イオン、例えばナト
リウムを、カルシウムまたはマグネシウムのような第２
の陽イオンで、該第２陽イオンの塩の方が選ばれた溶媒
に不溶性であるときには、置換することができる。

式Ｉの化合物のその他の有用な誘導体には、そのエステ
ルならびにアルキルアミノアルキルエステル塩が含まれ
る。エステル誘導体では、カルボン酸基の水素部分がア
ルキルまたは置換アルキル、好ましくはアルキルアミノ
アルキル基で置換される。

本発明の化合物のエステルは、酸性化合物の製造中に中
間体として得られる。ある場合には、標準合成法を用い
て直接エステルを製造することができる。これらのエス
テルは抗アレルギー性を示すことができるが、これらは
主として合成中間体として興味があり、但しある場合に
は加水分解性または塩形成形エステルは治療剤として興
味がある。好ましいエステルは、アルキル基中に１〜４
個の炭素原子を有するアルキルエステルおよびアルキル
アミノアルキルエステルである。特に好ましいエステル
は、塩、例えば塩酸塩を形成するジメチルアミノエチル
エステルのようなアルキルアミノアルキルエステルであ
る。

エステル誘導体は、ジメチルホルムアミド中で本発明の
化合物のアルカリ金属塩をヨウ化アルキルまたは塩化ジ
アルキルアミノアルキルでアルキル化することによって
得られる。

−ＣＯＯＨが に対してパラにある本発明の化合物が現在の所好まし
い。

本発明の化合物は、下記スキームＩ（スキームＩ中、Ｒ
は上で定義した通りである）によって容易に製造され
る。

工程(1)の反応は、触媒としての塩化アルミニウムまた
は四塩化チタンのような強ルイス酸の存在下に於ける公
知の２，６−ジ（第三ブチル）フェノール（II）と式II
Iの塩化ブロモベンゾイルとの純フリーデル・クラフツ
反応である。式IIIの塩化ブロモベンゾイルは公知であ
り、あるいは対応するブロモ安息香酸から常法によって
製造することができる。式IVの中間体は新規である。

工程(2)の反応は、式IVの中間体をピリジンまたはＮ−
メチルピロリドンまたはキノリンのような溶媒中でシア
ン化金属塩、好ましくはシアン化第一銅と共に加熱して
式Ｖの新規中間体を与えることを含む。

工程(3)の反応は、式Ｖの化合物のシアノ基をカルボキ
シル基に加水分解して式Ｉの化合物を与えることを含
む。この加水分解反応は酸または塩基を用いて行われ
る。適度に濃厚な水酸化ナトリウムのような無機塩基の
過剰を用いる加水分解が好ましい。低級アルコールのよ
うな式Ｖの中間体を溶解するのに適した溶媒で反応混合
物を希釈する。

次に、式Ｖの中間体が反応してしまうまで還流温度で混
合物を加熱する。式Ｉの生成物は、常法によって容易に
単離される。

式Ｉの化合物の抗アレルギー生物学的活性は、リポキシ
ゲナーゼ活性およびロイコトリエン合成の阻害を測定す
るための生体外検定および気管支狭窄抑制のための生体
内検定を含む種々の検定によって示すことができる。

より詳しくは、式Ｉの化合物によるリポキシゲナーゼ活
性の阻害を示すための適当な検定は、哺乳動物の肺組
織、例えばモルモットの肺組織から単離したポリキシゲ
ナーゼを利用する。かかる検定の１つの例はベンアジズ
（Ben Aziz）他、Anal.Bioehem,３４、８８（１９７
０）によって記載された検定である。リポキシゲナーゼ
活性の阻害は迅速でかつ高感度の分光測定法によって測
定される。式Ｉの化合物は、約１００ミクロモル濃度未
満のＩＣ₅₀（活性の５０％が阻害される濃度）を示す。

式Ｉの化合物の活性は、ロイコトリエン抑制のためのよ
り特異的な試験で示すこともできる。この試験は、均質
化されたラット塩基好性白血病細胞からなる、Ｍ．スタ
インホッフ（M.Steinhoff）他、Biochim.Biophys.Acta.
６８、２８（１９８０）の無細胞ロイコトリエン生合成
系を利用する。ロイコトリエン合成は、アラキドネート
の添加によって開始される。溶液を遠心分離し、上澄液
をアエリングハウス（Aeringhause）他、フェブスレタ
ー（FEBS Letter）１４６、１１１〜１１４記載のよう
にして開発されたラジオイムノアッセイ（radioimmunas
say）を用いて検定する。薬剤をエタノールまたはジメ
チルスルホキシドに溶解し、５分間プレインキュベート
(preincubate）する。正の対照としてフェニドンを用い
る。式Ｉの化合物は１００ミクロモル濃度未満のＩＣ₅₀
を示す。

式Ｉの化合物はシクロオキシゲナーゼの阻害剤としては
比較的不活性である。このことは良好な生体内抗アレル
ギー活性があるために重要な性質である。便利な生体内
シクロオキシゲナーゼ阻害測定法は全ヒト血餅検定（wh
ole human blood clotting assay）でトロンボキサンＢ
_２産生量を測定する検定である。トロンボキサンＢ_２産
生はパトロンズ（Patrons）他、Thromb.Res.１７、３１
７（１９８０）が記載しているようなラジオイムノアッ
セイで測定される。式Ｉの化合物は、この検定で試験す
るとき１００ミクロモル濃度以下の濃度で十分な活性を
示さない。

式Ｉの化合物の抗アレルギー活性を示すために用いられ
る生体内試験は当業者に公知のどんな方法でもよい。好
ましくは、抗原挑戦後の感作されたモルモットに於ける
気管支狭窄を測定する。この試験は、ピエチュタ（Piec
huta）他、イムノロジー（Immunology）、３８、３８５
（１９７９）によって広義に記載され、かつハンマーベ
ックおよびスウイングル（Hammerbeck and Swingle）、
Int. Archs.Allergy Appl.Immun.７４、８４〜９０（１
９８４）によってより特定的に記載されている。この試
験は下記のように改良された形で用いられる。抗ヒスタ
ミン、例えばクロルフェニラミンで前処理し、次に挑戦
１５分前に本発明の化合物で腹腔内投与（５〜４０mg／
kg）するか、あるいは挑戦３０分前に経口投与した雄ハ
ートリーモルモット（２５０〜６００ｇ）を、水あるい
は１０mg／ｍｌ濃度のオバルブミンでエアゾル挑戦す
る。このモルモットを逆さにしたデシケータージャー
（１８×１４cm）の下に置き、酸素圧低下を防ぐため圧
縮空気源からチャンバー内へ絶えず空気流を流入させ
る。チャンバーから出る空気量および呼吸のための変動
を、ベックマン型Ｒダイノグラフ（dynograph）〔ベッ
クマン インスルーメンツ社（Beckman Instruments,In
c.）、（イリノイス州、シラーパーク）発売〕に結合さ
せたフライシュ社（Fleisch)No.００００呼吸速度描写
器〔ベックマン インストルーメンツ社（Beckman Inst
ruments,Inc.）発売〕で別個の出口を通して監視する。
第３の出口を通して、No.４デビルビス（Devilbiss）噴
霧器（ザ デビルビス カンパニー（The Devilbiss Co
mpany）（パラマウント州ソマーセット）発売〕で、１
５０mmHgに於て９０秒間エアゾル化を行う。観察された
特徴的呼吸パターンは、チャンバー内で同時に起こる２
つの空気交換プロセスの合計である。１つの交換プロセ
スはモルモット中へおよびモルモットからの空気の吸い
込みおよび吐き出しによるものであるが、もう１つの交
換プロセスは呼吸運動によるチャンバー中へおよびチャ
ンバーからの空気流によるものである。得られる痕跡は
これらの空気流の合計の機械的な指示である。軌跡上の
重なりは特徴的なスパイキング〔“ノッチング（notchi
ng）”〕であり、これは誇張された呼吸運動であると思
われ、その頻度は気管支狭窄の重度と相関がある。エア
ゾル挑戦開始４分後から１５分間のノッチングの頻度を
種々の処置の比較に用いる。効果は、ｔ値がｐ＜０．０
５で得られるならば有意と考えられる。式Ｉの化合物
は、上記モデルで試験するとき、１００mg／kgまたはそ
れ以下の腹腔内または経口ＥＤ₄₀を示す。

かくして、式Ｉの化合物は、哺乳動物に於ける生体内活
性を示す抗アレルギー剤である。本発明の薬剤組成物は
哺乳動物のロイコトリエン生合成の抑制のため、あるい
は所望の治療のために適当な剤形中に十分な式Ｉの化合
物を含む。組成物中に於ける式Ｉの化合物の有効濃度は
投与形式、剤形、所望な薬理学的効果およびレベルによ
る要求によって異なる。

喘息のような肺症状の治療には、投与形式は経口でも非
経口でもよく、吸入、坐剤などでよい。適当な経口剤形
は錠剤、エリキシル、乳剤、液剤、カプセルであり、遅
延または持続放出剤形を含む。吸入投与用剤形にはエア
ゾル剤およびスプレー剤が含まれ、スプレー剤は、所望
ならば定量投与が可能である。

アレルギーまたはアレルギー反応の治療用には、式Ｉの
化合物を適宜の形式、例えば経口、非経口、局所的、皮
下、吸入などによって投与することができる。経口およ
び非経口剤形は肺処置のために説明したものと同様であ
る。局所用剤形には、軟膏、スプレー剤、調節放出型貼
剤、酸剤、液剤などが含まれる。

炎症治療用には、投与形式は経口、非経口、坐剤などで
よい。種々の剤形は上で説明したと同様である。

乾癬、アトピー性皮膚炎などのような皮膚疾患の治療用
には、経口または局所または非経口投与が有用である。
患部への局所用には、軟膏、貼剤、調節放出型貼剤、乳
剤などが便利な剤形である。

心臓血管症状の治療には、任意の適当な投与形式を用い
ることができる。

上に挙げた通常の剤形に加えて、式Ｉの化合物は、種々
の効用および適応のため、あるいはロイコトリエン合成
抑制のため、通常の調節放出手段および（または）配達
手段でも投与することができる。

適当な剤形の製造には、通常の配合方法および成分、例
えば希釈剤、担体などを用いることができる。適当な固
体担体の例は乳糖、白陶土、蔗糖、タルク、ゼラチン、
寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸などである。適当な液体担体の例は
シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様
に、担体または希釈剤には、モノステアリン酸グリセリ
ン、またはジステアリン酸グリセリンのような技術上公
知の時間遅延剤が含まれ、これらは単独でも有用であ
り、あるいは例えばろうと組み合わせて有用である。

以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、本
発明を限定するものではない。

実施例１ ４′−カルボキシ−３，５−ジ（第三ブチル）−４−ヒ
ドロキシベンゾフェノンの合成 Ａ部 １００ｇ（０．４９７モル）の４−ブロモ安息香酸と１
００ｇの塩化チオニンとを数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドを含む３００ｍｌのジクロロメタン中に含む混
合物を還流下で２日間加熱した。次に、蒸発によって低
沸点液体を除去し、残りの液体を蒸留して塩化４−ブロ
モベンゾイルを得た。

約２００ｍｌの二硫化炭素中に１０７ｇ（０．４８７モ
ル）の塩化４−ブロモベンゾイルを含む溶液を撹拌しな
がらこれに最初の６６ｇ（０．５０モル）の塩化アルミ
ニウムを少量ずつ添加し、次に１時間にわたって二硫化
炭素中に１００．７ｇ（０．４８７モル）の２，６−ジ
（第三ブチル）フェノールを含む溶液を添加した。この
混合物を約１６時間撹拌した後、蒸発させ、ジクロロメ
タンで抽出した。抽出液を１０％塩酸で洗い、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物は結晶化し、
これをヘキサンで洗い、ヘキサンから再結晶して融点１
７０〜１７２．５℃の４′−ブロモ−３，５−ジ（第三
ブチル）−４−ヒドロキシベンゾフェノンの結晶を得
た。

分析： Ｃ₂₁Ｈ₂₅BrＯ_２としての計算値： ％Ｃ、６４．８；％Ｈ、６．５ 実測値：％Ｃ、６５．１；％Ｈ、６．６ Ｂ部 ５２ｇ（０．１３モル）のの４′−ブロモ−３，５−ジ
（第三ブチル）−４−ヒドロキシベンゾフェノンと２０
ｇ（０．２２モル）のシアン化第一銅と１５０ｍｌのキ
ノリンとの混合物を撹拌しながら約１８０℃に於て１日
間加熱した後、還流下（２３５〜２４５℃）に於て２時
間加熱した。冷却した溶液を１の１０％塩酸と混合
し、４００ｍｌのジクロロメタンを添加した。固体を濾
過によって分離し、追加の塩酸およびジクロロメタンで
抽出した。濾液を洗液と合わせ、有機層を分離し、蒸発
させた。残留物を、脱色炭で処理しながらベンゼン−ヘ
キサン混合物から再結晶し、４′−シアノ−３，５−ジ
（第三ブチル）−４−ヒドロキシベンゾフェノンを得
た。エタノールとイソプロパノールとの混合物から、脱
色炭で処理しながらさらに再結晶して融点１６６．５〜
１６８℃の白色針状晶を得た。

分析： Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＮＯ_２としての計算値： ％Ｃ、７８．８；％Ｈ、７．５；％Ｎ、４．２ 実測値：％Ｃ、７８．８；％Ｈ、７．５；％Ｎ、４．１ Ｃ部 ３．３５ｇ（０．０１０モル）の４′−シアノ−３，５
−ジ（第三ブチル）−４−ヒドロキシベンゾフェノンと
２５ｍｌの２０％水酸化ナトリウム溶液と２５ｍｌのエ
タノールとの混合物をその還流温度に於て約１６時間加
熱した。この溶液をジクロロメタンで抽出しかつ２回洗
浄した。水性部分を冷希塩酸中に注入し、白色固体を沈
殿させた。この固体を濾過によって集め、水洗した。こ
の固体を脱色炭で処理しながら約５０ｍｌのエタノール
から再結晶して融点２４８．５〜２５０．５℃の白色固
体４′−カルボキシ−３，５−ジ（第三ブチル）−４−
ヒドロキシベンゾフェノンを得た。

分析： Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｏ_４としての計算値： ％Ｃ、７８．６；％Ｈ、７．４ 実測値：％Ｃ、７４．７；％Ｈ、７．５ この化合物の経口ＬＤ₅₀は８００mg/kg であり、腹膜内
ＬＤ₅₀は５６４mg/kgである。

実施例２ ２′−カルボキシ−３，５−ジ（第三ブチル）−４−ヒ
ドロキシベンゾフェノンの合成 Ａ部 ２００ｍｌの１，２−ジクロロエタン中に５０．２ｇ
（０．２５モル）の２−ブロモ安息香酸を含む混合物
に、１００ｍｌのジクロエタン中に１３．７ｇ（０．１
０モル）の三塩化燐を含む溶液を添加した。この混合物
を還流下で４時間加熱して塩化２−ブロモベンゾイルを
得た。

上記塩化２−ブロモベンゾイル溶液に５１．６ｇ（０．
２５モル）の２，６−ジ（第三ブチル）フェノールを添
加し、得られた溶液を、次に、１００ｍｌのジクロロエ
タン中に４７．４ｇ（０．２５モル）の四塩化チタンを
含む溶液へ１時間にわたって滴加した。この混合物を還
流下に１時間加熱し、４００ｍｌの２０％塩酸を添加
し、有機層を分離した。この有機層を、水、炭酸水素ナ
トリウム溶液、再び水、で順次洗浄した後、蒸発させ
た。残留物をヘキサンと共につき砕き、引っ掻いて結晶
化を開始させた。開始２′−ブロモ−３，５−ジ（第三
ブチル）−４−ヒドロキシベンゾフェノンをイソプロピ
ルアルコールから、脱色炭で処理しながら再結晶して融
点１４９〜１５０．５℃の白色固体を得た。

分析： Ｃ₂₁Ｈ₂₅BrＯ_５としての計算値： ％Ｃ、６４．８；％Ｈ、６．５ 実測値：％Ｃ、６４．７；％Ｈ、６．５ Ｂ部 ３．８９ｇ（０．０１０モル）の２′−ブロモ−３，５
−ジ（第三ブチル）−４−ヒドロキシベンゾフェノンと
１．９７ｇ（０．０２２モル）のシアン化第一銅と３０
ｍｌのピリジンとの混合物を撹拌しながら、その還流温
度に於て、窒素雰囲気下で約16時間加熱した。この混合
物を冷却し、１０％塩酸で希釈しかつ中和した後、１０
０ｍｌのジクロロメタンを添加した。固体を濾過によっ
て除去し、有機層を分離し、水洗した。有機層を乾燥し
かつ蒸発させて得た残留物をベンゼンおよびヘキサンで
洗浄し、次に引っ掻いて結晶化を開始させた。生成物は
融点１０３．５〜１０５℃の２′−シアノ−３，５−ジ
（第三ブチル）−４−ヒドロキシベンゾフェノンの黄褐
色結晶であった。

分析： Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＮＯ_２としての計算値： ％Ｃ、７８．８；％Ｈ、７．５；％Ｎ、４．２ 実測値：％Ｃ、７８．９；％Ｈ、７．７；％Ｎ、４．１ Ｃ部 実施例１、Ｃ部の方法を用いて２′−シアノ−３，５−
ジ（第三ブチル）−４−ヒドロキシベンゾフェノンを白
色固体に変え、これを１：３ベンゼン：ヘキサンから再
結晶し融点１７３〜１７４．５℃の白色固体２′−カル
ボキシ−３，５−ジ（第三ブチル）−４−ヒドロキシベ
ンゾフェノンを得た。

分析： Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｏ_４としての計算値： ％Ｃ、７４．６；％Ｈ、７．４ 実測値：％Ｃ、７５．２；％Ｈ、７．５ 参考例１〜４ 実施例１および２のＡ部の一般的方法を用いて公知をブ
ロモ安息香酸から製造することができた式IVの中間体を
第１表に示す。

参考例５〜８ 実施例１および２のＢ部の一般的方法を用い、第２表に
示したブロモ中間体を同じく第２表中に示したニトリル
中間体へ転化させることができた。

実施例３〜６ 実施例１、Ｃ部の方法を用い、第３表中に示したニトリ
ル中間体を、第三表中に示した式Ｉの化合物へ転化させ
ることができた。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 （上記式中、Ｒは水素または低級アルキルまたは低級ア
   ルコキシまたは塩素である） の化合物、あるいはその低級アルキルエステル、低級ア
   ルキルアミノ低級アルキルエステル、薬剤学的に受容で
   きる低級アルキルアミノ低級アルキルエステル酸付加塩
   および薬剤学的に受容できるカルボン酸塩から選ばれる
   その誘導体。
2. 【請求項２】式 （上記式中、Ｒは水素または低級アルキルまたは低級ア
   ルコキシまたは塩素である） の化合物、あるいはその低級アルキルエステル、低級ア
   ルキルアミノ低級アルキルエステル、薬剤学的に受容で
   きる低級アルキルアミノ低級アルキルエステル酸付加塩
   および薬剤学的に受容できるカルボン酸塩から選ばれる
   その誘導体と薬剤学的に受容できる担体とからなり、該
   化合物が抗アレルギー応答を与えるために十分な量で存
   在する抗アレルギー薬剤組成物。