JPH0665175A - ベータ−アミノ酸の新規誘導体 - Google Patents
ベータ−アミノ酸の新規誘導体Info
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- JPH0665175A JPH0665175A JP5047780A JP4778093A JPH0665175A JP H0665175 A JPH0665175 A JP H0665175A JP 5047780 A JP5047780 A JP 5047780A JP 4778093 A JP4778093 A JP 4778093A JP H0665175 A JPH0665175 A JP H0665175A
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- acid
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- hexanoic acid
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
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- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式Ｉ
の遊離または塩形のプソイドペプチド。一般式Ｉの化合
物の具体例には次のものがある。 （Ｓ）−３−（Ｎ−トシルアミノ）−６−［Ｎ−（ｐ−
アミジノフェニルアセチル）アミノ］ヘキサン酸。 【効果】 血栓症の予防および急性処置に有用である。
物の具体例には次のものがある。 （Ｓ）−３−（Ｎ−トシルアミノ）−６−［Ｎ−（ｐ−
アミジノフェニルアセチル）アミノ］ヘキサン酸。 【効果】 血栓症の予防および急性処置に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ジペプチドユニットＧ
ｌｙ−Ａｓｐのアイソスター（等配電子体）であるβ−
アミノ酸誘導体に関する。本発明の化合物は抗トロンビ
ン活性を有するプソイドペプチドである。特に、本化合
物が血小板（グリコプロテインＧＰIIｂ／IIIａ）上の
フィブリノーゲン受容体に対するフィブリノーゲンの結
合を阻害することが顕著である。
ｌｙ−Ａｓｐのアイソスター（等配電子体）であるβ−
アミノ酸誘導体に関する。本発明の化合物は抗トロンビ
ン活性を有するプソイドペプチドである。特に、本化合
物が血小板（グリコプロテインＧＰIIｂ／IIIａ）上の
フィブリノーゲン受容体に対するフィブリノーゲンの結
合を阻害することが顕著である。
【０００２】
【従来の技術】血栓形成の決定的段階はフィブリノーゲ
ン分子による血小板の架橋である。このための必要条件
は、トロンビンまたはアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）の
ようなアゴニストによる血小板の活性化である。この活
性化は、細胞膜の構造変革を実施し、その結果ＧＰIIｂ
／IIIａは活性形で露出する。
ン分子による血小板の架橋である。このための必要条件
は、トロンビンまたはアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）の
ようなアゴニストによる血小板の活性化である。この活
性化は、細胞膜の構造変革を実施し、その結果ＧＰIIｂ
／IIIａは活性形で露出する。
【０００３】ＧＰIIｂ／IIIａはインテグリンとして知
られている付着受容体の族に所属する。さらに、フィブ
リノーゲン以外のＧＰIIｂ／IIIａのリガンドはフィブ
ロネクチン、ビトロネクチンおよびフォン・ヴィルブラ
ンド因子である。これらのリガンドは血小板の付着およ
び凝集を生じるという止血方法で重要な役割を果たす。
これらの相互作用の特異的な治療学的阻害は、血栓形成
の決定的な段階に影響することができる。フィブリノー
ゲンおよび他のリガンドの結合は、ペプチド配列Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）により生じる（ルオスラー
ティ・イー、ピエールシュバッハー・エム、セル（Ｃｅ
ｌｌ）、第４４巻、第５１７−１８頁（１９８６
年））。
られている付着受容体の族に所属する。さらに、フィブ
リノーゲン以外のＧＰIIｂ／IIIａのリガンドはフィブ
ロネクチン、ビトロネクチンおよびフォン・ヴィルブラ
ンド因子である。これらのリガンドは血小板の付着およ
び凝集を生じるという止血方法で重要な役割を果たす。
これらの相互作用の特異的な治療学的阻害は、血栓形成
の決定的な段階に影響することができる。フィブリノー
ゲンおよび他のリガンドの結合は、ペプチド配列Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）により生じる（ルオスラー
ティ・イー、ピエールシュバッハー・エム、セル（Ｃｅ
ｌｌ）、第４４巻、第５１７−１８頁（１９８６
年））。
【０００４】フィブリノーゲンは、フィブリノーゲン受
容体に親和性のあるガンマ鎖のＣ末端上に別のペプチド
配列（Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｌ
ａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａ
ｌ）を有する。これらの配列を含む小さい合成ペプチド
は、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ビトロネク
チンおよびフォン・ヴィルブランド因子とＧＰIIｂ／II
Iａとの結合を阻害し、すなわち血小板凝集を阻害する
ことができる（プロウ等、プロシーディングス・オブ・
ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・
オブ・ザ・ユーエスエイ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、第８２巻、第８０５７−６１頁
（１９８５年）、ルゲリ等、プロシーディングス・オブ
・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ
・オブ・ザ・ユーエスエイ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、第５７０８−１２頁（１９８
６年）、ジンスバーグ等、ジャーナル・オブ・バイオロ
ジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、
第２６０巻、第３９３１−３６頁（１９８５年）、ガー
トナー等、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミス
トリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、第２６０巻、１
１、第８９１−９４頁（１９８７年））。
容体に親和性のあるガンマ鎖のＣ末端上に別のペプチド
配列（Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｌ
ａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｖａ
ｌ）を有する。これらの配列を含む小さい合成ペプチド
は、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、ビトロネク
チンおよびフォン・ヴィルブランド因子とＧＰIIｂ／II
Iａとの結合を阻害し、すなわち血小板凝集を阻害する
ことができる（プロウ等、プロシーディングス・オブ・
ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・
オブ・ザ・ユーエスエイ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、第８２巻、第８０５７−６１頁
（１９８５年）、ルゲリ等、プロシーディングス・オブ
・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ
・オブ・ザ・ユーエスエイ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、第５７０８−１２頁（１９８
６年）、ジンスバーグ等、ジャーナル・オブ・バイオロ
ジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、
第２６０巻、第３９３１−３６頁（１９８５年）、ガー
トナー等、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミス
トリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、第２６０巻、１
１、第８９１−９４頁（１９８７年））。
【０００５】
【発明の記載】本発明はそのＧｌｙ−Ａｓｐユニットが
β−アミノ酸の誘導体により置換され、そのＡｒｇはほ
とんどの場合ベンザミジン−カルボン酸により置換され
ているプソイドペプチド性Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ類似
体を提供する。この新規プソイドペプチドは血小板凝集
および血栓形成を阻害する。
β−アミノ酸の誘導体により置換され、そのＡｒｇはほ
とんどの場合ベンザミジン−カルボン酸により置換され
ているプソイドペプチド性Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ類似
体を提供する。この新規プソイドペプチドは血小板凝集
および血栓形成を阻害する。
【０００６】従って、本発明は式Ｉ
【化１７】 ［式中、Ｒ1は式−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭまたは−ＣＯ
Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくはＣＯＯＨ（式中、
Ｍはアルカリまたはアルカリ土類金属原子、好ましくは
Ｌｉである）、Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＨ＝、−ＣＯ−、
Ｃ＊ＨＯＨ−または−Ｃ＊ＨＯ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル）−、好ましくは−ＣＨ2−、または好ましくはＸお
よびＲ1は一緒になって
Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくはＣＯＯＨ（式中、
Ｍはアルカリまたはアルカリ土類金属原子、好ましくは
Ｌｉである）、Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＨ＝、−ＣＯ−、
Ｃ＊ＨＯＨ−または−Ｃ＊ＨＯ（（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル）−、好ましくは−ＣＨ2−、または好ましくはＸお
よびＲ1は一緒になって
【化１８】 基であり、Ｙは−（ＣＨ2）m−、＝ＣＨ−または−ＮＨ
−、好ましくは−（ＣＨ2）m−、およびｍは１または
２、好ましくは２、Ａは式
−、好ましくは−（ＣＨ2）m−、およびｍは１または
２、好ましくは２、Ａは式
【化１９】 （式中、Ｄは水素、保護基Ｚまたはそのカルボニル基に
より結合するα−アミノ酸、Ｒ2は式
より結合するα−アミノ酸、Ｒ2は式
【化２０】 （ここで、ｎは３または４であり、ｔは０または１であ
る）である）で示される基または、Ａは式
る）である）で示される基または、Ａは式
【化２１】 （式中、ｋは３、４、５または６、ｏは３、４または
５、およびｐは０、１または２、好ましくは１である）
で示される基であり、Ｂは式
５、およびｐは０、１または２、好ましくは１である）
で示される基であり、Ｂは式
【化２２】 （式中、ｑは１または２、好ましくは１およびＲ3は
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＨ3）2ＣＨ−、第三級ブチ
ル、１−アダマンチル、トリメチルシリル、１−ナフチ
ル、フェニル、３−インドリルまたは（Ｃ 1−Ｃ4）アル
コキシフェニル、好ましくは（ＣＨ3）2ＣＨ、（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシフェニル（例えばｐ−メトキシフェニ
ル）、または１−アダマンチル、特に（ＣＨ3）2ＣＨで
ある）で示される基、またはＢは式
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（ＣＨ3）2ＣＨ−、第三級ブチ
ル、１−アダマンチル、トリメチルシリル、１−ナフチ
ル、フェニル、３−インドリルまたは（Ｃ 1−Ｃ4）アル
コキシフェニル、好ましくは（ＣＨ3）2ＣＨ、（Ｃ1−
Ｃ4）アルコキシフェニル（例えばｐ−メトキシフェニ
ル）、または１−アダマンチル、特に（ＣＨ3）2ＣＨで
ある）で示される基、またはＢは式
【化２３】 （式中、ｒは０、１または２、好ましくは０、およびＲ
4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、２−プロピル、第三級ブチ
ル、フェニル、ｐ−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシフェニル、
１−ナフチル、トリル、メシルまたはトリシル、好まし
くはメシルである）で示される基、またはＢは式
4は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、２−プロピル、第三級ブチ
ル、フェニル、ｐ−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシフェニル、
１−ナフチル、トリル、メシルまたはトリシル、好まし
くはメシルである）で示される基、またはＢは式
【化２４】 （式中、Ｄは水素または保護基Ｚ、およびＲ5は、フェ
ニル−（ＣＨ2）t−、インドール−３−イル−（Ｃ
Ｈ2）t−、ナフタ−１−イル−（ＣＨ2）t−、アダマン
タ−１−イル−（ＣＨ2）t−、プロパ−２−イル−（Ｃ
Ｈ2）t−、トリメチルシリル−（ＣＨ2）t−、第三級ブ
チル−（ＣＨ2）t−である（ここで、ｔは上記と同意義
である））で示される基、またはＢはカルボニル基によ
り結合した各α−アミノ酸である］で示される遊離また
は塩形のプソイドペプチド類に関する。
ニル−（ＣＨ2）t−、インドール−３−イル−（Ｃ
Ｈ2）t−、ナフタ−１−イル−（ＣＨ2）t−、アダマン
タ−１−イル−（ＣＨ2）t−、プロパ−２−イル−（Ｃ
Ｈ2）t−、トリメチルシリル−（ＣＨ2）t−、第三級ブ
チル−（ＣＨ2）t−である（ここで、ｔは上記と同意義
である））で示される基、またはＢはカルボニル基によ
り結合した各α−アミノ酸である］で示される遊離また
は塩形のプソイドペプチド類に関する。
【０００７】各不斉炭素原子は、ＲまたはＳ配置の何れ
かである式中で星印（＊）で示す。
かである式中で星印（＊）で示す。
【０００８】上記式において、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは
好ましくはメチルで、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシは好まし
くはメトキシである。保護基Ｚは好ましくはベンジルオ
キシカルボニルまたは第三級ブチルオキシカルボニル基
である。Ｄおよび／またはＢがα−アミノ酸を示す場
合、これは天然α−アミノ酸または非天然α−アミノ酸
であることができる。本発明の記載では、特に示さない
限り、「式Ｉの化合物」のような指示された用語は、塩
形および遊離形の化合物を包含する。
好ましくはメチルで、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシは好まし
くはメトキシである。保護基Ｚは好ましくはベンジルオ
キシカルボニルまたは第三級ブチルオキシカルボニル基
である。Ｄおよび／またはＢがα−アミノ酸を示す場
合、これは天然α−アミノ酸または非天然α−アミノ酸
であることができる。本発明の記載では、特に示さない
限り、「式Ｉの化合物」のような指示された用語は、塩
形および遊離形の化合物を包含する。
【０００９】好ましい化合物は、式Ｉ’
【化２５】 ［式中、Ｒ1およびｍは上記と同意義、ｓは０および
１、Ｒ6はＨ、ＯＨまたはＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ま
たはＲ1およびＲ6は一緒になって−Ｏ−ＣＯ−基を形成
し、Ｂ’は式
１、Ｒ6はＨ、ＯＨまたはＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ま
たはＲ1およびＲ6は一緒になって−Ｏ−ＣＯ−基を形成
し、Ｂ’は式
【化２６】 （ここで、Ｒ3およびｑは上記と同意義である）の基ま
たはＢ’は式
たはＢ’は式
【化２７】 （ここで、Ｒ4およびｒは上記と同意義である）の基ま
たはＢ’は式
たはＢ’は式
【化２８】 （ここで、Ｒ5およびＤは上記と同意義である）の基で
ある］で示される。
ある］で示される。
【００１０】特に好ましい化合物は、式Ｉ″
【化２９】 ［式中、Ｒ1、Ｒ6、ｍおよびｓは上記と同意義、または
Ｒ1およびＲ6は一緒になって−Ｏ−ＣＯ−基を形成し、
Ｂ″は式
Ｒ1およびＲ6は一緒になって−Ｏ−ＣＯ−基を形成し、
Ｂ″は式
【化３０】 （ここで、ｑおよびＲ3は上記と同意義である）の基で
ある］を有する化合物である。
ある］を有する化合物である。
【００１１】最も好ましい式Ｉの化合物は、次の式II、
III、IV、V、VI、VIIである。
III、IV、V、VI、VIIである。
【化３１】
【００１２】これらは、それぞれ実施例２、３、６、
９、８、および７の化合物である。上記式IIからVの化
合物を含む型の式Ｉの化合物は、次の合成反応式１に類
似した方法を使用して合成することができる。
９、８、および７の化合物である。上記式IIからVの化
合物を含む型の式Ｉの化合物は、次の合成反応式１に類
似した方法を使用して合成することができる。
【００１３】合成反応式１
【化３２】 上記式で、［Ｖ］m−は［ＣＨ2］m基であり、ｍ、Ａ、
Ｂ、Ｘ、ＹおよびＲ1は上記と同意義である。
Ｂ、Ｘ、ＹおよびＲ1は上記と同意義である。
【００１４】合成反応式１によると、ＸおよびＹはＣＨ
2、Ｒ1はＣＯＯＨおよびｍは１または２である式Ｉの化
合物は、室温でトリフルオロ酢酸と処理することにより
化合物Ｘから製造される。化合物Ｘは、ＤＣＣおよびＨ
ＯＢＴを加えながら、アミノ基とイソ吉草酸またはｐ−
メトキシフェニルプロパン酸（基Ｂにより異なる）を結
合し、その後メチルエステルをＬｉＯＨで加水分解し、
酸を２，２，２−トリクロロアセトイミド酸第三級ブチ
ルによって第三級ブチルエステルに転換し、Ｈ2／Ｐｄ
−Ｃで還元条件下保護基Ｚを除去し、続いてＤＣＣおよ
びＨＯＢＴを再び加えて適当な基Ａ（例えばＡは（ｐ−
アミジノフェニル）−（ＣＨ2）s−ＣＯＯＨ（ｓは上記
と同意義である）を示す）と結合することにより、Ｚ保
護エステルIXから得られる。メチルエステルIXは、ジア
ゾメタン／Ａｇ2Ｏ方法（ヘルベチカ・シミカ・アクタ
（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔ．）、第５８巻、第９６
９頁（１９７５年））を使用したカルボン酸の鎖延長お
よび室温でトリフルオロ酢酸でＢｏｃ基を除去すること
により、Ｚ＝Ｂｏｃ保護アミノ酸VIIIから得られる。
2、Ｒ1はＣＯＯＨおよびｍは１または２である式Ｉの化
合物は、室温でトリフルオロ酢酸と処理することにより
化合物Ｘから製造される。化合物Ｘは、ＤＣＣおよびＨ
ＯＢＴを加えながら、アミノ基とイソ吉草酸またはｐ−
メトキシフェニルプロパン酸（基Ｂにより異なる）を結
合し、その後メチルエステルをＬｉＯＨで加水分解し、
酸を２，２，２−トリクロロアセトイミド酸第三級ブチ
ルによって第三級ブチルエステルに転換し、Ｈ2／Ｐｄ
−Ｃで還元条件下保護基Ｚを除去し、続いてＤＣＣおよ
びＨＯＢＴを再び加えて適当な基Ａ（例えばＡは（ｐ−
アミジノフェニル）−（ＣＨ2）s−ＣＯＯＨ（ｓは上記
と同意義である）を示す）と結合することにより、Ｚ保
護エステルIXから得られる。メチルエステルIXは、ジア
ゾメタン／Ａｇ2Ｏ方法（ヘルベチカ・シミカ・アクタ
（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔ．）、第５８巻、第９６
９頁（１９７５年））を使用したカルボン酸の鎖延長お
よび室温でトリフルオロ酢酸でＢｏｃ基を除去すること
により、Ｚ＝Ｂｏｃ保護アミノ酸VIIIから得られる。
【００１５】さらに、上記化合物VIおよびVIIを含む型
の式Ｉの化合物は、次の合成反応式２に類似した方法を
使用して製造することができる。合成反応式２
の式Ｉの化合物は、次の合成反応式２に類似した方法を
使用して製造することができる。合成反応式２
【化３３】 上記式で、［Ｖ］m−は［ＣＨ2］mであり、ｍ、Ａ、
Ｂ、Ｘ、ＹおよびＲ1は上記と同意義である。
Ｂ、Ｘ、ＹおよびＲ1は上記と同意義である。
【００１６】合成反応式２によると、ｍが１、Ｘおよび
Ｒ1は一緒になってＨＣ＊−Ｏ−ＣＯ−基を形成し、Ｙ
はＣＨ2−基である式Ｉの化合物は、適当な基Ａ（合成
反応式１に類似）を結合し、Ｈ2／Ｐｄ−Ｃで還元条件
下保護基を除去し、次に適当な基Ｂ（合成反応式１に類
似）と結合し、続いて室温でトリフルオロ酢酸を用いて
保護基を除去することにより化合物ＸIVから製造するこ
とができる。化合物ＸIVは、ベンジルアルコールの存在
下でジフェニルホスホリルアミドおよびトリエチルアミ
ンによりカルボン酸をＺ保護アミンに転換し、テトラヒ
ドロフラン中のトリフェニルホスフィンでアジド基を還
元することにより化合物ＸIIIから得られる。カルボン
酸ＸIIIは、ａ）エバンス・オキソリジノンを結合して
キラル補助基を導入（ジャーナル・オブ・ジ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．）、第１１２巻、第４０１１頁（１９９０
年））、ｂ）リチウム−ヘキサメチルジシラジドによる
アミド−エノラート形成およびブロモ酢酸第三級ブチル
エステルとの反応、ｃ）過水酸化リチウムによるキラル
補助基除去の３段階で酸側鎖のエナンチオ選択性導入に
よって化合物XIIから得られる。アジドカルボン酸XII
は、メタンスルホニルクロライドによるアルコールのメ
シル化、ナトリウムアジドのアジド化、エタノール中の
カセイソーダ溶液によるラクトンの開環およびイミダゾ
ール存在下での第三級ブチルジメチルシリルクロライド
との反応によるアルコール保護基導入によってラクトン
XIから得られる。
Ｒ1は一緒になってＨＣ＊−Ｏ−ＣＯ−基を形成し、Ｙ
はＣＨ2−基である式Ｉの化合物は、適当な基Ａ（合成
反応式１に類似）を結合し、Ｈ2／Ｐｄ−Ｃで還元条件
下保護基を除去し、次に適当な基Ｂ（合成反応式１に類
似）と結合し、続いて室温でトリフルオロ酢酸を用いて
保護基を除去することにより化合物ＸIVから製造するこ
とができる。化合物ＸIVは、ベンジルアルコールの存在
下でジフェニルホスホリルアミドおよびトリエチルアミ
ンによりカルボン酸をＺ保護アミンに転換し、テトラヒ
ドロフラン中のトリフェニルホスフィンでアジド基を還
元することにより化合物ＸIIIから得られる。カルボン
酸ＸIIIは、ａ）エバンス・オキソリジノンを結合して
キラル補助基を導入（ジャーナル・オブ・ジ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．）、第１１２巻、第４０１１頁（１９９０
年））、ｂ）リチウム−ヘキサメチルジシラジドによる
アミド−エノラート形成およびブロモ酢酸第三級ブチル
エステルとの反応、ｃ）過水酸化リチウムによるキラル
補助基除去の３段階で酸側鎖のエナンチオ選択性導入に
よって化合物XIIから得られる。アジドカルボン酸XII
は、メタンスルホニルクロライドによるアルコールのメ
シル化、ナトリウムアジドのアジド化、エタノール中の
カセイソーダ溶液によるラクトンの開環およびイミダゾ
ール存在下での第三級ブチルジメチルシリルクロライド
との反応によるアルコール保護基導入によってラクトン
XIから得られる。
【００１７】式Ｉの化合物はフィブリノーゲン受容体血
小板（グリコプロテインＧＰIIｂ／IIIａ）に対するフ
ィブリノーゲンの結合を阻害する。この特性の結果とし
て、この化合物はヒト血小板の凝集および凝塊（クロッ
ト）の形成を防止し、従って血栓症、卒中（溢血）心筋
梗塞、炎症、動脈硬化および腫瘍の防止および処置に使
用することができる。別の治療学的分野の用途は、骨粗
しょう症、ＰＴＣＡに続く急性再閉塞および血栓崩壊中
の付加である。
小板（グリコプロテインＧＰIIｂ／IIIａ）に対するフ
ィブリノーゲンの結合を阻害する。この特性の結果とし
て、この化合物はヒト血小板の凝集および凝塊（クロッ
ト）の形成を防止し、従って血栓症、卒中（溢血）心筋
梗塞、炎症、動脈硬化および腫瘍の防止および処置に使
用することができる。別の治療学的分野の用途は、骨粗
しょう症、ＰＴＣＡに続く急性再閉塞および血栓崩壊中
の付加である。
【００１８】本書に記載および次の実施例で使用される
略語は次の意味を有する。 Ｚ＝ベンゾイルオキシカルボニル Ｂｏｃ＝第三級ブチルオキシカルボニル ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド ＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＲＰ＝逆相 Ｐｄ／Ｃ（１０％）＝１０％パラジウム含有パラジウム
炭素触媒 ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム ＰＴＣＡ＝経皮管腔冠状動脈形成 ＴＢＤＭＳ＝第三級ブチルジメチルシリルクロロシラン ＭｅＯＨ＝メタノール ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシルアジド ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド ＥｔＯＨ＝エタノール ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
略語は次の意味を有する。 Ｚ＝ベンゾイルオキシカルボニル Ｂｏｃ＝第三級ブチルオキシカルボニル ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド ＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＲＰ＝逆相 Ｐｄ／Ｃ（１０％）＝１０％パラジウム含有パラジウム
炭素触媒 ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム ＰＴＣＡ＝経皮管腔冠状動脈形成 ＴＢＤＭＳ＝第三級ブチルジメチルシリルクロロシラン ＭｅＯＨ＝メタノール ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシルアジド ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド ＥｔＯＨ＝エタノール ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
【００１９】
実施例１ （Ｓ）−３−（Ｎ−トシルアミノ）−６−［Ｎ−（ｐ−
アミジノフェニルアセチル）アミノ］ヘキサン酸 Ａ）（Ｓ）−３−アミノ−６−［Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ］ヘキサン酸メチルエステルトリフ
ルオロ酢酸塩 クロロギ酸イソブチルエステル０．６９ｍｌを−１５℃
でＴＨＦ１２ｍｌ中のＢｏｃ−Ｏｒｎ（Ｚ）−ＯＨ１．
９５ｇおよびＮＥｔ3０．７４ｍｌからなる溶液に一滴
ずつ加える。−１５℃で３０分後、沈殿した塩酸塩を濾
去し、濾液をジアゾメタンのエーテル性溶液４０ｍｌ
（８ミリモル）と−１５℃で混合する。反応混合物を０
℃で４時間撹拌し、４℃でさらに１６時間放置する。水
を加え、溶液をエーテルで抽出する。エーテル相を飽和
炭酸水素水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
留により濃縮する。得られた残留物をメタノール１５ｍ
ｌに取り、酸化銀（Ｉ）２４６ｍｇと混合し、１２時間
還流下に加熱する。固体物質を濾過により除去し、メタ
ノールを蒸発させて、残留物をシリカゲル（酢酸エチル
／ヘキサン１：１）のクロマトグラフにかける。こうし
て単離した生成物は（Ｓ）−３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−
６−Ｎ−Ｚ−アミノヘキサン酸メチルエステルである。
ＭＳ：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。得られた生成物を０℃で塩
化メチレン１０ｍｌおよびトリフルオロ酢酸１０ｍｌと
混合し、室温で１時間撹拌し、その溶媒を真空蒸留によ
り除去して、残留物を高真空で２４時間乾燥する。
（Ｓ）−３−アミノ−６−［Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ］ヘキサン酸メチルエステルトリフルオ
ロ酢酸塩生成物が無色固体として得られる。
アミジノフェニルアセチル）アミノ］ヘキサン酸 Ａ）（Ｓ）−３−アミノ−６−［Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ］ヘキサン酸メチルエステルトリフ
ルオロ酢酸塩 クロロギ酸イソブチルエステル０．６９ｍｌを−１５℃
でＴＨＦ１２ｍｌ中のＢｏｃ−Ｏｒｎ（Ｚ）−ＯＨ１．
９５ｇおよびＮＥｔ3０．７４ｍｌからなる溶液に一滴
ずつ加える。−１５℃で３０分後、沈殿した塩酸塩を濾
去し、濾液をジアゾメタンのエーテル性溶液４０ｍｌ
（８ミリモル）と−１５℃で混合する。反応混合物を０
℃で４時間撹拌し、４℃でさらに１６時間放置する。水
を加え、溶液をエーテルで抽出する。エーテル相を飽和
炭酸水素水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
留により濃縮する。得られた残留物をメタノール１５ｍ
ｌに取り、酸化銀（Ｉ）２４６ｍｇと混合し、１２時間
還流下に加熱する。固体物質を濾過により除去し、メタ
ノールを蒸発させて、残留物をシリカゲル（酢酸エチル
／ヘキサン１：１）のクロマトグラフにかける。こうし
て単離した生成物は（Ｓ）−３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−
６−Ｎ−Ｚ−アミノヘキサン酸メチルエステルである。
ＭＳ：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。得られた生成物を０℃で塩
化メチレン１０ｍｌおよびトリフルオロ酢酸１０ｍｌと
混合し、室温で１時間撹拌し、その溶媒を真空蒸留によ
り除去して、残留物を高真空で２４時間乾燥する。
（Ｓ）−３−アミノ−６−［Ｎ−（ベンジルオキシカル
ボニル）アミノ］ヘキサン酸メチルエステルトリフルオ
ロ酢酸塩生成物が無色固体として得られる。
【００２０】Ｂ）（Ｓ）−３−Ｎ−トシルアミノ−６−
Ｎ−Ｚ−アミノヘキサン酸メチルエステル 段階Ａのトリフルオロ酢酸塩１．３ｇをトリエチルアミ
ン０．７５ｍｌを含むＤＭＦ５ｍｌに溶解し、その後塩
化トシル４６８ｍｇを加える。２時間後、水を加え、エ
ーテルでの抽出を実施する。エーテル相を水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、エーテルを蒸発させて、残留
物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン１：１）のクロ
マトグラフにかける。こうして単離した生成物は（Ｓ）
−３−Ｎ−トシルアミノ−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘキサン
酸メチルエステルである。ＭＳ：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ−Ｚ−アミノヘキサン酸メチルエステル 段階Ａのトリフルオロ酢酸塩１．３ｇをトリエチルアミ
ン０．７５ｍｌを含むＤＭＦ５ｍｌに溶解し、その後塩
化トシル４６８ｍｇを加える。２時間後、水を加え、エ
ーテルでの抽出を実施する。エーテル相を水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、エーテルを蒸発させて、残留
物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘキサン１：１）のクロ
マトグラフにかける。こうして単離した生成物は（Ｓ）
−３−Ｎ−トシルアミノ−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘキサン
酸メチルエステルである。ＭＳ：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００２１】Ｃ）（Ｓ）−３−（Ｎ−トシルアミノ）−
６−［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニルアセチル）アミノ］
ヘキサン酸 段階Ｂ）で得られた生成物をメタノール２０ｍｌに溶解
し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．３ｇおよび１Ｎ塩酸１．３
４ｍｌの存在で水素化する。反応が終了した場合、触媒
を濾過により除去し、メタノールを蒸発させ、残留物を
高真空下乾燥する。（Ｓ）−３−（Ｎ−トシルアミノ）
−６−アミノヘキサン酸メチルエステル塩酸塩５００ｍ
ｇが無色泡状として得られる。塩酸塩０．５ｇ、Ｎ−Ｂ
ｏｃ−ｐ−アミジノフェニル酢酸３７３ｍｇ（ｐ−アミ
ジノフェニル酢酸のボシル化により製造（ファルマチ
ー、第２９巻、第２５６−２６２頁））、トリエチルア
ミン０．１９ｍｌおよびＨＯＢＴ１９９ｍｇをＤＭＦ１
０ｍｌに溶解し、ＤＣＣ２７６ｍｇと混合する。室温で
１６時間後、沈殿した固体を濾過により除去し、ＤＭＦ
を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取る。酢酸エチル相
を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮し、
残留物をシリカゲル（酢酸エチル）のクロマトグラフに
かける。得られた生成物をＴＦＡ５ｍｌ中のアニソール
０．２ｍｌからなる溶液と混合し、室温で２時間撹拌
し、エーテル３００ｍｌを一滴ずつ加える。沈殿した固
体を濾去し、メタノール２ｍｌおよび水１ｍｌからなる
混合物に溶解し、ＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ５７ｍｇと混合す
る。室温で５時間後、メタノールを蒸発させ、水溶液を
ＴＦＡ０．１３ｍｌで中和する。沈殿した固体を濾去
し、乾燥し、メタノール／エーテルから再結晶させる。
（Ｓ）−３−（Ｎ−トシルアミノ）−６−［Ｎ−（ｐ−
アミジノフェニルアセチル）アミノ］ヘキサン酸トリフ
ルオロ酢酸塩生成物が白色固体として得られる。ＭＳ：
４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。遊離化合物は既知方法でトリフル
オロ酢酸塩から得られる。
６−［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニルアセチル）アミノ］
ヘキサン酸 段階Ｂ）で得られた生成物をメタノール２０ｍｌに溶解
し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．３ｇおよび１Ｎ塩酸１．３
４ｍｌの存在で水素化する。反応が終了した場合、触媒
を濾過により除去し、メタノールを蒸発させ、残留物を
高真空下乾燥する。（Ｓ）−３−（Ｎ−トシルアミノ）
−６−アミノヘキサン酸メチルエステル塩酸塩５００ｍ
ｇが無色泡状として得られる。塩酸塩０．５ｇ、Ｎ−Ｂ
ｏｃ−ｐ−アミジノフェニル酢酸３７３ｍｇ（ｐ−アミ
ジノフェニル酢酸のボシル化により製造（ファルマチ
ー、第２９巻、第２５６−２６２頁））、トリエチルア
ミン０．１９ｍｌおよびＨＯＢＴ１９９ｍｇをＤＭＦ１
０ｍｌに溶解し、ＤＣＣ２７６ｍｇと混合する。室温で
１６時間後、沈殿した固体を濾過により除去し、ＤＭＦ
を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取る。酢酸エチル相
を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮し、
残留物をシリカゲル（酢酸エチル）のクロマトグラフに
かける。得られた生成物をＴＦＡ５ｍｌ中のアニソール
０．２ｍｌからなる溶液と混合し、室温で２時間撹拌
し、エーテル３００ｍｌを一滴ずつ加える。沈殿した固
体を濾去し、メタノール２ｍｌおよび水１ｍｌからなる
混合物に溶解し、ＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ５７ｍｇと混合す
る。室温で５時間後、メタノールを蒸発させ、水溶液を
ＴＦＡ０．１３ｍｌで中和する。沈殿した固体を濾去
し、乾燥し、メタノール／エーテルから再結晶させる。
（Ｓ）−３−（Ｎ−トシルアミノ）−６−［Ｎ−（ｐ−
アミジノフェニルアセチル）アミノ］ヘキサン酸トリフ
ルオロ酢酸塩生成物が白色固体として得られる。ＭＳ：
４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。遊離化合物は既知方法でトリフル
オロ酢酸塩から得られる。
【００２２】実施例２ （Ｓ）−３−［Ｎ−（３−メチルブチリル）アミノ］−
６−［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニルアセチル）アミノ］
ヘキサン酸 Ａ）（Ｓ）−３−［Ｎ−（３−メチルブチリル）アミ
ノ］−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘキサン酸メチルエステル 実施例１の段階Ａのトリフルオロ酢酸塩１．３ｇ、イソ
吉草酸２５０ｍｇ、トリエチルアミン０．３４ｍｌおよ
びＨＯＢＴ３６３ｍｇをＤＭＦ５ｍｌに溶解し、ＤＣＣ
５０５ｍｇと混合する。１６時間後、沈殿した生成物を
濾過により除去し、ＤＭＦを蒸発させ、残留物を酢酸エ
チルに溶解する。酢酸エチル相を飽和炭酸水素水溶液お
よび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その溶媒
を真空下除去する。残留物を酢酸エチル／エーテルから
の再結晶により精製して、（Ｓ）−３−［Ｎ−（３−メ
チルブチリル）アミノ］−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘキサン
酸メチルエステル生成物が無色結晶状として得られる。
ＭＳ：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
６−［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニルアセチル）アミノ］
ヘキサン酸 Ａ）（Ｓ）−３−［Ｎ−（３−メチルブチリル）アミ
ノ］−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘキサン酸メチルエステル 実施例１の段階Ａのトリフルオロ酢酸塩１．３ｇ、イソ
吉草酸２５０ｍｇ、トリエチルアミン０．３４ｍｌおよ
びＨＯＢＴ３６３ｍｇをＤＭＦ５ｍｌに溶解し、ＤＣＣ
５０５ｍｇと混合する。１６時間後、沈殿した生成物を
濾過により除去し、ＤＭＦを蒸発させ、残留物を酢酸エ
チルに溶解する。酢酸エチル相を飽和炭酸水素水溶液お
よび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その溶媒
を真空下除去する。残留物を酢酸エチル／エーテルから
の再結晶により精製して、（Ｓ）−３−［Ｎ−（３−メ
チルブチリル）アミノ］−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘキサン
酸メチルエステル生成物が無色結晶状として得られる。
ＭＳ：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００２３】Ｂ）（Ｓ）−３−［Ｎ−（３−メチルブチ
リル）アミノ］−６−［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニルア
セチル）アミノ］ヘキサン酸 実施例２の段階Ａ）の生成物５６０ｍｇをメタノール２
０ｍｌに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．３ｇおよび１
Ｎ塩酸１．４１ｍｌの存在下で水素化する。実施例１の
段階Ｃ）で記載したように後処理した後、（Ｓ）−３−
［Ｎ−（３−メチルブチリル）アミノ］−６−アミノヘ
キサン酸メチルエステル塩酸塩を無色油状形で得られ
る。塩酸塩４００ｍｇおよびＮ−Ｂｏｃ−ｐ−アミジノ
フェニル酢酸３９２ｍｇをトリエチルアミン０．２ｍ
ｌ、ＨＯＢＴ２５９ｍｇおよびＤＣＣ２９０ｍｇと一緒
に反応させ、実施例１の段階Ｃ）に記載したように後処
理する。ＴＦＡのＢｏｃ基の開裂および実施例１の段階
Ｃ）に類似したＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏのメチルエステルの加
水分解後、得られた粗生成物をメタノールから再結晶さ
せる。（Ｓ）−３−［Ｎ−（３−メチルブチリル）アミ
ノ］−６−［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニルアセチル）ア
ミノ］ヘキサン酸トリフルオロ酢酸生成物が白色粉末と
して単離する。ＭＳ：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。遊離化合物
は既知方法でトリフルオロ酢酸塩から得られる。
リル）アミノ］−６−［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニルア
セチル）アミノ］ヘキサン酸 実施例２の段階Ａ）の生成物５６０ｍｇをメタノール２
０ｍｌに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．３ｇおよび１
Ｎ塩酸１．４１ｍｌの存在下で水素化する。実施例１の
段階Ｃ）で記載したように後処理した後、（Ｓ）−３−
［Ｎ−（３−メチルブチリル）アミノ］−６−アミノヘ
キサン酸メチルエステル塩酸塩を無色油状形で得られ
る。塩酸塩４００ｍｇおよびＮ−Ｂｏｃ−ｐ−アミジノ
フェニル酢酸３９２ｍｇをトリエチルアミン０．２ｍ
ｌ、ＨＯＢＴ２５９ｍｇおよびＤＣＣ２９０ｍｇと一緒
に反応させ、実施例１の段階Ｃ）に記載したように後処
理する。ＴＦＡのＢｏｃ基の開裂および実施例１の段階
Ｃ）に類似したＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏのメチルエステルの加
水分解後、得られた粗生成物をメタノールから再結晶さ
せる。（Ｓ）−３−［Ｎ−（３−メチルブチリル）アミ
ノ］−６−［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニルアセチル）ア
ミノ］ヘキサン酸トリフルオロ酢酸生成物が白色粉末と
して単離する。ＭＳ：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。遊離化合物
は既知方法でトリフルオロ酢酸塩から得られる。
【００２４】実施例３ （Ｓ）−３−Ｎ−［３−（ｐ−メトキシフェニル）プロ
ピオニル］アミノ−６−［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニル
アセチル）アミノ］ヘキサン酸 Ａ）（Ｓ）−３−Ｎ−［３−（ｐ−メトキシフェニル）
プロピオニル］アミノ−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘキサン酸
メチルエステル 実施例１の段階Ａ）のトリフルオロ酢酸塩０．７ｇおよ
び３−（ｐ−メトキシ）プロピオン酸２５６ｍｇをトリ
エチルアミン０．２１ｍｌ、ＨＯＢＴ２５６ｍｇおよび
ＤＣＣ３１３ｍｇと一緒に反応させ、実施例２の段階
Ａ）に記載したように後処理する。粗生成物をエーテル
から再結晶させる。（Ｓ）−３−Ｎ−［３−（ｐ−メト
キシフェニル）プロピオニル］アミノ−６−Ｎ−Ｚ−ア
ミノヘキサン酸メチルエステル生成物が白色結晶状形で
得られる。ＭＳ：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ピオニル］アミノ−６−［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニル
アセチル）アミノ］ヘキサン酸 Ａ）（Ｓ）−３−Ｎ−［３−（ｐ−メトキシフェニル）
プロピオニル］アミノ−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘキサン酸
メチルエステル 実施例１の段階Ａ）のトリフルオロ酢酸塩０．７ｇおよ
び３−（ｐ−メトキシ）プロピオン酸２５６ｍｇをトリ
エチルアミン０．２１ｍｌ、ＨＯＢＴ２５６ｍｇおよび
ＤＣＣ３１３ｍｇと一緒に反応させ、実施例２の段階
Ａ）に記載したように後処理する。粗生成物をエーテル
から再結晶させる。（Ｓ）−３−Ｎ−［３−（ｐ−メト
キシフェニル）プロピオニル］アミノ−６−Ｎ−Ｚ−ア
ミノヘキサン酸メチルエステル生成物が白色結晶状形で
得られる。ＭＳ：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００２５】Ｂ）（Ｓ）−３−Ｎ−［３−（ｐ−メトキ
シフェニル）プロピオニル］アミノ−６−［Ｎ−（ｐ−
アミジノフェニルアセチル）アミノ］ヘキサン酸 実施例３の段階Ｂ）のメチルエステル４４０ｍｇを実施
例１の段階ｃ）と同様に水素化し、得られた塩酸塩を、
Ｎ−Ｂｏｃ−ｐ−アミジノフェニル酢酸１６４ｍｇ、ト
リエチルアミン０．１３ｍｌ、ＨＯＢＴ１６４ｍｇおよ
びＤＣＣ２００ｍｇと実施例１の段階Ｃ）に記載したよ
うに反応させ後処理する。生成物を実施例１の段階Ｃ）
と同様にＴＦＡおよびＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏで脱保護し、粗
生成物をメタノール／水から再結晶する。（Ｓ）−３−
Ｎ−［３−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオニル］ア
ミノ−６−［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニルアセチル）ア
ミノ］ヘキサン酸トリフルオロ酢酸塩生成物が白色粉末
として得られる。ＭＳ：５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。遊離化合
物は既知方法でトリフルオロ酢酸塩から製造する。
シフェニル）プロピオニル］アミノ−６−［Ｎ−（ｐ−
アミジノフェニルアセチル）アミノ］ヘキサン酸 実施例３の段階Ｂ）のメチルエステル４４０ｍｇを実施
例１の段階ｃ）と同様に水素化し、得られた塩酸塩を、
Ｎ−Ｂｏｃ−ｐ−アミジノフェニル酢酸１６４ｍｇ、ト
リエチルアミン０．１３ｍｌ、ＨＯＢＴ１６４ｍｇおよ
びＤＣＣ２００ｍｇと実施例１の段階Ｃ）に記載したよ
うに反応させ後処理する。生成物を実施例１の段階Ｃ）
と同様にＴＦＡおよびＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏで脱保護し、粗
生成物をメタノール／水から再結晶する。（Ｓ）−３−
Ｎ−［３−（ｐ−メトキシフェニル）プロピオニル］ア
ミノ−６−［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニルアセチル）ア
ミノ］ヘキサン酸トリフルオロ酢酸塩生成物が白色粉末
として得られる。ＭＳ：５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。遊離化合
物は既知方法でトリフルオロ酢酸塩から製造する。
【００２６】実施例４ （Ｓ）−３−［Ｎ−（アダマンタ−１−イルアセチル）
アミノ］−６−［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニルアセチ
ル）アミノ］ヘキサン酸 Ａ）（Ｓ）−３−［Ｎ−（アダマンタ−１−イルアセチ
ル）アミノ］−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘキサン酸メチルエ
ステル 実施例１の段階Ａ）のトリフルオロ酢酸塩０．７ｇを、
アダマンタ−１−イル酢酸２４６ｍｇ、トリエチルアミ
ン０．２１ｍｌ、ＨＯＢＴ２４６ｍｇおよびＤＣＣ３３
１ｍｇと実施例２の段階Ａに記載したように反応させ後
処理する。粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル）のクロ
マトグラフにかけ、（Ｓ）−３−［Ｎ−（アダマンタ−
１−イルアセチル）アミノ］−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘキ
サン酸メチルエステル生成物を無色油状物として単離す
る。ＭＳ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
アミノ］−６−［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニルアセチ
ル）アミノ］ヘキサン酸 Ａ）（Ｓ）−３−［Ｎ−（アダマンタ−１−イルアセチ
ル）アミノ］−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘキサン酸メチルエ
ステル 実施例１の段階Ａ）のトリフルオロ酢酸塩０．７ｇを、
アダマンタ−１−イル酢酸２４６ｍｇ、トリエチルアミ
ン０．２１ｍｌ、ＨＯＢＴ２４６ｍｇおよびＤＣＣ３３
１ｍｇと実施例２の段階Ａに記載したように反応させ後
処理する。粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル）のクロ
マトグラフにかけ、（Ｓ）−３−［Ｎ−（アダマンタ−
１−イルアセチル）アミノ］−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘキ
サン酸メチルエステル生成物を無色油状物として単離す
る。ＭＳ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００２７】Ｂ）（Ｓ）−３−［Ｎ−（アダマンタ−１
−イルアセチル）アミノ］−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘキサ
ン酸第三級ブチルエステル 実施例４の段階Ａ）のメチルエステル４６０ｍｇをＭｅ
ＯＨ４ｍｌおよび水２ｍｌに溶解し、ＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ
８４ｍｇと混合する。室温で４時間後、混合物を１Ｎ塩
酸で中和し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下除去する。粗生成
物４００ｍｇが得られ、それをＴＨＦ２ｍｌに溶解し、
シクロヘキサン２．５ｍｌ中の第三級ブチル−２，２，
２−トリクロロアセトイミダート４７９ｍｇからなる溶
液と混合する。トリフルオロエーテル化ホウ素（ＢＦ3
・Ｅｔ2Ｏ）０．０６９ｍｌを加えた後、混合物を室温
で３時間撹拌する。反応混合物を５％炭酸水素塩水溶液
と混合し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、その溶媒を蒸発濃縮する。残留物を塩化メチレン／
ヘキサン１／１に取り、不溶性トリクロロアセタミドを
濾去し、溶媒を蒸発させる。得られた粗油状物をシリカ
ゲル（酢酸エチル／ヘキサン１／１）のクロマトグラフ
にかけ、（Ｓ）−３−［Ｎ−（アダマンタ−１−イルア
セチル）アミノ］−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘキサン酸第三
級ブチルエステル生成物を無色油状物として得る。Ｍ
Ｓ：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
−イルアセチル）アミノ］−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘキサ
ン酸第三級ブチルエステル 実施例４の段階Ａ）のメチルエステル４６０ｍｇをＭｅ
ＯＨ４ｍｌおよび水２ｍｌに溶解し、ＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ
８４ｍｇと混合する。室温で４時間後、混合物を１Ｎ塩
酸で中和し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下除去する。粗生成
物４００ｍｇが得られ、それをＴＨＦ２ｍｌに溶解し、
シクロヘキサン２．５ｍｌ中の第三級ブチル−２，２，
２−トリクロロアセトイミダート４７９ｍｇからなる溶
液と混合する。トリフルオロエーテル化ホウ素（ＢＦ3
・Ｅｔ2Ｏ）０．０６９ｍｌを加えた後、混合物を室温
で３時間撹拌する。反応混合物を５％炭酸水素塩水溶液
と混合し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、その溶媒を蒸発濃縮する。残留物を塩化メチレン／
ヘキサン１／１に取り、不溶性トリクロロアセタミドを
濾去し、溶媒を蒸発させる。得られた粗油状物をシリカ
ゲル（酢酸エチル／ヘキサン１／１）のクロマトグラフ
にかけ、（Ｓ）−３−［Ｎ−（アダマンタ−１−イルア
セチル）アミノ］−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘキサン酸第三
級ブチルエステル生成物を無色油状物として得る。Ｍ
Ｓ：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００２８】Ｃ）（Ｓ）−３−［Ｎ−（アダマンタ−１
−イルアセチル）アミノ］−６−［Ｎ−（ｐ−アミジノ
フェニルアセチル）アミノ］ヘキサン酸 実施例４の段階Ｂ）の第三級ブチルエステル２２５ｍｇ
をエタノール２０ｍｌに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）
０．１ｇおよび酢酸０．０２８ｍｌの存在下で実施例１
の段階ｃ）に記載のように水素化する。得られた粗生成
物をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、実施例１の段階Ｃ）と同様
にＮ−Ｂｏｃ−ｐ−アミジノフェニル酢酸１１９ｍｇ、
トリエチルアミン０．０６１ｍｌ、ＨＯＢＴ７３ｍｇお
よびＤＣＣ９０ｍｇと反応させる。後処理後得られた粗
生成物をシリカゲル（酢酸エチル）のクロマトグラフに
かけ、純生成物をアニソール０．２ｍｌ中ＴＦＡ５ｍｌ
からなる溶液と混合する。室温で３時間後、反応混合物
をエーテル３００ｍｌに一滴ずつ加え、沈殿した固体を
濾取する。高真空で乾燥後、（Ｓ）−３−［Ｎ−（アダ
マンタ−１−イルアセチル）アミノ］−６−［Ｎ−（ｐ
−アミジノフェニルアセチル）アミノ］ヘキサン酸トリ
フルオロ酢酸塩生成物が白色粉末として得られる。Ｍ
Ｓ：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。遊離化合物は既知方法でトリ
フルオロ酢酸塩から製造する。
−イルアセチル）アミノ］−６−［Ｎ−（ｐ−アミジノ
フェニルアセチル）アミノ］ヘキサン酸 実施例４の段階Ｂ）の第三級ブチルエステル２２５ｍｇ
をエタノール２０ｍｌに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）
０．１ｇおよび酢酸０．０２８ｍｌの存在下で実施例１
の段階ｃ）に記載のように水素化する。得られた粗生成
物をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、実施例１の段階Ｃ）と同様
にＮ−Ｂｏｃ−ｐ−アミジノフェニル酢酸１１９ｍｇ、
トリエチルアミン０．０６１ｍｌ、ＨＯＢＴ７３ｍｇお
よびＤＣＣ９０ｍｇと反応させる。後処理後得られた粗
生成物をシリカゲル（酢酸エチル）のクロマトグラフに
かけ、純生成物をアニソール０．２ｍｌ中ＴＦＡ５ｍｌ
からなる溶液と混合する。室温で３時間後、反応混合物
をエーテル３００ｍｌに一滴ずつ加え、沈殿した固体を
濾取する。高真空で乾燥後、（Ｓ）−３−［Ｎ−（アダ
マンタ−１−イルアセチル）アミノ］−６−［Ｎ−（ｐ
−アミジノフェニルアセチル）アミノ］ヘキサン酸トリ
フルオロ酢酸塩生成物が白色粉末として得られる。Ｍ
Ｓ：５０５（Ｍ＋Ｈ）＋。遊離化合物は既知方法でトリ
フルオロ酢酸塩から製造する。
【００２９】実施例５ （Ｓ）−３−［Ｎ−（３−アダマンタ−１−イルプロピ
オニル）アミノ］−６−［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニル
アセチル）アミノ］ヘキサン酸 Ａ）（Ｓ）−３−［Ｎ−（３−アダマンタ−１−イルプ
ロピオニル）アミノ］−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘキサン酸
メチルエステル （Ｓ）−３−［Ｎ−（３−アダマンタ−１−イルプロピ
オニル）アミノ］−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘキサン酸メチ
ルエステルは、実施例１の段階Ａ）のトリフルオロ酢酸
塩０．８５ｇと、３−アダマンタ−イルプロピオン酸４
２３ｍｇ、トリエチルアミン０．２８ｍｌ、ＨＯＢＴ３
３７ｍｇおよびＤＣＣ４１８ｍｇと反応させて、続いて
実施例２の段階Ａ）に類似したクロマトグラフィー（シ
リカゲル、酢酸エチル）による精製により得られる。Ｍ
Ｓ：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
オニル）アミノ］−６−［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニル
アセチル）アミノ］ヘキサン酸 Ａ）（Ｓ）−３−［Ｎ−（３−アダマンタ−１−イルプ
ロピオニル）アミノ］−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘキサン酸
メチルエステル （Ｓ）−３−［Ｎ−（３−アダマンタ−１−イルプロピ
オニル）アミノ］−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘキサン酸メチ
ルエステルは、実施例１の段階Ａ）のトリフルオロ酢酸
塩０．８５ｇと、３−アダマンタ−イルプロピオン酸４
２３ｍｇ、トリエチルアミン０．２８ｍｌ、ＨＯＢＴ３
３７ｍｇおよびＤＣＣ４１８ｍｇと反応させて、続いて
実施例２の段階Ａ）に類似したクロマトグラフィー（シ
リカゲル、酢酸エチル）による精製により得られる。Ｍ
Ｓ：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００３０】Ｂ）（Ｓ）−３−［Ｎ−（３−アダマンタ
−１−イルプロピオニル）アミノ］−６−Ｎ−Ｚ−アミ
ノヘキサン酸第３級ブチルエステル 実施例５の段階Ａ）のメチルエステル５００ｍｇを実施
例４の段階Ｂに記載するようにＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ１７３
ｍｇで加水分解し、第３級ブチル−２，２，２−トリク
ロロアセトイミダート５７５ｍｇおよびトリフルオロエ
ーテル化ホウ素０．０６ｍｌと反応させる。実施例１の
段階Ｂに記載するように後処理した後、（Ｓ）−３−
［Ｎ−（３−アダマンタ−１−イルプロピオニル）アミ
ノ］−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘキサン酸第３級ブチルエス
テル生成物を単離する。ＭＳ：５２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
−１−イルプロピオニル）アミノ］−６−Ｎ−Ｚ−アミ
ノヘキサン酸第３級ブチルエステル 実施例５の段階Ａ）のメチルエステル５００ｍｇを実施
例４の段階Ｂに記載するようにＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ１７３
ｍｇで加水分解し、第３級ブチル−２，２，２−トリク
ロロアセトイミダート５７５ｍｇおよびトリフルオロエ
ーテル化ホウ素０．０６ｍｌと反応させる。実施例１の
段階Ｂに記載するように後処理した後、（Ｓ）−３−
［Ｎ−（３−アダマンタ−１−イルプロピオニル）アミ
ノ］−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘキサン酸第３級ブチルエス
テル生成物を単離する。ＭＳ：５２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００３１】Ｃ）（Ｓ）−３−［Ｎ−（３−アダマンタ
−１−イルプロピオニル）アミノ］−６−［Ｎ−（ｐ−
アミジノフェニルアセチル）アミノ］ヘキサン酸 実施例５の段階Ｂ）の生成物５１０ｍｇを実施例４の段
階Ｃ）と同様に水素化し、Ｎ−Ｂｏｃ−ｐ−アミジノフ
ェニル酢酸４３０ｍｇと結合し、クロマトグラフィー
（シリカゲル／酢酸エチル）による精製後、得られた生
成物をＴＦＡ／アニソール（９５／５）５ｍｌで脱保護
する。エーテルからの沈殿後、（Ｓ）−３−［Ｎ−（３
−アダマンタ−１−イルプロピオニル）アミノ］−６−
［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニルアセチル）アミノ］ヘキ
サン酸トリフルオロ酢酸塩が、実施例５の段階Ｃ）と同
様にして白色粉末として得られる。ＭＳ：４９７（Ｍ＋
Ｈ）＋。遊離化合物は既知方法でトリフルオロ酢酸塩か
ら製造する。
−１−イルプロピオニル）アミノ］−６−［Ｎ−（ｐ−
アミジノフェニルアセチル）アミノ］ヘキサン酸 実施例５の段階Ｂ）の生成物５１０ｍｇを実施例４の段
階Ｃ）と同様に水素化し、Ｎ−Ｂｏｃ−ｐ−アミジノフ
ェニル酢酸４３０ｍｇと結合し、クロマトグラフィー
（シリカゲル／酢酸エチル）による精製後、得られた生
成物をＴＦＡ／アニソール（９５／５）５ｍｌで脱保護
する。エーテルからの沈殿後、（Ｓ）−３−［Ｎ−（３
−アダマンタ−１−イルプロピオニル）アミノ］−６−
［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニルアセチル）アミノ］ヘキ
サン酸トリフルオロ酢酸塩が、実施例５の段階Ｃ）と同
様にして白色粉末として得られる。ＭＳ：４９７（Ｍ＋
Ｈ）＋。遊離化合物は既知方法でトリフルオロ酢酸塩か
ら製造する。
【００３２】実施例６ （Ｓ）−３−［Ｎ−（３−メチルブチリル）アミノ］−
７−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）アミノ］ヘプタ
ン酸 Ａ）（Ｓ）−３−アミノ−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘプタン
酸メチルエステル Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨ４．０４ｇ、クロロギ酸イ
ソブチルエステル１．３８ｍｌ、トリエチルアミン１．
４４ｍｌおよびエーテル性ジアゾメタン溶液８０ｍｌ
（１６ミリモル）を一緒に反応させ、その後さらに酸化
銀（Ｉ）４９０ｍｇと反応させて、実施例１の段階Ａ）
と同様に後処理し、その後粗生成物をクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１／１）により
精製し、（Ｓ）−３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−６−Ｎ−Ｚ
−アミノヘプタン酸メチルエステルを製造する。ＭＳ：
４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。メチルエステルを塩化メチレン１
５ｍｌに溶解し、ＴＦＡ１５ｍｌと混合する。１時間
後、ＴＦＡおよび溶媒を真空下除去し、残留物を高真空
下乾燥し、（Ｓ）−３−アミノ−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘ
プタン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸生成物を得
る。
７−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）アミノ］ヘプタ
ン酸 Ａ）（Ｓ）−３−アミノ−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘプタン
酸メチルエステル Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨ４．０４ｇ、クロロギ酸イ
ソブチルエステル１．３８ｍｌ、トリエチルアミン１．
４４ｍｌおよびエーテル性ジアゾメタン溶液８０ｍｌ
（１６ミリモル）を一緒に反応させ、その後さらに酸化
銀（Ｉ）４９０ｍｇと反応させて、実施例１の段階Ａ）
と同様に後処理し、その後粗生成物をクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン１／１）により
精製し、（Ｓ）−３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−６−Ｎ−Ｚ
−アミノヘプタン酸メチルエステルを製造する。ＭＳ：
４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。メチルエステルを塩化メチレン１
５ｍｌに溶解し、ＴＦＡ１５ｍｌと混合する。１時間
後、ＴＦＡおよび溶媒を真空下除去し、残留物を高真空
下乾燥し、（Ｓ）−３−アミノ−６−Ｎ−Ｚ−アミノヘ
プタン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸生成物を得
る。
【００３３】Ｂ）（Ｓ）−３−［Ｎ−（３−メチルブチ
リル）アミノ］−７−Ｎ−Ｚ−アミノヘプタン酸メチル
エステル 実施例６の段階Ａ）のトリフルオロ酢酸塩４．１ｇをイ
ソ吉草酸１．０ｇ、トリエチルアミン１．３６ｍｌ、Ｈ
ＯＢＴ１．６５ｇおよびＤＣＣ２．０２ｇを実施例２の
段階Ａ）に記載のように反応させて、同様に後処理す
る。得られた粗生成物はエーテルから再結晶し、（Ｓ）
−３−［Ｎ−（３−メチルブチリル）アミノ］−７−Ｎ
−Ｚ−アミノヘプタン酸メチルエステル生成物を得る。
ＭＳ：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
リル）アミノ］−７−Ｎ−Ｚ−アミノヘプタン酸メチル
エステル 実施例６の段階Ａ）のトリフルオロ酢酸塩４．１ｇをイ
ソ吉草酸１．０ｇ、トリエチルアミン１．３６ｍｌ、Ｈ
ＯＢＴ１．６５ｇおよびＤＣＣ２．０２ｇを実施例２の
段階Ａ）に記載のように反応させて、同様に後処理す
る。得られた粗生成物はエーテルから再結晶し、（Ｓ）
−３−［Ｎ−（３−メチルブチリル）アミノ］−７−Ｎ
−Ｚ−アミノヘプタン酸メチルエステル生成物を得る。
ＭＳ：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００３４】Ｃ）（Ｓ）−３−［Ｎ−（３−メチルブチ
リル）アミノ］−７−Ｎ−Ｚ−アミノヘプタン酸第三級
ブチルエステル 実施例４の段階Ｂ）に記載のように、実施例６の段階
Ｂ）のメチルエステル３．２５ｇをＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ
１．３６ｇでけん化し、第三級ブチル−２，２，２−ト
リクロロアセトイミダート４．０４ｇおよびトリフルオ
ロエチル化ホウ素０．４２ｍｌと反応させて、（Ｓ）−
３−［Ｎ−（３−メチルブチリル）アミノ］−７−Ｎ−
Ｚ−アミノヘプタン酸第三級ブチルエステル生成物を得
る。ＭＳ：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
リル）アミノ］−７−Ｎ−Ｚ−アミノヘプタン酸第三級
ブチルエステル 実施例４の段階Ｂ）に記載のように、実施例６の段階
Ｂ）のメチルエステル３．２５ｇをＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ
１．３６ｇでけん化し、第三級ブチル−２，２，２−ト
リクロロアセトイミダート４．０４ｇおよびトリフルオ
ロエチル化ホウ素０．４２ｍｌと反応させて、（Ｓ）−
３−［Ｎ−（３−メチルブチリル）アミノ］−７−Ｎ−
Ｚ−アミノヘプタン酸第三級ブチルエステル生成物を得
る。ＭＳ：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００３５】Ｄ）（Ｓ）−３−［Ｎ−（３−メチルブチ
リル）アミノ］−７−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイ
ル）アミノ］ヘプタン酸 実施例４の段階Ｃ）と同様に、実施例６の段階Ｃ）の生
成物２．２ｇの水素化後、生成物を実施例４の段階Ｃ）
に記載のように、Ｎ−Ｂｏｃ−ｐ−アミジノ安息香酸
１．３４ｇ（Ｎ−Ｂｏｃ−ｐ−アミジノフェニル酢酸に
類似した製造）、トリエチルアミン０．７ｍｌ、ＨＯＢ
Ｔ０．８５２ｇおよびＤＣＣ１．０４ｇとさらに反応さ
せ、続いてＴＦＡ／アニソール（９５／５）２５ｍｌで
脱保護し、後処理して、（Ｓ）−３−［Ｎ−（３−メチ
ルブチリル）アミノ］−７−［Ｎ−（ｐ−アミジノベン
ゾイル）アミノ］ヘプタン酸トリフルオロ酢酸生成物を
白色粉末形で製造する。ＭＳ：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。遊
離化合物は既知方法でトリフルオロ酢酸塩から製造す
る。
リル）アミノ］−７−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイ
ル）アミノ］ヘプタン酸 実施例４の段階Ｃ）と同様に、実施例６の段階Ｃ）の生
成物２．２ｇの水素化後、生成物を実施例４の段階Ｃ）
に記載のように、Ｎ−Ｂｏｃ−ｐ−アミジノ安息香酸
１．３４ｇ（Ｎ−Ｂｏｃ−ｐ−アミジノフェニル酢酸に
類似した製造）、トリエチルアミン０．７ｍｌ、ＨＯＢ
Ｔ０．８５２ｇおよびＤＣＣ１．０４ｇとさらに反応さ
せ、続いてＴＦＡ／アニソール（９５／５）２５ｍｌで
脱保護し、後処理して、（Ｓ）−３−［Ｎ−（３−メチ
ルブチリル）アミノ］−７−［Ｎ−（ｐ−アミジノベン
ゾイル）アミノ］ヘプタン酸トリフルオロ酢酸生成物を
白色粉末形で製造する。ＭＳ：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。遊
離化合物は既知方法でトリフルオロ酢酸塩から製造す
る。
【００３６】実施例７ （３Ｓ，５Ｓ）−６−（４−アミジノフェニルアセチル
アミノ）−３−（４−メトキシフェニルプロピオニルア
ミノ）−ヘキサン酸−δ−ラクトン Ａ）（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−Ｏ−メシル−吉草
酸−γ−ラクトン （４Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−吉草酸−γ−ラクト
ン（１６．３ｇ、１４０ミリモル）およびトリエチルア
ミン（２１．５２ｍｌ、１５４ミリモル）を塩化メチレ
ンに溶解し、溶液を−３０℃まで冷却する。塩化メタン
スルホニル（１２．０ｍｌ、１５４ミリモル）をその後
撹拌しながら一滴ずつ加える。溶液を−３０℃で１５分
間撹拌し、１．５時間の間に１８℃まで加熱する。得ら
れたけんだく液を０．５ＮＨＣｌに加え、エーテルで数
回抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液
および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥およびロータリーエバポレーターで濃縮した後、（４
Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−Ｏ−メシル−吉草酸−γ−
ラクトン生成物が油状物として得られ、それは次の段階
に直ちに使用する。
アミノ）−３−（４−メトキシフェニルプロピオニルア
ミノ）−ヘキサン酸−δ−ラクトン Ａ）（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−Ｏ−メシル−吉草
酸−γ−ラクトン （４Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−吉草酸−γ−ラクト
ン（１６．３ｇ、１４０ミリモル）およびトリエチルア
ミン（２１．５２ｍｌ、１５４ミリモル）を塩化メチレ
ンに溶解し、溶液を−３０℃まで冷却する。塩化メタン
スルホニル（１２．０ｍｌ、１５４ミリモル）をその後
撹拌しながら一滴ずつ加える。溶液を−３０℃で１５分
間撹拌し、１．５時間の間に１８℃まで加熱する。得ら
れたけんだく液を０．５ＮＨＣｌに加え、エーテルで数
回抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液
および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥およびロータリーエバポレーターで濃縮した後、（４
Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−Ｏ−メシル−吉草酸−γ−
ラクトン生成物が油状物として得られ、それは次の段階
に直ちに使用する。
【００３７】Ｂ）（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−アジ
ド−吉草酸−γ−ラクトン 実施例７の段階Ａ）のメチル化物（２５．０ｇ、１２
８．７ミリモル）をＤＭＳＯに溶解し、溶液を室温でナ
ドリウムアジド（１６．７４ｇ、２５７．４ミリモル）
と混合し、１００℃で１．５時間撹拌する。茶色のけん
だく液を冷却し、ＤＭＳＯを真空下留去する。残留物を
ＥｔＯＡｃに取り、ハイフロで濾過し、真空下濃縮す
る。真空蒸留（０．１６ミリバール）により標題化合物
を無色油状物で、αD＝＋７９．９゜（ｃ＝２．２、Ｃ
ＨＣｌ3中）として得る。
ド−吉草酸−γ−ラクトン 実施例７の段階Ａ）のメチル化物（２５．０ｇ、１２
８．７ミリモル）をＤＭＳＯに溶解し、溶液を室温でナ
ドリウムアジド（１６．７４ｇ、２５７．４ミリモル）
と混合し、１００℃で１．５時間撹拌する。茶色のけん
だく液を冷却し、ＤＭＳＯを真空下留去する。残留物を
ＥｔＯＡｃに取り、ハイフロで濾過し、真空下濃縮す
る。真空蒸留（０．１６ミリバール）により標題化合物
を無色油状物で、αD＝＋７９．９゜（ｃ＝２．２、Ｃ
ＨＣｌ3中）として得る。
【００３８】Ｃ）（４Ｓ）−５−アジド−４−
［（（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル）オ
キシ］ペンタン酸 実施例７の段階Ｂ）の（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−
アジド−吉草酸−γ−ラクトン（１２．２８ｇ、８７．
０１ミリモル）をエタノール４３５ｍｌに溶解し、その
後２Ｎ水性ＮａＯＨ４３．５ｍｌを室温で撹拌しながら
加える。室温で０．５時間放置後、溶液をロータリーエ
バポレーターで濃縮し、高真空で乾燥する。得られた残
留物（１６．９４ｇ）をＤＭＦ１７４ｍｌ、イミダゾー
ル（２９．６３ｇ、４３５．０５ミリモル）およびＴＢ
ＤＭＳ−Ｃｌ（４８．３ｇ、３１３．２４ミリモル）と
混合し、室温で１９時間撹拌する。得られたけんだく液
を氷１Ｎ ＮａＨＳＯ4水溶液に加え、エーテルで数回
抽出する。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空
で濃縮する。残留物をメタノール４３５ｍｌに溶解し、
室温で撹拌しながらＮａ2ＣＯ3１８．４４ｇ（水８７．
０ｍｌ中）と混合し、その後室温で０．５時間かき混ぜ
る。得られたけんだく液をＨ2Ｏ４３５ｍｌと混合し、
ヘキサンで２回抽出する。合わせたヘキサン相をメタノ
ール／Ｈ2Ｏ（１：１）で洗浄し、合わせた水相をＮａ
ＨＳＯ4で酸性化する。ヘキサンで抽出および飽和Ｎａ
Ｃｌ水溶液で洗浄後、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ロ
ータリーエバポレーターで濃縮する。薄層クロマトグラ
フィーおよび1Ｈ−ＮＭＲ後、得られた粗（４Ｓ）−５
−アジド−４−［（（１，１−ジメチルエチル）−ジメ
チルシリル）オキシ］ペンタン酸生成物は実質的に純粋
で、さらに別の精製なしで使用する。ＭＳ：２７４（Ｍ
＋Ｈ）＋。
［（（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル）オ
キシ］ペンタン酸 実施例７の段階Ｂ）の（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−
アジド−吉草酸−γ−ラクトン（１２．２８ｇ、８７．
０１ミリモル）をエタノール４３５ｍｌに溶解し、その
後２Ｎ水性ＮａＯＨ４３．５ｍｌを室温で撹拌しながら
加える。室温で０．５時間放置後、溶液をロータリーエ
バポレーターで濃縮し、高真空で乾燥する。得られた残
留物（１６．９４ｇ）をＤＭＦ１７４ｍｌ、イミダゾー
ル（２９．６３ｇ、４３５．０５ミリモル）およびＴＢ
ＤＭＳ−Ｃｌ（４８．３ｇ、３１３．２４ミリモル）と
混合し、室温で１９時間撹拌する。得られたけんだく液
を氷１Ｎ ＮａＨＳＯ4水溶液に加え、エーテルで数回
抽出する。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空
で濃縮する。残留物をメタノール４３５ｍｌに溶解し、
室温で撹拌しながらＮａ2ＣＯ3１８．４４ｇ（水８７．
０ｍｌ中）と混合し、その後室温で０．５時間かき混ぜ
る。得られたけんだく液をＨ2Ｏ４３５ｍｌと混合し、
ヘキサンで２回抽出する。合わせたヘキサン相をメタノ
ール／Ｈ2Ｏ（１：１）で洗浄し、合わせた水相をＮａ
ＨＳＯ4で酸性化する。ヘキサンで抽出および飽和Ｎａ
Ｃｌ水溶液で洗浄後、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ロ
ータリーエバポレーターで濃縮する。薄層クロマトグラ
フィーおよび1Ｈ−ＮＭＲ後、得られた粗（４Ｓ）−５
−アジド−４−［（（１，１−ジメチルエチル）−ジメ
チルシリル）オキシ］ペンタン酸生成物は実質的に純粋
で、さらに別の精製なしで使用する。ＭＳ：２７４（Ｍ
＋Ｈ）＋。
【００３９】Ｄ）（３（４Ｓ），４Ｒ）−３−［５−ア
ジド−４−（（（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル）オキシ）−１−オキソペンチル］−４−（フェニ
ルメチル）−２−オキサゾリジノン 実施例７の段階Ｃ）の光学活性ペンタン酸誘導体（１
９．７９ｇ、７２．３７ミリモル）を乾燥ＴＨＦ４０５
ｍｌに溶解し、−７８℃まで冷却し、トリエチルアミン
１３．５ｍｌ（９７ミリモル）と、その後塩化ピバロイ
ル１０．４ｍｌ（８４．７ミリモル）と混合する。−７
８℃で５分後、混合物を１時間の間で０℃まで暖め、−
７８℃まで再び冷却する。第２反応容器では、（４Ｒ）
−４−フェニルメチル−２−オキサゾリジノン（１５．
６５ｇ、８８．３ミリモル）を無水ＴＨＦ４０５ｍｌに
溶解し、−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム
（１．６Ｍ溶液の５６．１ｍｌ）と混合し、−７８℃で
０．２５時間かき混ぜる。こうして製造したアザエノラ
ートを−７８℃で圧力針を使用して反応液中で前に製造
した混合酸無水物と混合する。冷却浴を除去し、撹拌を
１時間実施する。反応混合物を氷ＮａＨＳＯ4溶液に加
え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水
溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、続いてＮａ2
ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮する。得られた粗物質をシ
リカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１）のクロマト
グラフにかける。得られた標題化合物が白色固体として
得られる。ＭＳ：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ジド−４−（（（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシ
リル）オキシ）−１−オキソペンチル］−４−（フェニ
ルメチル）−２−オキサゾリジノン 実施例７の段階Ｃ）の光学活性ペンタン酸誘導体（１
９．７９ｇ、７２．３７ミリモル）を乾燥ＴＨＦ４０５
ｍｌに溶解し、−７８℃まで冷却し、トリエチルアミン
１３．５ｍｌ（９７ミリモル）と、その後塩化ピバロイ
ル１０．４ｍｌ（８４．７ミリモル）と混合する。−７
８℃で５分後、混合物を１時間の間で０℃まで暖め、−
７８℃まで再び冷却する。第２反応容器では、（４Ｒ）
−４−フェニルメチル−２−オキサゾリジノン（１５．
６５ｇ、８８．３ミリモル）を無水ＴＨＦ４０５ｍｌに
溶解し、−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム
（１．６Ｍ溶液の５６．１ｍｌ）と混合し、−７８℃で
０．２５時間かき混ぜる。こうして製造したアザエノラ
ートを−７８℃で圧力針を使用して反応液中で前に製造
した混合酸無水物と混合する。冷却浴を除去し、撹拌を
１時間実施する。反応混合物を氷ＮａＨＳＯ4溶液に加
え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水
溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、続いてＮａ2
ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮する。得られた粗物質をシ
リカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１）のクロマト
グラフにかける。得られた標題化合物が白色固体として
得られる。ＭＳ：４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４０】Ｅ）（３（２Ｓ，４Ｓ），４Ｒ）−３−
［５−アジド−４−（（（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル）−オキシ）−２−第３級ブチルオキシ−
カルボニルメチル−１−オキソペンチル］−４−（フェ
ニルメチル）−２−オキサゾリジノン 実施例７の段階Ｄ）の光学的純粋イミド（１９．０５
ｇ、４４ミリモル）をＴＨＦ４４ミリモルに溶解し、−
７８℃に冷却したＴＨＦ６６ｍｌ中のＬｉＨＭＤＳ
（１．０Ｍ溶液の４８．４ｍｌ）からなる溶液に加え
る。−７８℃で０．５時間後、ブロモ酢酸第３級ブチル
エステル（９．７ｍｌ、６６ミリモル）を−７８℃まで
冷却したエノラートに２０分間で一滴ずつ加える。−７
８℃で１時間撹拌後、混合物を０℃まで加熱し、その後
飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を反応混合物に加える。エーテル
で抽出後、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液お
よび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、真空下濃縮する。1Ｈ−ＮＭＲに従って、生成物は
（３（２Ｓ，４Ｓ），４Ｒ）：（３（２Ｒ，４Ｓ）４
Ｒ）が（９０：１０）のジアステレオマー混合物として
存在する。シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６：
１）のクロマトグラフィー後、標題化合物が無色油状物
として純ジアステレオマー形で得られる。ＭＳ：５２１
（Ｍ−Ｎ2＋３Ｈ）＋。
［５−アジド−４−（（（１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル）−オキシ）−２−第３級ブチルオキシ−
カルボニルメチル−１−オキソペンチル］−４−（フェ
ニルメチル）−２−オキサゾリジノン 実施例７の段階Ｄ）の光学的純粋イミド（１９．０５
ｇ、４４ミリモル）をＴＨＦ４４ミリモルに溶解し、−
７８℃に冷却したＴＨＦ６６ｍｌ中のＬｉＨＭＤＳ
（１．０Ｍ溶液の４８．４ｍｌ）からなる溶液に加え
る。−７８℃で０．５時間後、ブロモ酢酸第３級ブチル
エステル（９．７ｍｌ、６６ミリモル）を−７８℃まで
冷却したエノラートに２０分間で一滴ずつ加える。−７
８℃で１時間撹拌後、混合物を０℃まで加熱し、その後
飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を反応混合物に加える。エーテル
で抽出後、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液お
よび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、真空下濃縮する。1Ｈ−ＮＭＲに従って、生成物は
（３（２Ｓ，４Ｓ），４Ｒ）：（３（２Ｒ，４Ｓ）４
Ｒ）が（９０：１０）のジアステレオマー混合物として
存在する。シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６：
１）のクロマトグラフィー後、標題化合物が無色油状物
として純ジアステレオマー形で得られる。ＭＳ：５２１
（Ｍ−Ｎ2＋３Ｈ）＋。
【００４１】Ｆ）（３Ｓ，５Ｓ）−６−アジド−５−
［（（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル）オ
キシ］−３−ヒドロキシカルボニル−ヘキサン酸−第３
級ブチルエステル 実施例７の段階Ｅ）の標題化合物（２１．５、３９．４
ミリモル）をＴＨＦ５００ｍｌに溶解し、続いてＨ2Ｏ
１８０ｍｌ、Ｈ2Ｏ2１６．７ｍｌ（３０％溶液）および
ＬｉＯＨ（３．３ｇ、７８．８ミリモル）と混合し、０
℃で１．５時間かき混ぜる。その後、Ｈ2Ｏ１２０ｍｌ
中のＮａ2ＳＯ3（１７．１ｇ、１３６ミリモル）を加
え、撹拌を０℃で５分間実施する。反応混合物を１Ｎ
ＮａＨＳＯ4水溶液で酸性化し、エーテルで数回抽出す
る。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下濃縮する。得られた粗生成物
をヘキサンに取る。生じる（４Ｒ）−４−フェニルメチ
ル−２−オキサゾリジノンを濾去し、ヘキサン酸第３級
ブチルエステル誘導体を濾液の濃縮および高真空下での
乾燥により純形で得られる。Ｎａ塩からＭＳ：４１０
（Ｍ＋Ｈ）＋。
［（（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル）オ
キシ］−３−ヒドロキシカルボニル−ヘキサン酸−第３
級ブチルエステル 実施例７の段階Ｅ）の標題化合物（２１．５、３９．４
ミリモル）をＴＨＦ５００ｍｌに溶解し、続いてＨ2Ｏ
１８０ｍｌ、Ｈ2Ｏ2１６．７ｍｌ（３０％溶液）および
ＬｉＯＨ（３．３ｇ、７８．８ミリモル）と混合し、０
℃で１．５時間かき混ぜる。その後、Ｈ2Ｏ１２０ｍｌ
中のＮａ2ＳＯ3（１７．１ｇ、１３６ミリモル）を加
え、撹拌を０℃で５分間実施する。反応混合物を１Ｎ
ＮａＨＳＯ4水溶液で酸性化し、エーテルで数回抽出す
る。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下濃縮する。得られた粗生成物
をヘキサンに取る。生じる（４Ｒ）−４−フェニルメチ
ル−２−オキサゾリジノンを濾去し、ヘキサン酸第３級
ブチルエステル誘導体を濾液の濃縮および高真空下での
乾燥により純形で得られる。Ｎａ塩からＭＳ：４１０
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４２】Ｇ）（３Ｓ，５Ｓ）−６−アジド−５−
［（（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル）オ
キシ］−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサ
ン酸−第３級ブチルエステル 実施例７の段階Ｆ）の標題化合物（１．５５ｇ、４．０
ミリモル）を無水トルエン２０ｍｌに溶解し、続いてＤ
ＰＰＡ（９５６μｌ（９５％）、４．２ミリモル）およ
びトリエチルアミン（６１３μｌ、４．４ミリモル）と
混合し、０．５時間還流下撹拌する。およそ４０℃まで
冷却した後、ベンジルアルコール（４．１４ｍｌ、４０
ミリモル）を加え、混合物をさらに６０分間還流下撹拌
する。反応溶液を室温まで冷却し、さらにトルエンと混
合し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、１０％酒石酸溶液およ
び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、
真空下濃縮する。粗生成物がシリカゲル（ヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃ、６：１）のクロマトグラフにかけ、標題化合
物が純粋形で得られる。ＭＳ：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
［（（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル）オ
キシ］−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ヘキサ
ン酸−第３級ブチルエステル 実施例７の段階Ｆ）の標題化合物（１．５５ｇ、４．０
ミリモル）を無水トルエン２０ｍｌに溶解し、続いてＤ
ＰＰＡ（９５６μｌ（９５％）、４．２ミリモル）およ
びトリエチルアミン（６１３μｌ、４．４ミリモル）と
混合し、０．５時間還流下撹拌する。およそ４０℃まで
冷却した後、ベンジルアルコール（４．１４ｍｌ、４０
ミリモル）を加え、混合物をさらに６０分間還流下撹拌
する。反応溶液を室温まで冷却し、さらにトルエンと混
合し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、１０％酒石酸溶液およ
び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、
真空下濃縮する。粗生成物がシリカゲル（ヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃ、６：１）のクロマトグラフにかけ、標題化合
物が純粋形で得られる。ＭＳ：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４３】Ｈ）（３Ｓ，５Ｓ）−６−［４−（第三級
ブチルオキシカルボニル）アミジノ−フェニルアセチル
アミノ］−５−［（（１，１−ジメチルエチル）ジメチ
ルシリル）オキシ］−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−ヘキサン酸−第３級ブチルエステル 実施例７の段階Ｇ）の標題化合物（１．１８ｇ、２．４
ミリモル）をＴＨＦ（１２．０ｍｌ）に溶解し、文献
（テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．）、第２４巻、第７６３頁（１９８３
年））に記載された製法と同様に、最初は室温（１７時
間）でその後還流下でトリフェニルホスフィン（０．６
６ｇ、２．５２ミリモル）と反応する。還流１時間後、
Ｈ2Ｏ３．６モル当量を加え、混合物を還流下さらに４
時間撹拌させる。反応溶液を冷却し、真空下濃縮し、残
留物をヘキサンに取り、不溶性トリフェニルホスフィン
酸化物を濾去する。濾液を真空下濃縮し、生じるアミン
を油状物として単離し、それをさらに直ちに反応させ
る。アミンをＤＭＦ８ｍｌと４−（第三級−ブチルオキ
シカルボニル）アミジノ−フェニル酢酸（７３３ｍｇ、
２．６４ミリモル）およびＨＯＢＴ（４．８９ｍｇ、
３．１９ミリモル）と一緒に溶解し、室温でＤＣＣ（４
９４ｍｇ、２．４ミリモル）と反応させる。室温で１６
時間後、得られたけんだく液を０℃まで冷却し、沈殿し
たジシクロヘキシル尿素を濾去する。濾液をＥｔＯＡｃ
で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和ＮａＣｌ
水溶液で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、生成物を真空
下濃縮する。得られた粗物質をシリカゲル（ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ、３０：７０）のクロマトグラフにかける。
標題化合物が白色固体として得られる。ＭＳ：７２７
（Ｍ＋Ｈ）＋。
ブチルオキシカルボニル）アミジノ−フェニルアセチル
アミノ］−５−［（（１，１−ジメチルエチル）ジメチ
ルシリル）オキシ］−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−ヘキサン酸−第３級ブチルエステル 実施例７の段階Ｇ）の標題化合物（１．１８ｇ、２．４
ミリモル）をＴＨＦ（１２．０ｍｌ）に溶解し、文献
（テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．）、第２４巻、第７６３頁（１９８３
年））に記載された製法と同様に、最初は室温（１７時
間）でその後還流下でトリフェニルホスフィン（０．６
６ｇ、２．５２ミリモル）と反応する。還流１時間後、
Ｈ2Ｏ３．６モル当量を加え、混合物を還流下さらに４
時間撹拌させる。反応溶液を冷却し、真空下濃縮し、残
留物をヘキサンに取り、不溶性トリフェニルホスフィン
酸化物を濾去する。濾液を真空下濃縮し、生じるアミン
を油状物として単離し、それをさらに直ちに反応させ
る。アミンをＤＭＦ８ｍｌと４−（第三級−ブチルオキ
シカルボニル）アミジノ−フェニル酢酸（７３３ｍｇ、
２．６４ミリモル）およびＨＯＢＴ（４．８９ｍｇ、
３．１９ミリモル）と一緒に溶解し、室温でＤＣＣ（４
９４ｍｇ、２．４ミリモル）と反応させる。室温で１６
時間後、得られたけんだく液を０℃まで冷却し、沈殿し
たジシクロヘキシル尿素を濾去する。濾液をＥｔＯＡｃ
で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および飽和ＮａＣｌ
水溶液で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、生成物を真空
下濃縮する。得られた粗物質をシリカゲル（ヘキサン／
ＥｔＯＡｃ、３０：７０）のクロマトグラフにかける。
標題化合物が白色固体として得られる。ＭＳ：７２７
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４４】Ｉ）（３Ｓ，５Ｓ）−６−［４−（第三級
ブチルオキシカルボニル）アミジノ−フェニルアセチル
アミノ］−５−［（（１，１−ジメチルエチル）ジメチ
ルシリル）オキシ］−３−（４−メトキシフェニルプロ
ピオニルアミノ）−ヘキサン酸−第３級ブチルエステル 実施例７の段階Ｈ）のカップリング生成物（１．２３
ｇ、１．６９ミリモル）をエタノール８．５ｍｌに溶解
し、１０％Ｐｄ／Ｃで水素化する。室温で２時間後、触
媒を濾過により除去し、濾液を真空下濃縮しする。得ら
れた遊離アミンを、ＤＭＦ５．６ｍｌと４−メトキシフ
ェニルプロピオン酸（３３５ｍｇ、１．８６ミリモル）
およびＨＯＢＴ（３４５ｍｇ、２．２５ミリモル）と一
緒に溶解し、その後ＤＣＣ（３４９ｍｇ、１．６９ミリ
モル）と混合する。室温で６３時間放置後、けんだく液
を０℃まで冷却し、実施例７の段階Ｈ）に記載した方法
と同様に後処理する。得られた粗生成物をシリカゲル
（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）のクロマトグラフにかける。
標題化合物が白色泡状として単離する。ＭＳ：７５５
（Ｍ＋Ｈ）＋。
ブチルオキシカルボニル）アミジノ−フェニルアセチル
アミノ］−５−［（（１，１−ジメチルエチル）ジメチ
ルシリル）オキシ］−３−（４−メトキシフェニルプロ
ピオニルアミノ）−ヘキサン酸−第３級ブチルエステル 実施例７の段階Ｈ）のカップリング生成物（１．２３
ｇ、１．６９ミリモル）をエタノール８．５ｍｌに溶解
し、１０％Ｐｄ／Ｃで水素化する。室温で２時間後、触
媒を濾過により除去し、濾液を真空下濃縮しする。得ら
れた遊離アミンを、ＤＭＦ５．６ｍｌと４−メトキシフ
ェニルプロピオン酸（３３５ｍｇ、１．８６ミリモル）
およびＨＯＢＴ（３４５ｍｇ、２．２５ミリモル）と一
緒に溶解し、その後ＤＣＣ（３４９ｍｇ、１．６９ミリ
モル）と混合する。室温で６３時間放置後、けんだく液
を０℃まで冷却し、実施例７の段階Ｈ）に記載した方法
と同様に後処理する。得られた粗生成物をシリカゲル
（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）のクロマトグラフにかける。
標題化合物が白色泡状として単離する。ＭＳ：７５５
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４５】Ｊ）（３Ｓ，５Ｓ）−６−（４−アミジノ
フェニルアセチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニ
ルプロピオニルアミノ）−ヘキサン酸−δ−ラクトン 実施例７の段階Ｉ）のカップリング生成物（６３９ｍ
ｇ、０．８４６ミリモル）を０℃でエタンジチオール
０．２１ｍｌ、アニソール０．２１ｍｌおよびＴＦＡ／
Ｈ2Ｏ（９５：５）４．２３ｍｌと混合する。室温で３
時間後、混合物を再び０℃まで冷却し、エーテルを加
え、沈殿した固体を濾去する。得られた固体をエーテル
で洗浄し、続いて再結晶する。標題化合物のトリフルオ
ロ酢酸塩を白色結晶物質として得られる。Ｍ．ｐ．２１
６−２１８℃、［α］D＝＋１３．５゜（ｃ＝０．４
８、ＭｅＯＨ）、ＭＳ：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。遊離化合
物は既知方法でトリフルオロ酢酸塩から得る。
フェニルアセチルアミノ）−３−（４−メトキシフェニ
ルプロピオニルアミノ）−ヘキサン酸−δ−ラクトン 実施例７の段階Ｉ）のカップリング生成物（６３９ｍ
ｇ、０．８４６ミリモル）を０℃でエタンジチオール
０．２１ｍｌ、アニソール０．２１ｍｌおよびＴＦＡ／
Ｈ2Ｏ（９５：５）４．２３ｍｌと混合する。室温で３
時間後、混合物を再び０℃まで冷却し、エーテルを加
え、沈殿した固体を濾去する。得られた固体をエーテル
で洗浄し、続いて再結晶する。標題化合物のトリフルオ
ロ酢酸塩を白色結晶物質として得られる。Ｍ．ｐ．２１
６−２１８℃、［α］D＝＋１３．５゜（ｃ＝０．４
８、ＭｅＯＨ）、ＭＳ：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。遊離化合
物は既知方法でトリフルオロ酢酸塩から得る。
【００４６】実施例８ （３Ｓ，５Ｓ）−６−（４−アミジノ−フェニルアセチ
ルアミノ）−３−（３−メチル−ブチリルアミノ）−ヘ
キサン酸−δ−ラクトン Ａ）（３Ｓ，５Ｓ）−６−［４−（第三級ブチルオキシ
カルボニル）アミジノ−フェニルアセチルアミノ］−５
−［（（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル）
オキシ］−３−（３−メチル−ブチリルアミノ）−ヘキ
サン酸−第３級ブチルエステル 実施例７の段階Ｈ）のカップリング生成物（０．６ｇ、
０．８２ミリモル）をエタノール５ｍｌに溶解し、１０
％Ｐｄ／Ｃで水素化する。室温で２時間後、触媒を濾過
により除去し、濾液を真空下濃縮する。得られた遊離ア
ミンを、ＤＭＦ３ｍｌとイソ吉草酸（１１０μｌ、０．
９ミリモル）およびＨＯＢＴ（１７２．５ｍｇ、１．１
３ミリモル）と一緒に溶解し、ＤＣＣ（１７５ｍｇ、
０．８２ミリモル）と混合する。室温で１６時間後、反
応混合物を実施例７の段階Ｉ）に記載した方法と同様に
後処理する。得られた粗生成物をシリカゲル（ヘキサン
／ＥｔＯＡｃ）のクロマトグラフにかける。標題化合物
が白色泡状として得られる。ＭＳ：６７７（Ｍ＋Ｈ）
＋。 Ｂ）（３Ｓ，５Ｓ）−６−（４−アミジノフェニルアセ
チルアミノ）−３−（３−メチル−ブチリルアミノ）−
ヘキサン酸−δ−ラクトン 実施例８の段階Ａ）の生成物（３２０ｍｇ、０．４７３
ミリモル）を実施例７の段階Ｊ）と同様にＴＦＡで処理
し、保護基をその後除去する。エーテルによる沈殿反応
および次に再結晶後、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩
が白色結晶物として得られる。Ｍ．ｐ．：２３６．７−
２３７．７℃、［α］D＝＋１５．０゜（ｃ＝０．５、
ＭｅＯＨ）、ＭＳ：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。遊離化合物は
既知方法でトリフルオロ酢酸塩から得られる。
ルアミノ）−３−（３−メチル−ブチリルアミノ）−ヘ
キサン酸−δ−ラクトン Ａ）（３Ｓ，５Ｓ）−６−［４−（第三級ブチルオキシ
カルボニル）アミジノ−フェニルアセチルアミノ］−５
−［（（１，１−ジメチルエチル）−ジメチルシリル）
オキシ］−３−（３−メチル−ブチリルアミノ）−ヘキ
サン酸−第３級ブチルエステル 実施例７の段階Ｈ）のカップリング生成物（０．６ｇ、
０．８２ミリモル）をエタノール５ｍｌに溶解し、１０
％Ｐｄ／Ｃで水素化する。室温で２時間後、触媒を濾過
により除去し、濾液を真空下濃縮する。得られた遊離ア
ミンを、ＤＭＦ３ｍｌとイソ吉草酸（１１０μｌ、０．
９ミリモル）およびＨＯＢＴ（１７２．５ｍｇ、１．１
３ミリモル）と一緒に溶解し、ＤＣＣ（１７５ｍｇ、
０．８２ミリモル）と混合する。室温で１６時間後、反
応混合物を実施例７の段階Ｉ）に記載した方法と同様に
後処理する。得られた粗生成物をシリカゲル（ヘキサン
／ＥｔＯＡｃ）のクロマトグラフにかける。標題化合物
が白色泡状として得られる。ＭＳ：６７７（Ｍ＋Ｈ）
＋。 Ｂ）（３Ｓ，５Ｓ）−６−（４−アミジノフェニルアセ
チルアミノ）−３−（３−メチル−ブチリルアミノ）−
ヘキサン酸−δ−ラクトン 実施例８の段階Ａ）の生成物（３２０ｍｇ、０．４７３
ミリモル）を実施例７の段階Ｊ）と同様にＴＦＡで処理
し、保護基をその後除去する。エーテルによる沈殿反応
および次に再結晶後、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩
が白色結晶物として得られる。Ｍ．ｐ．：２３６．７−
２３７．７℃、［α］D＝＋１５．０゜（ｃ＝０．５、
ＭｅＯＨ）、ＭＳ：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。遊離化合物は
既知方法でトリフルオロ酢酸塩から得られる。
【００４７】実施例９ （Ｓ）−３−Ｎ−［３−（ｐ−メトキシフェニル）プロ
ピオニル］アミノ−７−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイ
ル）アミノ］ヘプタン酸 Ａ）（Ｓ）−３−Ｎ−［３−（ｐ−メトキシフェニル）
プロピオニル］アミノ−７−Ｎ−Ｚ−アミノヘプタン酸
メチルエステル 実施例６の段階Ａにより得たトリフルオロ酢酸塩１．１
８ｇを３−ｐ−メトキシフェニルプロピオン酸０．４３
ｇ、ＨＯＢＴ０．４ｇ、トリエチルアミン０．３３ｍｌ
およびＤＣＣ０．４６ｇと反応させ、実施例６の段階Ｂ
に記載した方法を使用して後処理する。得られた粗物質
をエーテルから再結晶し、標題化合物が白色結晶形で得
られる。ＭＳ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ピオニル］アミノ−７−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイ
ル）アミノ］ヘプタン酸 Ａ）（Ｓ）−３−Ｎ−［３−（ｐ−メトキシフェニル）
プロピオニル］アミノ−７−Ｎ−Ｚ−アミノヘプタン酸
メチルエステル 実施例６の段階Ａにより得たトリフルオロ酢酸塩１．１
８ｇを３−ｐ−メトキシフェニルプロピオン酸０．４３
ｇ、ＨＯＢＴ０．４ｇ、トリエチルアミン０．３３ｍｌ
およびＤＣＣ０．４６ｇと反応させ、実施例６の段階Ｂ
に記載した方法を使用して後処理する。得られた粗物質
をエーテルから再結晶し、標題化合物が白色結晶形で得
られる。ＭＳ：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４８】Ｂ）（Ｓ）−３−Ｎ−［３−（ｐ−メトキ
シフェニル）プロピオニル］アミノ−７−Ｎ−Ｚ−アミ
ノヘプタン酸第３級ブチルエステル 実施例４の段階Ｂ）による方法を使用して、実施例９の
段階Ａ）で得られたメチルエステル０．７ｇをＬｉＯＨ
／Ｈ2Ｏ０．２１ｇで加水分解し、加水分解の生成物を
トリフルオロエーテル化ホウ素０．１ｍｌの存在で第３
級ブチル−２，２，２−トリクロロアセトイミダート
０．８２ｇと反応させ、同様に後処理する。シリカゲル
（酢酸エチル／ヘキサン１：１）のクロマトグラフィー
に従って、標題化合物が無色油状物として得られる。Ｍ
Ｓ：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
シフェニル）プロピオニル］アミノ−７−Ｎ−Ｚ−アミ
ノヘプタン酸第３級ブチルエステル 実施例４の段階Ｂ）による方法を使用して、実施例９の
段階Ａ）で得られたメチルエステル０．７ｇをＬｉＯＨ
／Ｈ2Ｏ０．２１ｇで加水分解し、加水分解の生成物を
トリフルオロエーテル化ホウ素０．１ｍｌの存在で第３
級ブチル−２，２，２−トリクロロアセトイミダート
０．８２ｇと反応させ、同様に後処理する。シリカゲル
（酢酸エチル／ヘキサン１：１）のクロマトグラフィー
に従って、標題化合物が無色油状物として得られる。Ｍ
Ｓ：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４９】Ｃ）（Ｓ）−３−Ｎ−［３−（ｐ−メトキ
シフェニル）プロピオニル］アミノ−７−［Ｎ−（ｐ−
アミジノベンゾイル）アミノ］ヘプタン酸 実施例９の段階Ｂ）により得られた化合物０．５５ｇを
実施例４の段階Ｃ）に記載された方法を使用して水素化
し、こうして得られたアミンを、実施例４の段階Ｃ）に
記載された方法を使用して、Ｎ−Ｂｏｃ−ｐ−アミジノ
安息香酸０．２８ｇ、ＨＯＢＴ０．１８ｇ、トリエチル
アミン０．１５ｍｌおよびＤＣＣ０．２２ｇと反応させ
る。得られた粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、酢酸エチル）により精製し、ＴＦＡ／アニソール
（９５／５）５ｍｌで脱保護する。エーテルで沈殿後、
標題化合物のトリフルオロ酢酸塩が白色粉末形で得られ
る。ＭＳ：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。遊離化合物は既知方法
でトリフルオロ酢酸塩から製造する。
シフェニル）プロピオニル］アミノ−７−［Ｎ−（ｐ−
アミジノベンゾイル）アミノ］ヘプタン酸 実施例９の段階Ｂ）により得られた化合物０．５５ｇを
実施例４の段階Ｃ）に記載された方法を使用して水素化
し、こうして得られたアミンを、実施例４の段階Ｃ）に
記載された方法を使用して、Ｎ−Ｂｏｃ−ｐ−アミジノ
安息香酸０．２８ｇ、ＨＯＢＴ０．１８ｇ、トリエチル
アミン０．１５ｍｌおよびＤＣＣ０．２２ｇと反応させ
る。得られた粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、酢酸エチル）により精製し、ＴＦＡ／アニソール
（９５／５）５ｍｌで脱保護する。エーテルで沈殿後、
標題化合物のトリフルオロ酢酸塩が白色粉末形で得られ
る。ＭＳ：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。遊離化合物は既知方法
でトリフルオロ酢酸塩から製造する。
【００５０】実施例１０ （３Ｓ，５Ｓ）−６−（４−アミジノフェニルアセチル
アミノ）−３−Ｎ−［２−（ｐ−メトキシフェニル）エ
タンスルホニル−アミノ］ヘキサン酸−δ−ラクトン Ａ）（３Ｓ，５Ｓ）−６−［４−（第３級ブチルオキシ
カルボニル）アミジノフェニルアセチルアミノ］−５−
［（（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキ
シ］−３−アミノ−ヘキサン酸第３級ブチルエステル 実施例７の段階Ｈ）の標題生成物１．０９ｇ（１．５０
ミリモル）をＥｔＯＨ７．５０ｍｌ中のＰｔＯ2７５．
０ｍｇと混合し、水素化を最初に０．７５時間還流下加
熱することにより実施し、その後、Ｐｄ／Ｃ１０％７５
ｍｇを加え、混合物をさらに０．７５時間還流する。触
媒を濾過により除去し、Ｐｄ／Ｃ１０％１５０ｍｇを濾
液に加え、それをさらに０．５時間還流し、その後さら
にＰｄ／Ｃ７５ｍｇを加え、還流をさらに１時間続け
る。触媒を再び濾過により除去し、さらにＰｄ／Ｃ１５
０ｍｇを加え、還流をさらに１．５時間続ける。その
後、標題生成物を濾過による触媒の除去および蒸留乾燥
により採取する。粗生成物（８９０ｍｇ）は、ＴＬＣ検
定によりおよそ１００％純粋であり、さらに精製しない
で次の合成に使用する。
アミノ）−３−Ｎ−［２−（ｐ−メトキシフェニル）エ
タンスルホニル−アミノ］ヘキサン酸−δ−ラクトン Ａ）（３Ｓ，５Ｓ）−６−［４−（第３級ブチルオキシ
カルボニル）アミジノフェニルアセチルアミノ］−５−
［（（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル）オキ
シ］−３−アミノ−ヘキサン酸第３級ブチルエステル 実施例７の段階Ｈ）の標題生成物１．０９ｇ（１．５０
ミリモル）をＥｔＯＨ７．５０ｍｌ中のＰｔＯ2７５．
０ｍｇと混合し、水素化を最初に０．７５時間還流下加
熱することにより実施し、その後、Ｐｄ／Ｃ１０％７５
ｍｇを加え、混合物をさらに０．７５時間還流する。触
媒を濾過により除去し、Ｐｄ／Ｃ１０％１５０ｍｇを濾
液に加え、それをさらに０．５時間還流し、その後さら
にＰｄ／Ｃ７５ｍｇを加え、還流をさらに１時間続け
る。触媒を再び濾過により除去し、さらにＰｄ／Ｃ１５
０ｍｇを加え、還流をさらに１．５時間続ける。その
後、標題生成物を濾過による触媒の除去および蒸留乾燥
により採取する。粗生成物（８９０ｍｇ）は、ＴＬＣ検
定によりおよそ１００％純粋であり、さらに精製しない
で次の合成に使用する。
【００５１】Ｂ）（３Ｓ，５Ｓ）−６−［４−（第３級
ブチルオキシカルボニル）アミジノフェニルアセチルア
ミノ］−３−Ｎ−［２−（ｐ−メトキシフェニル）エタ
ンスルホニルアミノ］−ヘキサン酸第３級ブチルエステ
ル ＴＨＦ７．５ｍｌ中の上記実施例１０の段階Ａ）の標題
化合物８９０ｍｇ（１．５０ミリモル）およびＮＭＭ９
９μｌ（０．６モル当量）を塩化２−（ｐ−メトキシフ
ェニル）エタンスルホニル１９３．５ｍｇ（０．５５モ
ル当量）と、２．５時間室温で窒素雰囲気下激しく混合
する。さらに塩化スルホニル１９３．５ｍｇおよびＮＭ
Ｍ９９μｌを加え、混合物を１時間室温で前記のように
撹拌し、その後混合物を室温で１８時間放置する。生じ
る反応混合物をＥｔＯＡｃのけんだく液に取り、１０％
酢酸水溶液で１回、ＮａＨＣＯ3水溶液で１回およびＮ
ａＣｌ水溶液で１回抽出する。合わせた水相をさらにＥ
ｔＯＡｃで１回抽出する。合わせた有機相をその後乾燥
し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発乾燥す
る。これにより粗生成物１．１０ｇが得られ、約９２．
７０％の収率である。この粗生成物を１０２．５ｍｌク
ロマトグラフィーカラム（シリカゲル２５−４０μｍ、
溶離剤ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：７、流速１０ｍｌ／
分、１０ｍｌフラクション、吸収０．０２／２００ｍ
ｖ）で精製する。フラクション１１−２０を貯蔵し、標
題生成物（２５７ｍｇ）を溶媒蒸発後採取する。ＭＡ+
７９１、［ＭＡ−ＢＯＣ］+ ６９１、［ＭＡ−（Ｂ
ＯＣ＋Ｃ4Ｈ8）］+ ６３５。
ブチルオキシカルボニル）アミジノフェニルアセチルア
ミノ］−３−Ｎ−［２−（ｐ−メトキシフェニル）エタ
ンスルホニルアミノ］−ヘキサン酸第３級ブチルエステ
ル ＴＨＦ７．５ｍｌ中の上記実施例１０の段階Ａ）の標題
化合物８９０ｍｇ（１．５０ミリモル）およびＮＭＭ９
９μｌ（０．６モル当量）を塩化２−（ｐ−メトキシフ
ェニル）エタンスルホニル１９３．５ｍｇ（０．５５モ
ル当量）と、２．５時間室温で窒素雰囲気下激しく混合
する。さらに塩化スルホニル１９３．５ｍｇおよびＮＭ
Ｍ９９μｌを加え、混合物を１時間室温で前記のように
撹拌し、その後混合物を室温で１８時間放置する。生じ
る反応混合物をＥｔＯＡｃのけんだく液に取り、１０％
酢酸水溶液で１回、ＮａＨＣＯ3水溶液で１回およびＮ
ａＣｌ水溶液で１回抽出する。合わせた水相をさらにＥ
ｔＯＡｃで１回抽出する。合わせた有機相をその後乾燥
し、ロータリーエバポレーターを使用して蒸発乾燥す
る。これにより粗生成物１．１０ｇが得られ、約９２．
７０％の収率である。この粗生成物を１０２．５ｍｌク
ロマトグラフィーカラム（シリカゲル２５−４０μｍ、
溶離剤ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：７、流速１０ｍｌ／
分、１０ｍｌフラクション、吸収０．０２／２００ｍ
ｖ）で精製する。フラクション１１−２０を貯蔵し、標
題生成物（２５７ｍｇ）を溶媒蒸発後採取する。ＭＡ+
７９１、［ＭＡ−ＢＯＣ］+ ６９１、［ＭＡ−（Ｂ
ＯＣ＋Ｃ4Ｈ8）］+ ６３５。
【００５２】Ｃ）（３Ｓ，５Ｓ）−６−（４−アミジノ
フェニルアセチルアミノ）−３−Ｎ−［２−（ｐ−メト
キシフェニル）エタンスルホニルアミノ］ヘキサン酸−
δ−ラクトン・トリフルオロ酢酸 実施例１０の段階Ｂ）の標題生成物（２５７ｍｇ）を９
５％トリフルオロ酢酸水溶液２ｍｌ中のアニソール（１
００μｌ）およびエタンジチオール（１００μｌ）と混
合し、室温で１時間２０分放置する。生じるけんだく液
を氷浴で冷却しながらジエチルエーテル２０ｍｌと激し
く混合する。結晶化した生成物を濾去し、ジエチルエー
テルで洗浄し、４０℃で水流ポンプ真空下乾燥する。生
じる粗生成物を温ＥｔＯＨに溶解し、溶液を冷却し、生
成物を再結晶し、標題生成物（１５８ｍｇ）が純粋形で
得られる。最終生成物を分析し、次の特性を有する。 Ｆ：Ａｂ １６０℃ ［α］D RT＝＋１２．８゜メタノール中ｃ＝０．２５ ２２１−８９６Ｈｆ ＭＡ+５０３ 遊離化合物は既知方法でトリフルオロ酢酸塩から製造す
る。
フェニルアセチルアミノ）−３−Ｎ−［２−（ｐ−メト
キシフェニル）エタンスルホニルアミノ］ヘキサン酸−
δ−ラクトン・トリフルオロ酢酸 実施例１０の段階Ｂ）の標題生成物（２５７ｍｇ）を９
５％トリフルオロ酢酸水溶液２ｍｌ中のアニソール（１
００μｌ）およびエタンジチオール（１００μｌ）と混
合し、室温で１時間２０分放置する。生じるけんだく液
を氷浴で冷却しながらジエチルエーテル２０ｍｌと激し
く混合する。結晶化した生成物を濾去し、ジエチルエー
テルで洗浄し、４０℃で水流ポンプ真空下乾燥する。生
じる粗生成物を温ＥｔＯＨに溶解し、溶液を冷却し、生
成物を再結晶し、標題生成物（１５８ｍｇ）が純粋形で
得られる。最終生成物を分析し、次の特性を有する。 Ｆ：Ａｂ １６０℃ ［α］D RT＝＋１２．８゜メタノール中ｃ＝０．２５ ２２１−８９６Ｈｆ ＭＡ+５０３ 遊離化合物は既知方法でトリフルオロ酢酸塩から製造す
る。
【００５３】実施例１１ （３Ｓ，５Ｓ）−６−（４−アミジノフェニルアセチル
アミノ）−３−（４−メトキシフェニルプロピオニルア
ミノ）−ヘキサン酸リチウム 水５２８μｌに溶解した実施例７の標題化合物１５３ｍ
ｇ（２６４μモル）を酢酸塩形のＢｉｏ−Ｒａｄ Ａｃ
ｒ １−Ｘ２ １００−２００メッシュ陰イオン交換樹
脂を使用した陰イオン交換クロマトグラフィーにより酢
酸塩形に転換させる。水／アセトニトリル（１：１）の
２Ｍ酢酸を溶離剤として使用し、フラクションを含む生
成物を蒸発させ、残留物を少量の酢酸エチルに溶解し、
生成物をジエチルエーテルの添加により沈殿させる。無
定形生成残留物を水に溶解し、２Ｎ ＬｉＯＨ（２．０
０モル当量）２６４μｌと混合し、１５時間室温で放置
する。標題生成物（８７ｍｇ、およそ６７％収率）が蒸
発およびＥｔＯＨからの再結晶により生じた溶液から得
られる。分析で生成物は次の特性が見られた。 融点＝２２７゜−２３０℃ ［α］D RT＝１１．６゜（水中ｃ＝０．３１） リチウム塩の［Ｍ＋Ｌｉ］+ ４９７ −ＣＯＯＬｉ ４９１ ＭＨ+ −ＣＯＯＨ ４８５ 式Ｉの化合物はそれらの有益な治療的特性において顕著
である。特に、式Ｉの化合物はフィブリノーゲンとＧＰ
IIｂ／IIIａとの結合を阻害し、こうして血小板凝集を
防止する能力を有する。
アミノ）−３−（４−メトキシフェニルプロピオニルア
ミノ）−ヘキサン酸リチウム 水５２８μｌに溶解した実施例７の標題化合物１５３ｍ
ｇ（２６４μモル）を酢酸塩形のＢｉｏ−Ｒａｄ Ａｃ
ｒ １−Ｘ２ １００−２００メッシュ陰イオン交換樹
脂を使用した陰イオン交換クロマトグラフィーにより酢
酸塩形に転換させる。水／アセトニトリル（１：１）の
２Ｍ酢酸を溶離剤として使用し、フラクションを含む生
成物を蒸発させ、残留物を少量の酢酸エチルに溶解し、
生成物をジエチルエーテルの添加により沈殿させる。無
定形生成残留物を水に溶解し、２Ｎ ＬｉＯＨ（２．０
０モル当量）２６４μｌと混合し、１５時間室温で放置
する。標題生成物（８７ｍｇ、およそ６７％収率）が蒸
発およびＥｔＯＨからの再結晶により生じた溶液から得
られる。分析で生成物は次の特性が見られた。 融点＝２２７゜−２３０℃ ［α］D RT＝１１．６゜（水中ｃ＝０．３１） リチウム塩の［Ｍ＋Ｌｉ］+ ４９７ −ＣＯＯＬｉ ４９１ ＭＨ+ −ＣＯＯＨ ４８５ 式Ｉの化合物はそれらの有益な治療的特性において顕著
である。特に、式Ｉの化合物はフィブリノーゲンとＧＰ
IIｂ／IIIａとの結合を阻害し、こうして血小板凝集を
防止する能力を有する。
【００５４】フィブリノーゲン存在下でのフィブリノー
ゲンと単離および固定化ＧＰIIｂ／IIIａとの結合の阻
害およびヒト血小板のＡＤＰ誘導凝集の阻害における式
Ｉの化合物の有利な特性は、次の試験で示される。 ａ）フィブリノーゲンと単離および固定化ＧＰIIｂ／II
Iａとの結合の阻害 ＧＰIIｂ／IIIａをトリトンＸ−１００抽出によりヒト
血小板膜から単離し、イオン交換クロマトグラフィーお
よびゲル濾過により精製する。こうして得られた受容体
蛋白質をマイクロタイタープレートに結合する。阻害剤
存在下でのビオチン標識フィブリノーゲンと受容体との
結合を定量化する。
ゲンと単離および固定化ＧＰIIｂ／IIIａとの結合の阻
害およびヒト血小板のＡＤＰ誘導凝集の阻害における式
Ｉの化合物の有利な特性は、次の試験で示される。 ａ）フィブリノーゲンと単離および固定化ＧＰIIｂ／II
Iａとの結合の阻害 ＧＰIIｂ／IIIａをトリトンＸ−１００抽出によりヒト
血小板膜から単離し、イオン交換クロマトグラフィーお
よびゲル濾過により精製する。こうして得られた受容体
蛋白質をマイクロタイタープレートに結合する。阻害剤
存在下でのビオチン標識フィブリノーゲンと受容体との
結合を定量化する。
【００５５】ｂ）フィブリノーゲン存在下でのヒト血小
板のＡＤＰ誘導凝集の阻害 血小板を遠心分離により新鮮な全血から単離し、洗浄す
る。洗浄した血小板をＰＧＩ２およびアピラーゼの存在
下再けんだくし、フィブリノーゲンの存在下ＡＤＰ（１
０ｍＭ）で刺激する。阻害剤の存在またはなしで凝集す
る血小板の能力を血小板凝集計を使用して定量化する。
式Ｉの化合物は０．５から２０ｎＭの間のＩＣ50（フィ
ブリノーゲンと受容体との結合が５０％まで減少した式
Ｉの化合物の濃度）の範囲でフィブリノーゲンＧＰIIｂ
／IIIａ結合を阻害する。ＡＤＰ誘導血小板凝集の阻害
は２０から１００ｎＭの間のＩＣ50（血小板凝集の５０
％が阻害された式Ｉの化合物の濃度）の範囲での式Ｉの
化合物により生じる。
板のＡＤＰ誘導凝集の阻害 血小板を遠心分離により新鮮な全血から単離し、洗浄す
る。洗浄した血小板をＰＧＩ２およびアピラーゼの存在
下再けんだくし、フィブリノーゲンの存在下ＡＤＰ（１
０ｍＭ）で刺激する。阻害剤の存在またはなしで凝集す
る血小板の能力を血小板凝集計を使用して定量化する。
式Ｉの化合物は０．５から２０ｎＭの間のＩＣ50（フィ
ブリノーゲンと受容体との結合が５０％まで減少した式
Ｉの化合物の濃度）の範囲でフィブリノーゲンＧＰIIｂ
／IIIａ結合を阻害する。ＡＤＰ誘導血小板凝集の阻害
は２０から１００ｎＭの間のＩＣ50（血小板凝集の５０
％が阻害された式Ｉの化合物の濃度）の範囲での式Ｉの
化合物により生じる。
【００５６】実施例１−８の化合物を上記記載のフィブ
リノーゲンＧＰIIｂ／IIIａ結合（ＦＢ）の阻害および
ＡＤＰ誘導血小板凝集（ＰＡ）の阻害試験方法において
それらのＩＣ50値を決定するために試験する。得られた
結果は以下のとおりである。
リノーゲンＧＰIIｂ／IIIａ結合（ＦＢ）の阻害および
ＡＤＰ誘導血小板凝集（ＰＡ）の阻害試験方法において
それらのＩＣ50値を決定するために試験する。得られた
結果は以下のとおりである。
【表１】 実施例の 生成物 １ ２ ３ ４ ＦＢ：ＩＣ50（ｎＭ） ７．６ １．７ １．１ ２．２ ＰＡ：ＩＣ50（ｎＭ） ６４０ １００ ３１ ６７ 実施例の 生成物 ５ ６ ７ ８ ＦＢ：ＩＣ50（ｎＭ） ０．４ ０．５ ０．５ ０．９ ＰＡ：ＩＣ50（ｎＭ） ６１ １５ ８０ １１０
【００５７】これらの試験に示された活性の結果から、
式Ｉの化合物は血栓症の予防および急性処置に役立つこ
とができる。有益な結果は、大人１日あたり０．１−２
０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−３ｍｇ／ｋｇの用量
で得られる。式Ｉの化合物はそれらを、酢酸、トリフル
オロ酢酸、塩酸などのような薬理学的に許容される酸と
反応することにより得られた塩の形で同様に使用するこ
とができる。
式Ｉの化合物は血栓症の予防および急性処置に役立つこ
とができる。有益な結果は、大人１日あたり０．１−２
０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−３ｍｇ／ｋｇの用量
で得られる。式Ｉの化合物はそれらを、酢酸、トリフル
オロ酢酸、塩酸などのような薬理学的に許容される酸と
反応することにより得られた塩の形で同様に使用するこ
とができる。
【００５８】式Ｉの化合物、それらの溶媒和または塩
は、腸内、例えば経口（錠剤、カプセル剤等）または直
腸またはスプレーとして投与することができる。注射溶
液および注入溶液の形での非経口投与もまた考慮され
る。
は、腸内、例えば経口（錠剤、カプセル剤等）または直
腸またはスプレーとして投与することができる。注射溶
液および注入溶液の形での非経口投与もまた考慮され
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 279/12 7188−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 309/30 Ｄ 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 7/10 Ａ 8018−4Ｈ
Claims (10)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ1は式−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＬｉ、−ＣＯＯ
（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基を示し、Ｘは−ＣＨ2−、−Ｃ
Ｈ＝、−ＣＯ−、−Ｃ＊ＨＯＨ−、−Ｃ＊ＨＯ（（Ｃ1
−Ｃ4）アルキル）−を示すかまたはＸおよびＲ1は一緒
になって 【化２】 基を示し、Ｙは−（ＣＨ2）m−、＝ＣＨ−、−ＮＨ−を
示し、およびｍは１または２を示し、Ａは式 【化３】 （式中、Ｄは水素、保護基Ｚまたはカルボニル基により
結合するα−アミノ酸を示し、Ｒ2は式 【化４】 （ここで、ｎは３または４を示し、ｔは０または１を示
す）の基である）で示される基を示すかまたは、Ａは 【化５】 （式中、ｋは３、４、５または６を示し、ｏは３、４ま
たは５を示し、ｐは０、１または２を示す）で示される
基を示し、Ｂは式 【化６】 （式中、ｑは１または２を示し、Ｒ3は（Ｃ1−Ｃ4）ア
ルキル、（ＣＨ3）2ＣＨ−、第三級ブチル、１−アダマ
ンチル、トリメチルシリル、１−ナフチル、フェニル、
３−インドリル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシフェニルを示
す）で示される基、またはＢは式 【化７】 （式中、ｒは０、１または２であり、Ｒ4は（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル、２−プロピル、第三級ブチル、フェニ
ル、ｐ−（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシフェニル、１−ナフチ
ル、トリル、メシル、トリシルを示す）で示される基、
またはＢは式 【化８】 （式中、Ｄは水素または保護基Ｚであり、Ｒ5はフェニ
ル−（ＣＨ2）t−、インドール−３−イル−（ＣＨ2）t
−、ナフタ−１−イル−（ＣＨ2）t−、アダマンタ−１
−イル−（ＣＨ2）t−、プロパ−２−イル−（ＣＨ2）t
−、トリメチルシリル−（ＣＨ2）t−、第三級ブチル−
（ＣＨ2）t−である（ここで、ｔは上記と同意義であ
る））で示される基、またはＢはカルボニル基により結
合した各α−アミノ酸を示す］で示される遊離または塩
形であるプソイドペプチド類。 - 【請求項２】 式 【化９】 ［式中、Ｒ1およびｍは請求項１と同意義、ｓは０およ
び１、Ｒ6はＨ、ＯＨまたはＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで
あり、Ｒ1およびＲ6は一緒になって−Ｏ−ＣＯ−基を形
成し、Ｂ’は式 【化１０】 （ここで、Ｒ3およびｑは請求項１と同意義である）で
示される基またはＢ’は式 【化１１】 （ここで、Ｒ4およびｒは請求項１と同意義である）で
示される基またはＢ’は式 【化１２】 （ここで、Ｒ5およびＤは請求項１と同意義である）で
示される基を示す］で示される請求項１記載のプソイド
ペプチド類。 - 【請求項３】 式 【化１３】 ［式中、Ｒ1、Ｒ6、ｍおよびｓは請求項１と同意義であ
り、Ｒ1およびＲ6は一緒になって−Ｏ−ＣＯ−基を形成
し、およびＢ″は式 【化１４】 （ここで、ｑおよびＲ3は請求項１と同意義である）で
示される基を示す］で示される請求項１または２記載の
プソイドペプチド類。 - 【請求項４】（Ｓ）−３−（Ｎ−トシルアミノ）−６−
［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニルアセチル）アミノ］ヘキ
サン酸 （Ｓ）−３−［Ｎ−（３−メチルブチリル）アミノ］−
６−［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニルアセチル）アミノ］
ヘキサン酸 （Ｓ）−３−Ｎ−［３−（ｐ−メトキシフェニル）プロ
ピオニル］アミノ−６−［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニル
アセチル）アミノ］ヘキサン酸 （Ｓ）−３−［Ｎ−（アダマンタ−１−イルアセチル）
アミノ］−６−［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニルアセチ
ル）アミノ］ヘキサン酸 （Ｓ）−３−［Ｎ−（３−アダマンタ−１−イルプロピ
オニル）アミノ］−６−［Ｎ−（ｐ−アミジノフェニル
アセチル）アミノ］ヘキサン酸 （Ｓ）−３−［Ｎ−（３−メチルブチリル）アミノ］−
７−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイル）アミノ］ヘプタ
ン酸 （３Ｓ，５Ｓ）−６−（４−アミジノフェニルアセチル
アミノ）−３−（４−メトキシフェニルプロピオニルア
ミノ）−ヘキサン酸−δ−ラクトン （３Ｓ，５Ｓ）−６−（４−アミジノフェニルアセチル
アミノ）−３−（３−メチルブチリルアミノ）−ヘキサ
ン酸−δ−ラクトン （Ｓ）−３−Ｎ−［３−（ｐ−メトキシフェニルプロピ
オニル］アミノ−７−［Ｎ−（ｐ−アミジノベンゾイ
ル）アミノ］ヘプタン酸 （３Ｓ，５Ｓ）−６−（４−アミドフェニルアセチルア
ミノ）−３−Ｎ−［２−（ｐ−メトキシフェニル）エタ
ンスルホニルアミノ］−ヘキサン酸−δ−ラクトン （３Ｓ，５Ｓ）−６−（４−アミジノフェニルアセチル
アミノ）−３−（４−メトキシフェニルプロピオニルア
ミノ）−ヘキサン酸リチウム から選択された請求項１−３の何れか１項記載のプソイ
ドペプチド類。 - 【請求項５】 式 【化１５】 ［式中、Ｚは請求項１で与えられた意義を有する］で示
される化合物を、適当な基Ａ（ここで、Ａは請求項１と
同意義である）と結合させ、保護基Ｚを水素化分解的に
開裂し、反応生成物を適当な基Ｂ（ここで、Ｂは請求項
１と同意義である）と結合させ、ついで保護基をトリフ
ルオロ酢酸を用いて開裂させ、所望によりこうして形成
したトリフルオロ酢酸塩から式Ｉの化合物を遊離させる
ことを特徴とする請求項１記載の式Ｉ［式中、ｍが１、
ＸおよびＲ1は一緒になってＨＣ−Ｏ−ＣＯ−基を形成
し、ｙがＣＨ2基を示す］の化合物の製造方法。 - 【請求項６】 式 【化１６】 ［式中、［Ｖ］mは［ＣＨ2］m基を示し、ＡおよびＢは
請求項１と同意義であり、ｍは１または２である］で示
される化合物を室温でトリフルオロ酢酸と反応させ、つ
いで所望によりこうして形成したトリフルオロ酢酸塩か
ら式Ｉの化合物を遊離させることを特徴とする請求項１
記載の式Ｉ［式中、ＸおよびＹはＣＨ2、Ｒ1はＣＯＯＨ
およびｍは０または２である］の化合物の製造方法。 - 【請求項７】 塩の形である請求項１−４の何れか１項
記載のプソイドペプチド類。 - 【請求項８】 血栓症の予防および急性処置における請
求項１−５の何れか１項記載のプソイドペプチド類また
はその塩類の用途。 - 【請求項９】 血栓症の予防および急性処置のための薬
物の製造における請求項１−５の何れか１項記載のプソ
イドペプチド類またはその塩類の用途。 - 【請求項１０】 請求項１−５の何れか１項記載のプソ
イドペプチド類の１種またはそれ以上またはその塩類を
含む治療用組成物。
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