JPH0662548B2 - 抗腫瘍化合物 - Google Patents

抗腫瘍化合物

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JPH0662548B2 JP61224064A JP22406486A JPH0662548B2 JP H0662548 B2 JPH0662548 B2 JP H0662548B2 JP 61224064 A JP61224064 A JP 61224064A JP 22406486 A JP22406486 A JP 22406486A JP H0662548 B2 JPH0662548 B2 JP H0662548B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な抗腫瘍化合物、さらに詳しくは後記式
(I)で示されるスルホニル尿素化合物、該化合物を有機
成分とする医薬組成物および該化合物の製造方法に関す
る。
技術的背景および先行技術 薬物療法において、おびただしい数の化学的薬物および
巧妙な処法が開発されているにもかかわらず、ガンはヒ
トの苦痛および死の犠牲を絶えず増加させ続けている。
特に組み合わせ薬物療法の分野で、数多くの改善が為さ
れているが、腫瘍および白血病を治療するための新規か
つより良い方法への必要性は減少していない。このこと
は、手術不能な、あるいは転移性の充実性腫瘍、たとえ
ば種々の形態の肺ガンなどの分野で特に顕著である。
特に有用であるためには、新規の化学療法用薬物は、幅
広い活性範囲および大きい治療係数を有し、化学的に安
定であり、そして他の薬物と共存しうるものであるべき
である。さらに、経口活性を有する新規薬物を特に有用
であり、これにより、初期の治療およびこれに続く継続
治療を容易に、かつ患者に対して苦痛あるいは不都合を
与えることなく行なうことができる。
本発明は、腫瘍治療に有用である一連のスルホニル尿素
類を提供するものである。この化合物は経口的に活性で
あり、比較的非毒性であり、優れた治療係数を与える。
スルホニル尿素類は、特にこれを経口血糖降下剤として
利用することが当分野で知られている。たとえば、ケミ
カル・アブストラクツ〔Chemical Abstracts、７１：１
１４５７Ｗ（１９６９）〕、ホーランド等〔Holland,et
al.,ジヤーナル・オブ・メデイシナル・フアーマシユ
ーテイカル・ケミストリー（J.Med.Pharm.Chem.）、３
(1)、９９（１９６１）〕、ガンジー等〔Gandhi,et a
l.、アルツナイミツテルフオルシユンク（Arzneim.-Fors
ch.）、２１、９６８（１９７１）〕、タジヤゴパラン
等〔Rajagopalan,et al.、ジヤーナル・オブ・オーガニ
ツク・ケミストリー（J.Org.Chem.）、３０、３３６９
（１９６５）〕およびペーターセン〔Petersen、ケミツ
シユ・ベリヒテ（Chem.Ber.）、８３、５５１（１９５
０）〕などを参照。さらに、ある抗カビ活性が報告され
ており、またこの化合物はカルボジイミドの誘導体とし
て製造されている。この構造型の化合物について、クー
ザー〔Kurzer、ケミカル・レビユーズ（Chem.Rev.）、
５０、１（１９５２）〕が一般的に概説している。二環
式スルホニル尿素類も血糖降下剤として当分野で知られ
ている。たとえば、ケミカル・アブストラクツ６７：５
４０３６ｔ（西独国公開公報No.1,249,866の要約）、米
国特許No.3,097,242、ケミカル・アブストラクツ６０：
９２２０ｈ（西独国公開公報No.1,159,937の要約）およ
びレーナー等〔Lerner,et al.、メタボリズム：クリニ
カル・アンド・イクスペリメンタル（Metab.,Clin.Expt
l.）、１４(5)、５７８（１９６５）〕などを参照。し
し、これらの参照文献には、上記化合物の抗腫瘍活性は
全く記載されていない。
式： 〔式中、Ａは−Ｏ−、 −ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であ
り、Ｄは−ＣＨ２−または−Ｏ−であり、Ｒ１は水素ま
たはハロゲンであり、そしてＲ２はハロゲンまたはトリ
フルオロメチルである〕．；ただし、Ａが−Ｏ−、Ｄが
−ＣＨ２−、およびＲ１が水素であるときは、Ｒ２はク
ロロではない で示される本発明のスルホニル尿素誘導体は、抗腫瘍剤
として有用である。
また本発明は、温血動物に式(I)の化合物を投与するこ
とからなる、該温血動物中の感受性腫瘍を治療するため
の方法をも提供するものである。
さらに本発明は、式(I)の化合物を活性成分とし、その
薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤をともに
含有してなる医薬製剤を提供するものである。これらの
製剤は感受性腫瘍に苦しんでいる哺乳動物の治療に特に
有用である。
“ハロゲン”なる語句はフツ素、塩素、臭素およびヨウ
素を指し、“Ｃ１〜Ｃ３アルキル”なる語句はメチル、
エチル、プロピルおよびイソプロピルを指す。
本発明化合物のうち、(a)Ｒ１が水素であり、(b)Ｒ２が
ハロゲン、特に臭素、塩素あるいはフツ素、またはトリ
フルオロメチルであり、そして(c)Ａが−ＣＨ２−であ
る式(I)の化合物が好ましい。
最も好ましい本発明化合物は、Ｎ−｛〔（４−クロロフ
エニル）アミノ〕カルボニル｝−2,3−ジヒドロ−１Ｈ
−インデン−５−スルホンアミドである。
式(I)の化合物は、たとえば上記のように、Ｎ−
｛〔（置換フエニル）アミノ〕カルボニル｝アリールス
ルホンアミド誘導体と称するのが一般的である。あるい
は、この化合物は、１−（置換フエニル）−３−（アリ
ールスルホニル）尿素類とも称する。
式(I)の化合物は、文献で知られている多数の方法のい
ずれかによつて製造することができる。このような方法
をクーザー〔Kurzer、ケミカル・レビユーズ（Chem.Re
v.）、５０、１（１９５２）、特に４〜１９頁〕がまと
めている。式(I)の化合物の製造に用いる方法を記載し
た特定文献については、上記引用の参照文献群中に既に
記載している。これらの参照文献のすべては、参考のた
めに本明細書中に挙げたものである。
式(I)の化合物の好ましい製造方法は、式： 〔式中、ＡおよびＤは前記定義に同じ〕 で示されるスルホニルイソシアネートを、式： 〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義に同じ〕 で示されるアニリン誘導体と反応させる方法である。
化合物IIとIIIの反応は、通常２つの反応物を等モル量
用いて行なうが、その他の比率で行なうこともできる。
通常この反応は、非プロトン性かつ非反応性溶媒、たと
えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンあるいは好ま
しくは塩化メチレン中で行なう。この反応を、約０℃か
ら反応混合物の沸点までの温度で行なうことができる。
好ましい温度範囲約２０〜３０℃では、この反応は強く
発熱し、通常１時間以内に完結する。得られた生成物は
過によつて回収することができ、所望により、クロマ
トグラフイーあるいは結晶化などの当業界で知られた多
数の方法のいずれかによつて精製することができる。
別法では、式： 〔式中、ＡおよびＤは前記定義に同じ〕 で示される適切に置換されたスルホンアミドを、 式： 〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義に同じ〕 で示されるイソシアネートと反応させて、式(I)の化合
物を得ることができる。通常この反応を、テトラヒドロ
フランあるいはアセトンなどの水と混和しうる非反応性
溶媒中で行なう。通常、等モル量あるいは化合物(V)の
若干過剰量を用いるが、その他の比率で行なうこともで
きる。さらに、水酸化ナトリウムあるいはカリウムなど
の塩基の水溶液を使用する。用いる塩基の量は、通常化
合物(IV)のほぼ等モル量である。通常約０℃から反応混
合物の沸点までの温度でこの反応を行なう。好ましい温
度範囲２０〜３０℃では、この反応は通常約３日以内に
完結する。
式(I)の化合物の製造に好ましい別の方法は、スルホン
アミド(IV)をハロゲン化ギ酸アルキルと反応させてカル
バメート(VI)を得、次いでこれをアニリン(III)と反応
させて対応する生成物(I)を得る方法である： 〔反応式中、Ｘは臭素または塩素であり、Ｒ３は、Ｃ１
〜Ｃ３アルキルである〕。化合物(IV)から化合物(VI)へ
の変換は通常、アセトンまたはメチルエチルケトンのよ
うな非反応性溶媒中、アルカリ金属炭酸塩、たとえば炭
酸カリウムなどの酸スカベンジヤーの存在下で行なう。
通常、モル過剰量のハロゲン化ギ酸エステルを加え（そ
の他の比率で行なうこともできる）、反応混合物を約３
０℃から還流温度までの温度で１〜６時間加熱して所望
の中間体(VI)を得る。次いで中間体カルバメート(VI)お
よびアニリン(III)を、ジオキサン、トルエンまたはジ
グライムなどの高沸点の不活性溶媒中にともに加え、約
５０℃から混合物の還流温度までの温度で加熱して所望
の生成物を得る。
従つて、本発明のさらに別の態様では、前記に定義した
式(I)の化合物の製造方法であつて、式： 〔式中、Ｙは−ＮＨ２または−ＮＣＯであり、Ｒ１およ
びＲ２は前記定義に同じ〕 で示される化合物を、式： 〔式中、Ｘは−ＮＣＯ、−ＮＨ２または−ＮＨ−ＣＯＯ
Ｒ３（Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキルである）であり、Ａお
よびＤは前記定義に同じ〕 で示されるスルホニル化合物と反応させることからなる
方法が提供される〔ただし、Ｘが−ＮＣＯまたは−ＮＨ
ＣＯＯＲ３であるときはＹは−ＮＨ２であり、Ｘが−Ｎ
Ｈ２であるときはＹは−ＮＣＯである〕。
中間体(II)、(III)、(IV)および(V)ならびに他の製造方
法に必要なその他の試薬すべては、市販品を利用するこ
とができるか、文献で知られているか、または当分野で
知られている方法によつて調製することができる。
式(IV)の中間体のあるもの、特にＡおよびＤが独立して
−Ｏ−または−ＣＨ２−であるものは、適切に置換した
ベンゼン化合物を、５０〜１３０℃において、塩化スル
フリルとジメチルホルムアミドとから調製したビルスマ
イアー（Villsmeier）試薬でクロロスルホン化し、次い
でアンモニアまたは水酸化アンモニウムでアンモノリシ
スして調製することができる。この方法を後記実施例７
Ａおよび８で説明する。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ Ｎ−｛〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カ
ルボニル｝−2,3−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−ス
ルホンアミド 2,3−ジヒドロ−５−インデニルスルホンアミド９3.２
ｇのアセトン３００m1溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
４９０m1を加えた。この反応混合物に４−クロロフエニ
ルイソシアネート７9.３６ｇのアセトン２５０m1溶液を
攪拌しながら加えた。室温で１８時間攪拌した後、この
反応混合物を過し、液に１Ｎ塩酸４９０m1を加え、
微細な白色沈殿を得た。水１を加え、固体を過して
回収し、標記の目的生成物１４4.８６ｇ、融点１６９〜
１７２℃を得た。
元素分析値（C16H15ClN2O3Sとして） 実施例２ Ｎ−｛〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カ
ルボニル｝−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフタレン
スルホンアミド 実施例１の方法に従い、5,6,7,8−テトラヒドロ−２−
ナフタレンスルホンアミドと４−クロロフエニルイソシ
アネートから標記化合物を調製した（融点１６３〜１６
５℃、収率５６％）。
元素分析値（C17H17ClN2O3Sとして） 実施例３ Ｎ−｛〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カ
ルボニル｝−2,3−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−ス
ルホンアミドの別法による調製 Ａ．〔（2,3−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）
スルホニル〕カルバミン酸エチルエステル 炭酸カリウム２８０ｇを、2,3−ジヒドロ−５−インデ
ニルスルホンアミド１８1.４ｇのメチルエチルケトン３
溶液に加えた。この懸濁液に、攪拌しながらクロロギ
酸エチル９８m1を４５分間で滴下した。室温で１時間攪
拌した後、この混合物を還流温度まで加熱し、さらに３
時間攪拌した。冷却した後、この混合物を氷水中に投入
し、過し、pHを１にし、酢酸エチルで３回抽出した。
抽出有機層を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾固
した。残留物をトルエンから結晶化して融点９２〜９５
℃の目的中間体１７6.２ｇを得た。
元素分析値（C12H15NO4Ｓとして） Ｂ．Ｎ−｛〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カルボニ
ル｝−2,3−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホン
アミド 〔（2,3−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）スル
ホニル〕カルバミン酸エチルエスエル 2.６９ｇおよび４−クロロアニリン1.２７ｇのジオキサ
ン５０m1溶液を窒素雰囲気下で１６時間、還流温度で加
熱した。この溶液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し
て結晶性の固体を得た。この固体をトルエンでトリチユ
レートし、過して標記の目的生成物1.６ｇを得た。融
点１７５〜１７７℃。
元素分析値（C16H15ClN2O3Sとして） 実施例４ Ｎ−｛〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カ
ルボニル｝−2,3−ジヒドロ−５−ベンゾフランスルホ
ンアミド 実施例１の方法に従い、2,3−ジヒドロ−５−ベンゾフ
ランスルホンアミドと４−クロロフエニルイソシアネー
トから標記生成物を調製した（融点１９０〜１９４℃、
収率２6.１％）。
元素分析値（C15H13ClN2O4Sとして） 実施例５ Ｎ−｛〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カ
ルボニル｝−2,3−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イン
ドール−５−スルホンアミド 実施例３Ｂの方法に従い、〔（2,3−ジヒドロ−１−メ
チル−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル〕カル
バミン酸エチルエステルと４−クロロアニリンから標記
生成物を調製した（融点１４５〜１４７℃、収率６０
％）。
元素分析値（C16H16ClN3O3Sとして） 実施例６ Ｎ−｛〔（3,4−ジクロロフエニル）アミ
ノ〕カルボニル｝−2,3−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
５−スルホンアミド 3,4−ジクロロアニリン2.６７ｇのトルエン１０m1溶液
を、2,3−ジヒドロ−５−インデニルスルホニルイソシ
アネート3.８７ｇのトルエン２０m1溶液に加えた。７時
間攪拌した後、得られた沈殿を過して回収し、トルエ
ンで洗浄し、乾燥して標記生成物5.３８ｇ、融点１５5.
５〜１５８℃を得た。
元素分析値（C16H14Cl2N2O3Sとして） 実施例７ Ｎ−｛〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カ
ルボニル｝−1,3−ベンゾオキソール−５−スルホンア
ミド Ａ．1,3−ベンゾオキソール−５−スルホンアミド ５００m1の３つ口フラスコにジメチルホルムアミド３8.
７ｇ（0.５２モル）を入れ、これを０℃まで冷却した。
冷却後、塩化スルフリル７0.１８ｇ（0.５２モル）を加
え、温度を約１０℃に維持しながら１０分間攪拌した。
ビルスマイアー試薬が生成した後、1,3−ベンゾオキソ
ール６1.０６ｇ（0.５モル）を５分間かけて加えた。こ
の混合物を８０℃で約１０分間加熱し、温度を１１０℃
まで上げ、５分間、この温度に保つた。この反応混合物
を４０℃まで冷却し、砕いた氷４５０ｇ、水２００m1お
よびクロロホルム２００m1の混合物中に投入した。
得られた有機層をデカンテーシヨンし、次いで濃水酸化
アンモニウム２００m1中に滴下した。この溶液を約1.5
時間攪拌し、次いで有機および水相を分離させ、２層の
海面で黄色の顆粒状沈殿を生成させた。この固定を過
して集め、水１００m1で洗浄し、４０℃で一晩乾燥し、
目的とする標記中間体２6.９ｇ、融点１５８〜１６０℃
を得た。質量およびＮＭＲの両スペクトルは目的中間体
の構造を支持するものであつた。
Ｂ．Ｎ−｛〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カルボニ
ル｝−1,3−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミド 実施例１の方法に従い、実施例７Ａの中間体と４−クロ
ロフエニルイソシアネートから標記生成物を調製した
（収率７５％）。
元素分析値（C14H11ClN2O5Sとして） 実施例８ Ｎ−｛〔（４−クロロフエニル）アミノ〕カ
ルボニル｝−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−
６−スルホンアミド 実施例７Ａの方法に従い、1,4−ベンゾジオキサンを1,4
−ベンゾジオキサン−６−スルホンアミドに変えた（収
率３４％）。次いで、実施例１の方法に従つて、このス
ルホンアミドを標記のスルホニル尿素に変換した（融点
１９１℃、収率６６％）。
元素分析値（Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ５Ｓとして） 式(1)の化合物は、生体内の移植マウス腫瘍に対して、
活性であることがわかつた。種々の投与処法に従つて投
与すると、この化合物はその全ての試験系において活性
である。通常、１日１回または２回、８〜１０日間この
化合物を経口投与した。
式(1)の化合物の抗腫瘍活性を明らかにするため、本化
合物を６Ｃ３ＨＥＤリンパ肉腫〔ガードナー(Gardner)
リンパ肉腫としても知られている、ＧＬＳ〕を有する動
物において試験した。化合物を経口投与して、この腫瘍
を有するマウスについて行なつたいくつかの実験の結果
を第１表に示す。表中、欄１には化合物の実施例番号
を、欄２には投与量を、欄３には腫瘍増植の阻害率(%)
を示す。この結果は、適当な対照群と比較したときの、
１群あたり１０動物の平均である。
さらに、式(I)の化合物のうちの１つ、すなわち実施例
１の化合物については、さらに別の試験系において経口
投与して試験した。これらの試験系には、皮下性のＢ−
１６黒色腫（Ｂ16−ｓｃ）、Ｘ5563血漿細胞骨髄腫（Ｘ
−５５６３）、Ｍ−５卵巣ガン腫（Ｍ−５）、Ｃ３Ｈ乳
ガン腫（Ｃ３Ｈ）、結腸ガン腫−２６（Ｃ６）、ＣＡ−
755腺ガン腫（ＣＡ755）、マジソン(Madison)肺ガン腫
（マジソン）、Ｐ３８８リンパ細胞白血病(P388)および
ルイス(Lewis)肺ガン腫（ＬＬ）が含まれる。これらの
試験結果を第２表に示す。
式(I)の化合物は抗腫瘍剤であり、従つて本発明は感受
性腫瘍の治療方法をも提供するものである。この方法
は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内あるいは
鼻腔内を含む種々の経路により、通常医薬組成物の形態
で、式(I)の化合物を投与することからなる。これらの
化合物の特徴は、それらが経口投与時に有効であるとい
う点にある。このような組成物は、医薬の分野でよく知
られた法で調製され、式(I)の活性化合物を少なくとも
１種含有する。従つて、式(I)の化合物の提供に加え
て、本発明は、活性成分として式(I)の化合物を薬学的
に許容しうる担体とともに含有してなる医薬組成物をも
提供するものである。
本発明の組成物の製造においては、通常活性成分は、カ
プセル、サシエ、紙あるいはその他の容器である担体内
に封入されるか、担体で希釈されるか、または担体と混
合される。担持が希釈剤として働く場合、それは、活性
成分に対するビヒクル、賦形剤あるいは媒質として作用
する、固体、半固体あるいは液体物質である。従つてこ
の組成物は、錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ、サシエ剤、
カシエ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、水剤、シロツ
プ、エアロゾル（固体として、あるいは液体媒質中
に）、たとえば活性化合物を１０重量％まで含有する軟
膏剤、ゼラチン軟および硬カプセル剤、座剤、滅菌注射
用溶液、および殺菌充填散布剤の形にすることができ
る。
好適な担体、賦形剤、希釈剤の例を幾つか挙げると、乳
糖、デキストロース、シユクロース、ソルビトール、マ
ンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、
アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシ
ウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セル
ロース、水、シロツプ、メチルセルロース、ヒドロキシ
安息香酸メチルおよび同プロピル、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、および鉱油が挙げられる。この製剤
は、さらに滑沢剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、保存
剤、甘味料、または着香料を含有してもよい。本発明に
係る組成物は、当分野でよく知られている方法を使用し
て、患者に投与した後に活性成分を迅速に、維持させ
て、または遅延して放出するように製剤化することがで
きる。
この組成物は、各々の投薬形態が約５〜約５００mg、よ
り一般的には約２５〜約３００mgの活性成分を含有する
単位投薬形態に製剤化されるのが好ましい。「単位投薬
形態」という語は、人間の患者およびその他の哺乳動物
に対する１回分の投薬量として適当な物理的に別個の単
位を意味し、各々の単位は、所望の治療効果を産むべく
予め計算して定められた量の活性物質を、適当な製薬用
担体と共に含有する。
この活性化合物は、広範な用量範囲にわたり有効であ
る。例えば、１日当たりの投与量は普通約0.5〜約６０
０mg/kg体重の範囲内である。成人の治療の場合、約１
〜約５０mg/kgの範囲の量を一回でまたは分割して投与
するのが好ましい。しかしながら、実際に投与される化
合物の量は、治療条件、選択した投与化合物、採用され
る投与経路、個々の患者の年令、体重、および応答の如
何、および患者の症状の重篤度を含む、関連する状況に
照らして医師が決定するものであり、したがつて、上記
の用量範囲は、いかなる意味においても本発明の範囲を
制限する意図でない。
以下の製剤例は、活性化合物として式(I)で示されるい
ずれの化合物を用いてもよい。実施例は単なる代表例で
あつて、いかなる意味においても本発明の範囲を制限す
るものではない。
実施例９ 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調製する。
上記成分を混合し、４６０mg量を硬ゼラチンカプセルに
充填する。
実施例１０ 以下の成分を用いて錠剤を調製する。
上記成分を混合し、圧縮して各６６５mg重量の錠剤を得
る。
実施例１１ 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する。
活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペ
ラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置
に移す。次いで必要量をステンレス鋼製容器に入れ、プ
ロペラントの残部で希釈し、バルブ一式を容器に取り付
ける。
実施例１２ 活性成分を各６０mg含有する錠剤を以下のようにして調
製する。
活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.４５メツシ
ユのU.S.シーブでふるいにかけ、十分に混合する。得ら
れた粉体をポリビニルピロリドンの溶液と混合し、次い
でこれをNo.１４メツシユU.S.シーブでふるいにかけ
る。こうして得た顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、No.１
８メツシユU.S.シーブでふるいにかける。次いで、あら
かじめNo.６０メツシユU.S.シーブでふるいにかけてお
いた、カルボキシメチルデンブンナトリウム、ステアリ
ン酸マグネシウムおよびタルクをこの顆粒に加え、混合
した後、打錠機で打錠してそれぞれ１５０mgの錠剤を得
る。
実施例１３ 薬物８０mgをそれぞれ含有するカプセルを以下のように
して調製する。
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、No.４５メツシユU.S.シーブでふ
るいにかけ、２００mg量で硬ゼラチンカプセルに充填す
る。
実施例１４ 活性成分２２５mgをそれぞれ含有する座剤を以下のよう
にして調製する。
活性成分をNo.６０メツシユU.S.シーブでふるいにか
け、必要最小限に加熱して予め溶解しておいた飽和脂肪
酸グリセリド中に懸濁させる。次いでこの混合物を名目
容量２ｇの座剤型に注ぎ込み、冷却する。
実施例１５ ５m1用量あたり薬物５０mgをそれぞれ含有する懸濁液を
以下のようにして調製する。
薬物をNo.４５メツシユU.S.シーブでふるいにかけ、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロツプと
混合して滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香料
および着色料を水の一部で希釈し、攪拌しながら加え
る。次いで十分量の水を加えて所望の容量にする。
実施例１６ 薬物１５０mgをそれぞれ含有するカプセルを以下のよう
にして調製する。
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、No.４５メツシユU.S.シーブでふ
るいにかけ、５００mg量で硬ゼラチンカプセルに充填す
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 307/79 317/62 319/18 (72)発明者 ブレント・ジェフレイ・リーダー アメリカ合衆国インディアナ46140、グリ ーンフィールド、ノース・ステイト・スト リート510番 (72)発明者 リチャード・ワルツ・ハーパー アメリカ合衆国インディアナ46250、イン ディアナポリス、ノース・デラウエア・ス トリート4470番 (72)発明者 エディー・ヴィー−ピン・タオ アメリカ合衆国インディアナ46260、イン ディアナポリス、カーカム・レイン1211番 (72)発明者 ジェイムス・エイブラハム・エイキンス アメリカ合衆国インディアナ46256、イン ディアナポリス、ハロウ・リッジ・サーク ル7731番

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、Ａは−Ｏ−、 −ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であ
    り、Ｄは−ＣＨ２−または−Ｏ−であり、Ｒ１は水素ま
    たはハロゲンであり、そしてＲ２はハロゲンまたはトリ
    フルオロメチルである；ただし、Ａが−Ｏ−、Ｄが−Ｃ
    Ｈ２−、およびＲ１が水素であるときは、Ｒ２はクロロ
    ではない］ で示される化合物。
  2. 【請求項２】式： ［式中、Ａは−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であ
    り、Ｒ１は水素またはハロゲンであり、そしてＲ２はハ
    ロゲンまたはトリフルオロメチルである］ で示される第(1)項記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ１が水素である第(1)項または第(2)項に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ２がハロゲンである第(3)項記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】Ｒ２が塩素である第(4)項記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｎ−｛［（４−クロロフエニル）アミノ］
    カルボニル｝−2,3−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−
    スルホンアミド、 Ｎ−｛［（４−クロロフエニル）アミノ］カルボニル｝
    −5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフタレンスルホンア
    ミド、または Ｎ−｛［（４−クロロフエニル）アミノ］カルボニル｝
    −1,3−ベンゾジオキソール−５−スルホンアミドであ
    る第(1)項記載の化合物。
  7. 【請求項７】式： ［式中、Ａは−Ｏ−、 −ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であ
    り、Ｄは−ＣＨ２−または−Ｏ−であり、Ｒ１は水素ま
    たはハロゲンであり、そしてＲ２はハロゲンまたはトリ
    フルオロメチルである；ただし、Ａが−Ｏ−、Ｄが−Ｃ
    Ｈ２−、およびＲ１が水素であるときは、Ｒ２はクロロ
    ではない］ で示される化合物を活性成分とし、その薬学的に許容し
    うる担体、希釈剤または賦形剤をともに含有してなる抗
    腫瘍剤。
  8. 【請求項８】式： ［式中、Ａは−Ｏ−、 −ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であ
    り、Ｄは−ＣＨ２−または−Ｏ−であり、Ｒ１は水素ま
    たはハロゲンであり、そしてＲ２はハロゲンまたはトリ
    フルオロメチルである；ただし、Ａが−Ｏ−、Ｄが−Ｃ
    Ｈ２−、およびＲ１が水素であるときは、Ｒ２はクロロ
    ではない］ で示される化合物の製造方法であって、式： ［式中、Ｙは−ＮＨ２または−ＮＣＯであり、Ｒ１およ
    びＲ２は前記定義に同じ］ で示される化合物を、式： ［式中、Ｘは−ＮＣＯ、−ＮＨ２または−ＮＨ−ＣＯＯ
    Ｒ３（Ｒ３はＣ１〜Ｃ３アルキルである）であり、Ａお
    よびＤは前記定義に同じ］ で示されるスルホニル化合物と反応させることからなる
    方法［ただし、上記式においてＸが −ＮＣＯまたは−ＮＨＣＯＯＲ３であるときＹは−ＮＨ
    ２であり、Ｘが−ＮＨ２であるときＹは−ＮＣＯであ
    る］。
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