JPH0665268A - 含リンｌ−アミノ酸の製造方法、その誘導体およびこの方法のための中間体 - Google Patents

含リンｌ−アミノ酸の製造方法、その誘導体およびこの方法のための中間体

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JPH0665268A
JPH0665268A JP4082372A JP8237292A JPH0665268A JP H0665268 A JPH0665268 A JP H0665268A JP 4082372 A JP4082372 A JP 4082372A JP 8237292 A JP8237292 A JP 8237292A JP H0665268 A JPH0665268 A JP H0665268A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式Ｉ（Ｒ1 、Ｒ2 ＝Ｈ、（置換）アルキル、
シクロアルキル等、Ｒ3、Ｒ4 は互いに独立してＨ、ア
ルキル等Ｒ5 ＝Ｈ、（置換）アルキル、シクロアルキ
ル、ｎは０または１）の化合物またはその塩の製造方法
において、ａ）式ＩＩの光学的に活性なＳ−モノセリン
ラクトンを式Ｒ5 −ＯＨでの存在下に塩化水素と反応さ
せて式ＩＩＩ（但し、Ｒ5 ＝Ｈである場合は除く）の化
合物とし、ｂ）これを、式ＩＶの化合物と反応させ、場
合により加水分解させる。 【化１】 【効果】 式ＩＩのホモセリンを容易に適用可能なＬ−
アスパラギン酸誘導体から製造でき、天然の生成物であ
るＬ−アスパラギン酸をキラルプール材料として使用す
る有利な製造方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式Ｉ
【０００２】
【化７】
【０００３】〔式中、Ｒ1 およびＲ2 は互いに独立して
水素原子、置換されていないかまたはハロゲン原子また
はアリール基で一置換または多置換された（Ｃ1 〜
Ｃ6 ）−アルキルまたは（Ｃ3 〜Ｃ10）−シクロアルキ
ルであり、Ｒ3 およびＲ4 は互いに独立して水素原子、
（Ｃ1 〜Ｃ6 ）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6 ）−アルケニ
ル、（Ｃ2 〜Ｃ6 ）−アルキニル（但し、最後に挙げた
３つの残基は直鎖または分枝鎖であることができ、そし
て鎖内にヘテロ原子を持つことができる）、（Ｃ1 〜Ｃ
6 ）−アルキルカルボニル、アリール−（Ｃ1〜Ｃ4 ）
−アルキルカルボニル、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）−アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）−アルキルスルホニル、ベン
ジル、ベンジルオキシカルボニル、アリールオキシカル
ボニルまたはアリールスルホニル（但し最後に挙げた３
つの残基置換されていないかまたはアリール残基におい
て置換されている）であり、Ｒ5 は水素原子または直鎖
または分枝鎖状であり、そして置換さていないかまたは
ハロゲン原子、アリールまたはヘテロ環で置換された
（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、または（Ｃ3 〜Ｃ7 ）−シク
ロアルキルであり、そしてｎは０または１の数である〕
で表される含リンＬ−アミノ酸またはその塩の製造方法
および該化合物の製造のための中間体に関する。
【０００４】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】式Ｉ
で表される化合物は、例えばＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．Ｊａｐａｎ６０１７６１（１９８７年）およびドイ
ツ特許出願公開第２８５６２６０号明細書に記載されて
いる。これらの農薬的性質についても上記文献に記載さ
れている。式Ｉで表される化合物のうち特筆すべきもの
は、Ｒ1 （Ｏ）n ＝ＣＨ3 またはＣ2 Ｈ5 であり、Ｒ2
＝ＯＨであり、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は各々水素原子で
あるものである。農薬グルホシネート（４−〔ヒドロキ
シ（メチル）ホスフィノイル〕−ホモアラニン）のＬ体
およびその塩が特に重要である（「Ｔｈｅ Ｐｅｓｔｉ
ｃｉｄｅ Ｍａｎｕａｌ」におけるＤ，Ｌ−体およびド
イツ特許出願公開第２８５６２６０号明細書におけるＬ
−体を参照のこと）。
【０００５】ドイツ特許出願公開第２８５６２６０号明
細書によると、Ｌ−体の農薬活性がラセミ体のものの２
倍であるので、Ｌ−ラセミ体の使用は明確な利点、例え
ば適用割合の減少および低い副作用等を提供する。
【０００６】含リンＬ−アミノ酸は、今までのところ実
験室的な酵素ラセミ体解像法（ドイツ特許出願公開第２
９３２６５号明細書および同第３０４８６１２号明細書
（により高い光学的純度で得られている。
【０００７】加えて、微生物またはそのトランスアミナ
ーゼを使用して下にあるα−ケトカルボン酸をアミド交
換する（すなわち、式ＩにおいてＣＨＮＲ3 Ｒ4 の代わ
りにカルボニル基がある場合）を記載している方法があ
る（ヨーロッパ特許出願公開第２４８３５７号明細書お
よび同第２４９１８８号明細書）。これらの方法の欠点
は、低い空時収量および粗製溶液の技術的に問題のある
処理並びに最終生成物の精製が艱難であることである。
【０００８】更にまた、Ｌ−アミノ酸誘導体の光学的選
択的合成法があるが、かゝる方法は種々の欠点を有して
いる。従って、例えばヨーロッパ特許出願公開第１２７
４２９号明細書に記載されたキラルシッフ塩基の光学的
選択的アルキル化は、精々７８％の光学的収率であり、
一方ドイツ特許出願公開第３６０９８１８号明細書に記
載された不斉水素化は、適合性の乏しい２，３−デヒド
ロアミノ酸および触媒から出発する。
【０００９】加えて、ヘテロ環式先駆体から出発する方
法が知られている（ドイツ特許出願公開第３５４２６４
５号明細書および同第３５２５６７号明細書）。しかし
ながら、これらの方法は、対応するヘテロ環式出発化合
物が多段階でかつ実験室的合成段階でしか製造できない
という欠点がある。
【００１０】更に、Ｌ−グルタミン酸で出発する方法が
知られている（ドイツ特許出願公開第３８１７９５６号
明細書）。この方法の欠点は、この合成法の中心的中間
体であるビニルグリシンの製造において収率が低いとい
う点にある（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９
８４，１４２５）。
【００１１】ドイツ特許出願第Ｐ４１０３８２１．５号
明細書において、Ｌ−ホモセリンラクトンを安価でかつ
容易に適用可能なＬ−アスパラギン酸から製造する方法
が既に記載されており、従ってＬ−アスパラギン酸を式
Ｉで表される含リンＬ−アミノ酸の製造の中間体として
使用することができるという利点がある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】上記の欠点を排除しそし
て容易に適用可能な光学的に活性な出発原料で出発する
式Ｉで表される化合物の製造方法を見出した。
【００１３】本発明は、上記式Ｉで表される含リンＬ−
アミノ酸の製造方法において、 ａ）式ＩＩ
【００１４】
【化８】
【００１５】（式中Ｒ3 およびＲ4 は式Ｉにおいて定義
した通りである）で表される光学的に活性なＳ−モノセ
リンラクトンを式Ｒ5 −ＯＨで表されるアルコールの存
在下に塩化水素と反応させて式ＩＩＩ
【００１６】
【化９】
【００１７】〔式中、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は式Ｉに定
義された通りである（但し、Ｒ5 ＝Ｈである場合は除
く）〕で表される化合物とし、 ｂ）得られた式ＩＩＩで表される化合物を、式ＩＶ Ｒ1 （Ｏ）n −Ｐ（ＯＲ2 ）2 ＩＶ （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびｎは式Ｉで定義された通りで
ある）と反応させ、そして必要により生成物を加水分解
してＲ5 ＝Ｈである式Ｉで表される化合物とすることか
らなる、上記方法に関する。
【００１８】上記式および以下の本明細書において、複
雑な残基、例えばアリールカルボニルにおいても、アリ
ールはフェニルであることが好ましく、置換アリール
は、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アル
コキシ、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルコキ
シカルボニル、アミノ、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキルアミ
ノおよび（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−ジアルキルアミノからなる群
から選択された、特にメチル、エチル、メトキシ、エト
キシおよびハロゲンからなる群から選択された１種類ま
たはそれ以上の残基で各々置換されたフェニルまたはベ
ンジルであることが好ましい。式におけるハロゲンは、
弗素、塩素、臭素および沃素である。
【００１９】鎖中にヘテロ原子を含有することができる
アルキル、アルケニル、アルキニルは、例えばＯ、Ｓお
よびＮからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子
を含有することができる３〜７環原子を有する非置換ま
たは置換芳香族不飽和または飽和環である。ハロアルキ
ルは、１個またはそれ以上のハロゲン原子で置換された
アルキルである。
【００２０】本発明はまた、上記の全工程の個々の工程
段階ａ）およびｂ）に対応する方法も関する。従って、
本発明による全工程は、塩化水素ガスを使用したＬ−ア
スパラギン酸から容易に適用可能な式ＩＩで表される光
学的に活性なＬ−ホモセリンラクトンのラクトン開環反
応および引続きの式ＩＩＩで表される得られた塩化物を
式ＩＶで表される化合物と反応させて式Ｖ
【００２１】
【化１０】
【００２２】で表される含リンラクトンとする文献から
公知の反応（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，第１５／１巻，
４６−３０５）からなる。
【００２３】更にまた、残基Ｒ3 およびＲ4 のうちの１
つの残基が水素原子である式ＩＩで表される出発化合物
は、簡単な方法で式ＶＩ
【００２４】
【化１１】
【００２５】（式中ＲはＲ3 またはＲ4 に関して与えら
れた意義を持つ）で表されるアスパラギン酸誘導体から
容易に合成される（Ｐ４１０３８２１．５号明細書を参
照のこと）。
【００２６】Ｒ1 およびＲ2 が互いに独立して（Ｃ1 〜
Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキルカルボニ
ル、フェナセチル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルコキシカルボ
ニル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−ハロアルキル、ベンジル、１−
または２−フェニルエチル、シクロペンチルまたはシク
ロヘキシルであり、Ｒ3 およびＲ4 は互いに独立して
（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキル
スルホニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、フ
ェノキシカルボニル、ベンゼンスルホニル（但し、最後
の４つに記載した残基はフェニル環において置換されて
いないかあるいはフェニル環において（Ｃ1 〜Ｃ2 ）−
アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された残
基により置換されている）であり、Ｒ5 がＨ、（Ｃ1 〜
Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−ハロアルキル、フ
ェニル−（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキル、シクロペンチルま
たはシクロヘキシルであり、そしてｎが０または１であ
る本発明による方法が好ましい。
【００２７】本発明による方法は、例えば段階ａ）にお
いて好適な脂肪、脂環、芳香脂肪族またはヘテロ環置換
脂肪アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−
プロパノール、ｉ−プロパノールおよびシクロヘキサノ
ール中で行い、そして塩化水素ガスで０℃ないし還流温
度、好ましくは４０ないし７０℃で処理する。
【００２８】ホモセリンラクトンの塩化水素ガスによる
開環反応によるいくつかのγ−ハロ−α−アミノ酪酸誘
導体の製造が知られている。しかしながら、公知の合成
は、種々の欠点がある。
【００２９】これらの方法の大部分において、臭化水素
がラクトン開環に使用されている（Ｃｈｍｉｓｔｒｙ
Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，５９３５）。この方法
は、アミノ基上に非常に安定な保護基を必要とする。数
多くの保護基は、これらの酸条件に耐えることができ
ず、そして結局収率の低下および生成物の混合物を導い
てしまう（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４４ （１９８
８），６３７）。一定の残基は、例え塩化水素を開環反
応に使用したとしても、窒素から解離する（Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．１９８５，１６２９）。
【００３０】驚くべきことに、比較的に安価な塩化水素
を臭化水素の代わりによる本発明による方法を用いて所
望の開環がラセミ化なしにそして保護基の除去なしに上
首尾に行うことができる。式ＩＩで表される化合物の実
質的にラセミ化なしの開環反応は、部分的ラセミ化が沃
化水素を使用して生じるので全く驚くべきことである
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８４，２２
３１）。
【００３１】式ＩＩＩで表される光学的に活性な化合物
は、本発明の中間体として有効であるだけでなく、光学
的に活性でかつ生理学的に活性な化合物の合成にも有効
である。従って、かゝる化合物は、例えば光学的に活性
なアゼチジン−２−カルボン酸誘導体に転化することが
できる（ＪＰ−４９０１４４５７）。更にまた、かゝる
化合物は、ノカルジシン、β−ラクトン抗生物質の合成
に使用できる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ｓＯＣ．１１２
（１９９０），７６０〜７７０）。かゝる化合物はま
た、重要なアミノ酸、例えばＬ−カナリン（Ｌｉｅｂｉ
ｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２８７〜２９１お
よびこれに記載の文献）または含硫黄アミノ（ドイツ特
許出願公開第２６２７０６９号明細書）の製造にも使用
できる。段階ａ）において本発明により得られる式ＩＩ
Ｉで表される化合物は、対応するカルボン酸を使用して
選択的に加水分解でき、そして更に塩基と反応させ塩と
することができる。さらにまた、式ＩＩＩで表されるエ
ステルおよびカルボン酸は、酸付加塩を形成できる。上
記式ＩＩＩで表される化合物およびこれらの塩は、従っ
て本発明の対象である。
【００３２】本発明に従って得られる式ＩＩＩで表され
る塩化物は、中間体の単離なしであるいは好ましくは後
処理後にそして場合により段階ｂ）で精製した後式ＩＶ
で表されるリン化合物と、溶剤、例えば脂肪族または芳
香族非−ハロゲン化またはハロゲン化炭化水素、例えば
ベンゼンまたはトルエンの存在下に好ましくは５０〜１
５０℃の温度で、好ましくは溶剤なしで１０〜１４０℃
で反応させて式Ｉの化とすることができる。この方法に
おいて、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 および／またはＲ4およびＲ
5 は、水素原子でない。
【００３３】式ＩＩＩで表される化合物の構造的に式Ｉ
Ｉで表される化合物と異なるハライドとのアルブゾブ反
応が知られている（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．８１（１９８
１）４１５〜４３０およびこれに記載された文献）。更
にまたエチル４−ブロモ−２−フラルイミドブチラート
ラセミ体とのアルブゾブ反応が知られている（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８６，５９３５）。
【００３４】しかしながら、本発明による段階ｂ）にお
いて、アルキルハライドが対応するブロマイドよりはる
かに反応性が低いが（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．８１（１９８
１）４１５〜４３０およびそれに記載された文献）、例
えばアルブゾブ反応が式ＩＩＩで表される化合物を用い
て行うことができ、そして比較的に高い反応温度にかか
わらずこのアルブゾブ反応においてアラミ化が生じない
ということは驚くべきことである。
【００３５】式ＩＩおよびＩＩＩで表れる化合物の反応
に続いて、得られた式Ｉで表される化合物を誘導して、
例えば加水分解分裂性の残基の全てまたは一部の加水分
解および可能により塩基または酸による塩形成によって
その他の式Ｉで表される化合物またはその塩とすること
ができる。好適な加水分解法は、例えばＲ1 、Ｒ2 およ
びＲ5 および２つの残基Ｒ3 およびＲ4 のうちの少なく
とも１残基が水素でない式Ｉの化合物の酸加水分解して
Ｒ1 が上記の意味を持ちそしてＲ2 〜Ｒ5 が水素である
式Ｉの化合物とすることである。かゝる加水分解に関し
て、得られた式Ｉの化合物を先ず塩酸水（好ましくは３
規定ないし１２規定ＨＣｌ）に溶解するのが好ましく、
そして９０℃ないし１３０℃で数時間加熱する。次い
で、分解生成物を除去するために水溶液である酸を有機
溶剤（水と不混和性または難混和性）、例えばトルエ
ン、キシレン、ジクロロメタンまたはメタンイソブチル
ケトンで抽出する。この水溶液を、完全に蒸発させ、そ
して所望により粗製生成物を、公知の方法で精製する。
式Ｉの化合物のこのようにして得られた塩酸塩は、所望
により従来の方法で遊離アミノ酸に転化することができ
る。
【００３６】式Ｉの化合物をその塩に転化するために、
酸性水素原子を有するかゝる化合物を、例えば塩基、好
ましくはアルカリ金属ヒドロキシドまたはアルカリ土類
金属ヒドロキシド、アルカリ金属カーボネートまたはア
ルカリ土類金属カーボネート、あるいは重炭酸アルカリ
金属塩または重炭酸アルカリ土類金属塩または有機アミ
ンと反応させて穀物保護に有効な塩とする。
【００３７】更にまた、調和のあるアミノ基のため、酸
付加塩が、例えば鉱酸、例えば硫酸、塩酸、臭酸、沃
酸、弗酸および燐酸を用いてあるいは有機酸、例えば蟻
酸、酢酸、乳酸およびクエン酸を用いて製造することが
できる。
【００３８】従って、本発明による方法は、特に容易に
適用可能でかつ光学的に活性な式ＩＩで表されるホモセ
リンラクトンからの光学的に活性なγ−クロロ−α−ア
ミノ酪酸誘導体の製造並びに式ＩＩＩで表される容易に
適用可能な塩素化合物からの式Ｉで表される光学的に活
性な含リンＬ−アミノ酸の製造を認める。
【００３９】式ＩＩのホモセリンを容易に適用可能なＬ
−アスパラギン酸誘導体から製造できるので、本発明に
よる方法は天然の生成物であるＬ−アスパラギン酸をキ
ラルプール材料として使用する式Ｉで表されるＬ−アミ
ノ酸の有利な製造方法である。
【００４０】
【実施例】
実施例１ エチル（Ｓ）−２−（トシルアミノ）−４−クロロブチ
ラート
【００４１】
【化１２】
【００４２】ドイツ特許出願第Ｐ４１０３８２１．５号
明細書に従って製造された７．５ｇ（２９．４ｍモル）
のＮ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−ホモセリンラクト
ン（Ｓ−形）を、６０ｍｌのエタノールに溶解し、そし
て６０〜７０℃に加熱する。塩化水素ガスを次いで４時
間通過させ、そして反応溶液を引き続いて１２時間室温
で放置する。次いで、この溶液を蒸発乾固し、そして粗
製生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
（移動相：ヘプタン／酢酸エチル＝３／７）により精製
する。。８ｇ（理論量の８９％）の生成物が無色のオイ
ル状物として得られ、このものは比較的に長時間放置し
た後に結晶化し始める。かゝる生成物の特徴的なデータ
は、以下の通りである。 比旋光：〔α〕D 25＝１０．４（ｃ＝１、ＣＨ3 Ｏ
Ｈ）；1 Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ〔ｐｐｍ〕＝７．７
５および７．２６（２ｍ，４Ｈ：−Ｃ6 Ｈ4 −ＣＨ3 に
おける芳香性−Ｈ）；５．３５（ｂｄ，１Ｈ，ＮＨ）；
４．００（ｑ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ2 −ＣＨ3 ）；３．６
５（ｔ，２Ｈ，−ＣＨ2 Ｃｌ）；２．４０（ｓ，３Ｈ，
−Ｃ6 Ｈ4 −ＣＨ3 ）；２．１５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2
−ＣＨ2 Ｃｌ）；１．１０（ｔ，３Ｈ，−ＣＯＯＣＨ 2
ＣＨ3 ）。
【００４３】実施例２ エチル（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−４
−クロロブチラート
【００４４】
【化１３】
【００４５】ドイツ特許出願第Ｐ４１０３８２１．５号
明細書に従って製造された４ｇ（２５ｍモル）のＮ−メ
トキシカルボニルアミノ−Ｌ−ホモセリンラクトン（Ｓ
−形）を、５０ｍｌのエタノールに溶解し、そして６０
℃で加熱する。次いで塩化水素ガスを６時間通過させ
る。この溶液を蒸発乾固し、そして粗製生成物を、シリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィー（移動相：ヘプタ
ン／酢酸エチル＝１／１）により精製する。。以下の特
徴的物理データを有する４．０ｇ（理論量の７２％）の
生成物が無色のオイル状物として得られる。 比旋光：〔α〕D 25＝５．４（ｃ＝１、ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ）；1 Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ〔ｐｐｍ〕＝５．４
（ｂｄ，１Ｈ，ＮＨ）；４．４９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−
Ｎ）；４．４２（ｑ，２Ｈ，ＣＯＯＣＨ2 ＣＨ3 ）；
３．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ3 ）；３．６０（ｔ，
２Ｈ，−ＣＨ2 Ｃｌ）；２．２５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ2
ＣＨ2 Ｃｌ）；１．３０（ｔ，３Ｈ，−ＣＯＯＣＨ 2 Ｃ
Ｈ3 ）。
【００４６】
【化１４】
【００４７】表１〜３に列挙した化が、実施例１および
２と同様な方法で得られる。
【００４８】
【表１】
【００４９】
【表２】
【００５０】
【表３】
【００５１】実施例７５
【００５２】
【化１５】
【００５３】エチル−（Ｓ）−２−（ｐ−トルエンスル
ホニルアミノ）−４−〔エトキシ（メチル）−ホスフィ
ニル〕ブタノエート ５ｇ（１６．３５ｍモル）のエチル（Ｓ）−２−（ｐ−
トルエンスルホニルアミノ）−４−クロロブタノエート
および９ｇ（６６．３１ｍモル）のジエチルメタンホス
ホノエートを、１４０℃で１５時間攪拌する。次いで、
過剰のジエチルメタンホスホノエートを高真空下に除去
する。このようにして得られた粗製生成物は、1 Ｈ−Ｎ
ＭＲにおいて更に有機不純物を示さず、そしてシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィー（移動相：塩化メチレ
ン／メタノール＝９５／５）により精製する。。以下の
特徴的物理データを有する４．１ｇ（理論量の６５％）
の生成物が無色のオイル状物として得られる。 比旋光：〔α〕D 25＝＋８．７（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）；1 Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ〔ｐｐｍ〕＝７．７
３および７．２９（２ｂｄ，４Ｈ：−Ｃ 6 Ｈ4 −Ｃ
Ｈ3 ）；５．６８（ｂｄ，１Ｈ，ＮＨ）；４．００
（ｍ，５Ｈ，ＣＨ−Ｎ），ＣＯＯＣＨ2 −ＣＨ3 ，−Ｐ
ＯＣＨ2 ＣＨ2 ）；２．４０（ｓ，３Ｈ，−Ｃ6 Ｈ4 −
ＣＨ3 ）；１．９０（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2 −ＣＨ
2−）；１．４５（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3 −Ｐ）；１．３０
および１．１３（２ｔ，６Ｈ，ＰＯＣＨ 2 ＣＨ3 ，ＣＯ
ＯＣＨ 2 ＣＨ3 ）。
【００５４】実施例７６ エチル−（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−
４−〔エトキシ（メチル）−ホスフィニル〕ブタノエー
ト
【００５５】
【化１６】
【００５６】２．６ｇ（１１．６ｍモル）のエチル
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−クロロブ
タノエートおよび６．３ｇ（４６．４ｍモル）のジエチ
ルメタンホスホノエートを、１４０℃で１５時間攪拌す
る。次いで、過剰のジエチルメタンホスホノエートを９
０℃で高真空下に除去する。次いで、このようにして得
られた粗製生成物は、1 Ｈ−ＮＭＲにおいて更に有機不
純物を示さない無色のオイル状物として製造される。収
量（収率）：２．８ｇ（８２％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ〔ｐｐｍ〕＝５．７
５（ｂｄ，１Ｈ，ＮＨ）；４．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ−
Ｎ）；４．１９および４．００（ｑ，２Ｈ，−ＣＯＯＣ
Ｈ2 ＣＨ3 ，−ＰＯＣＨ2 ＣＨ3 ）；３．６７（ｓ，３
Ｈ，ＣＯＯＣＨ3 ）；１．９０（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2 Ｃ
Ｈ2 −）；１．４４（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3 Ｐ）；１．２９
および（２ｔ，６Ｈ，ＰＯＣＨ 2 ＣＨ3 ，ＣＯＯＣＨ 2
ＣＨ3 ）。
【００５７】実施例７７ Ｌ−ホスフィノトリシンヒドロクロライド
【００５８】
【化１７】
【００５９】２．８ｇ（９．５ｍモル）のエチル（Ｓ）
−２−メトキシカルボニルアミノ−４−エトキシ（メチ
ル）ホスフィニルブタノエートを、５０ｍｌの６規定Ｈ
Ｃｌ中で１２時間還流下に沸騰させる。次いで、この水
溶液をジクロロメタンで抽出し、そして活性炭を濾別し
た後、蒸発乾固する。次いで、残留物を、トルエン／ア
セトン上に採り、そして濃縮する。１．５ｇ（理論量の
７３％）の生成物が無色の固体として得られる。1 Ｈ−
ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：δ〔ｐｐｍ〕＝４．１６
（ｔ，１Ｈ，ＣＨ−Ｎ），２．１０（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ
2 ＣＨ2 −）；１．５５（ｄ，３Ｈ，ＣＨ3 −Ｐ）。
【００６０】ＨＰＬＣ法で測定された光学的過剰は、９
４．２％ｅｅ（ｅｅ＝光学的過剰）は９４．２％である
〔Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．３６８，４１３（１９８
６）〕。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｄ 7537−4Ｈ

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ1 およびＲ2 は互いに独立して水素原子、置
    換されていないかまたはハロゲン原子またはアリール基
    で一置換または多置換された（Ｃ1 〜Ｃ6 ）−アルキル
    または（Ｃ3 〜Ｃ10）−シクロアルキルであり、 Ｒ3 およびＲ4 は互いに独立して水素原子、（Ｃ1 〜Ｃ
    6 ）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6 ）−アルケニル、（Ｃ2
    〜Ｃ6 ）−アルキニル（但し、最後に挙げた３つの残基
    は直鎖または分枝鎖であることができ、そして鎖内にヘ
    テロ原子を持つことができる）、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）−アル
    キルカルボニル、アリール−（Ｃ1〜Ｃ4 ）−アルキル
    カルボニル、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）−アルコキシカルボニル、
    （Ｃ1 〜Ｃ6 ）−アルキルスルホニル、ベンジル、ベン
    ジルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまた
    はアリールスルホニル（但し最後に挙げた３つの残基置
    換されていないかまたはアリール残基において置換され
    ている）であり、 Ｒ5 は水素原子または直鎖または分枝鎖状であり、そし
    て置換さていないかまたはハロゲン原子、アリールまた
    はヘテロ環で置換された（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、また
    は（Ｃ3 〜Ｃ7 ）−シクロアルキルであり、そしてｎは
    ０または１の数である〕で表される化合物またはその塩
    の製造方法において、 ａ）式ＩＩ 【化２】 （式中Ｒ3 およびＲ4 は式Ｉにおいて定義した通りであ
    る）で表される光学的に活性なＳ−モノセリンラクトン
    を式Ｒ5 −ＯＨで表されるアルコールの存在下に塩化水
    素と反応させて式ＩＩＩ 【化３】 〔式中、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は式Ｉに定義された通り
    である（但し、Ｒ5 ＝Ｈである場合は除く）〕で表され
    る化合物とし、 ｂ）得られた式ＩＩＩで表される化合物を、式ＩＶ Ｒ1 （Ｏ）n −Ｐ（ＯＲ2 ）2 ＩＶ （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびｎは式Ｉで定義された通りで
    ある）と反応させ、そして所望によりこの生成物を加水
    分解してＲ5 ＝Ｈである式Ｉの化合物とすることからな
    る、上記方法。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 およびＲ2 が互いに独立して（Ｃ1
    〜Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキルカルボ
    ニル、フェナセチル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルコキシカル
    ボニル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−ハロアルキル、ベンジル、１
    −または２−フェニルエチル、シクロペンチルまたはシ
    クロヘキシルであり、Ｒ3 およびＲ4は互いに独立して
    （Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキル
    スルホニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、フ
    ェノキシカルボニル、ベンゼンスルホニル（但し、最後
    の４つに記載した残基はフェニル環において置換されて
    いないかあるいはフェニル環において（Ｃ1 〜Ｃ2 ）−
    アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択された残
    基により置換されている）であり、Ｒ5 がＨ、（Ｃ1 〜
    Ｃ4 ）−アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−ハロアルキル、フ
    ェニル−（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキル、シクロペンチルま
    たはシクロヘキシルであり、そしてｎが０または１であ
    る請求項１の方法。
  3. 【請求項３】 工程段階ａ）において反応を０℃ないし
    還流温度で行う請求項１または２の方法。
  4. 【請求項４】 温度が４０ないし７０℃である請求項３
    の方法。
  5. 【請求項５】 工程段階ａ）におけるアルコールＲ5 −
    ＯＨがメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ
    −プロパノールまたはシクロヘキサノールである請求項
    １ないし４のいずれか１つの方法。
  6. 【請求項６】 工程段階ｂ）における反応を溶剤の不存
    在下に５０ないし１５０℃で行う請求項１ないし５のい
    ずれか１つの方法。
  7. 【請求項７】 式ＩＩＩ 【化４】 （式中、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は請求項１または２で式
    Ｉについて定義された意味を有する）で表される化合物
    またはその塩。
  8. 【請求項８】 請求項７で定義された式ＩＩＩで表され
    る化合物の製造方法において、式ＩＩ 【化５】 （式中、Ｒ3 およびＲ4 は式ＩＩＩで定義された通りで
    ある）で表される化合物を式Ｒ5 −ＯＨで表されるアル
    コールの存在下に塩化水素と反応させ、そして所望によ
    り生成物を加水分解してＲ5 ＝Ｈである式ＩＩＩで表さ
    れる化合物とすることからなる、上記方法。
  9. 【請求項９】 反応を０℃ないし還流温度で行う請求項
    ８の方法。
  10. 【請求項１０】 温度が４０ないし７０℃である請求項
    ９の方法。
  11. 【請求項１１】 アルコールＲ5 −ＯＨがメタノール、
    エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノールまた
    はシクロヘキサノールである請求項８ないし１０のいず
    れか１つの方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１または２で定義された式Ｉで
    表される化合物またはその塩の製造方法において、式Ｉ
    ＩＩ 【化６】 〔式中、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は式Ｉに定義された通り
    である（但し、Ｒ5 ＝Ｈである場合は除く）〕で表され
    る化合物を式ＩＶ Ｒ1 （Ｏ）n −Ｐ（ＯＲ2 ）2 ＩＶ （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびｎは式Ｉで定義された通りで
    ある）と反応させ、そして所望により生成物を加水分解
    してＲ5 ＝Ｈである式Ｉで表される化合物とすることか
    らなる、上記方法。
  13. 【請求項１３】 反応を５０ないし１５０℃で行う請求
    項１２の方法。
  14. 【請求項１４】 反応を溶剤の不存在下で行う請求項１
    ２または１３の方法。
  15. 【請求項１５】 反応を１１０ないし１４０℃で行う請
    求項１４の方法。
  16. 【請求項１６】 式Ｉで表される得られた化合物を３規
    定ないし１２規定の塩酸水で加水分解してＲ5 ＝Ｈであ
    る式Ｉの化合物とする請求項１２ないし１５のいずれか
    １つの方法。
  17. 【請求項１７】 請求項７に記載の式ＩＩＩで表される
    化合物を請求項１または２に記載の式Ｉで定義された式
    Ｉの光学的に活性な化合物またはその塩の製造に使用す
    る方法。
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