JPH0667468B2 - 過フツ素化炭化水素の水中油型エマルシヨンおよびその安定化方法 - Google Patents

過フツ素化炭化水素の水中油型エマルシヨンおよびその安定化方法

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JPH0667468B2
JPH0667468B2 JP61041343A JP4134386A JPH0667468B2 JP H0667468 B2 JPH0667468 B2 JP H0667468B2 JP 61041343 A JP61041343 A JP 61041343A JP 4134386 A JP4134386 A JP 4134386A JP H0667468 B2 JPH0667468 B2 JP H0667468B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、水性媒質中のパーフルオロカーボンのエマル
シヨン、例えば人工血液への適用のような酸素または他
の気体に運ぶために好適なエマルシヨンの提供に関す
る。
水性媒質中のある種のパーフルオロカーボンのエマルシ
ヨンは、主としてそれらの不活性および酸素運搬の能力
のため理想的な代用血液およびヒトまたは動物体を循環
する他の生命維持物質となり得るであろうことは長い間
仮説とされてきた。
通常、かようなエマルシヨンは、ポロキサマー（Poloxa
mers）（後記に定義するような）として公知の非−イオ
ン性界面活性剤または燐脂質（卵または大豆レシチン）
の助けによつて形成される。
しかし、かようなエマルシヨン法における固有の問題
は、貯蔵の間のエマルシヨンの不安定化およびエマルシ
ヨン小滴の寸法が大きくなる傾向である。
しばらくの間、多数の研究者にフルオロケミカルの性質
および血液輸注用としてばかりでなく組織の酸素飽和
（ガンの化学療法）、梗塞治療用として、核磁気共鳴の
走査剤としておよび臓器移植の保存用のための代用血液
としてのそれらの潜在的利用が研究されてきた。文献に
は各種のエマルシヨン系の製造、各種のフルオロカーボ
ン液体の性質、動物体からのそれらの浄化値並びに日本
および他の国で行なわれた限定された臨床的研究などに
関する豊富な情報が含まれている。現在のところ日本の
ミドリ十字社（Green Cross Corporation）から臨床
的研究においてすぐれた将来の見込を示す２種の商業用
エマルシヨン系が入手できる。しかし、許容できる浄化
値特性を有するフルオロカーボンを使用して製造された
エマルシヨンの安定性に関してはなお重要な問題が存在
する。
今までのところパーフルオロデカリン物質に関して最も
多くの情報が入手できる。この物質は、その低い生物学
的毒性並びに投与後の身体からの許容できる浄化値の点
で理想的のように思われる。残念ながらこの物質は、乳
化用物質の錯体混合物にするか、フルオロカーボンの混
合物にしない限り室温で長時間安定なエマルシヨンが得
られない。その結果、各種の研究グループによつてより
良好な生理学的並びに安定特性を有するエマルシヨンを
製造するための細かい努力が続けられている。ある場合
には、生理学的要求事項が安定性要求事の次にされてい
る。
発明者等は、安定性と生理学的挙動の２種の面は分離す
べきではないと考えている、すなわち、要求される生理
学的効果を与えるパーフルオロカーボンは、その結果と
して、乳化されたときに幾分不安定であろう、そしてさ
らに他の研究グループはエマルシヨン安定性をあまりに
も簡単に割切つて考えているように見える。エマルシヨ
ン中の小滴の寸法が大きくなる主要な過程は、小滴の凝
集である。この凝集は、通常、油／水界面で静電的およ
び機械的障壁を形成することができる界面活性剤の使用
によつて遅らせるか実質的に無くすることができる。し
かし、不安定性のはるかに微妙な機構は、オストワルト
熟成（Ostwald ripening）〔例えばデイビス（Davis）
等の（1981年）ジヤーナル コロイド インターフエー
スサイエンス（J.Colloid Interface Sci）80:508参
照〕として公知の分子拡散の過程によつて小さい粒子は
小さくなり、大きい粒子はより大きくなることによつて
起こる。
油が水中への一定の溶解度を有する場合、および粒子が
非常に小さい場合に分子拡散が起こるであろう。分子拡
散は、小滴が凝集に対してすぐれた障壁を有していても
起こり得るが、比較的高沸点物質（例えば大豆油）の極
く少量の添加による混合油系を使用する炭化水素エマル
シヨンにおいては防止することができる。従つて、分子
拡散がパーフルオロデカリンエマルシヨンの不安定性の
原因である場合には、凝集に対してさらに有効な障壁を
生成させる試みは無駄であろう。同様な考えは、任意の
純粋なパーフルオロカーボン系にも適用できる。
本発明によつて、乳化されている過フツ素化化合物より
高沸点の過フツ素化化合物の少量の添加によつて安定化
されているエマルシヨンであることを特徴とする水性媒
質中の過フツ素化炭化水素の水中油型エマルシヨンが提
供される。
比較的高沸点の過フツ素化化合物は： パーフルオロパーヒドロフルオレン C13F22 パーフルオロパーヒドロフエナントレン C14F24 パーフルオロパーヒドロフルオランテン C16F26 の１種のような過フツ素化飽和多環式炭化水素であるの
が好ましい。
上記のうちで、パーフルオロパーヒドロフルオランテン
が特に好ましい。
比較的高沸点のフツ素化化合物は、安定化されたエマル
シヨンの0.1〜５％（Ｗ／Ｖ）の量、さらに好ましくは
0.5〜２％（Ｗ／Ｖ）の量で好適に添加される。
エマルシヨン形成のための過フツ素化炭化水素は、パー
フルオロデカリンが好ましい。
比較的高沸点のフツ素化化合物の他の例には、商標名ク
リトツクス（KRYTOX）（登録商標）およびガルデン（GA
LDEN）（登録商標）（パーフルオロエチレンンオキサイ
ド／プロピレンオキサイドコポリマー）として販売され
ている物質が含まれる。
エマルシヨンの比較的高沸点成分は、フルオロカーボン
油中に溶解することにより、従つてまた、かような水中
油型エマルシヨンに固有の現象であり、かつ、フルオゾ
ン（FLuoSoL）−DA（登録商標）のような他の商用配合
物の不安定化問題を起こす不安定化要因である「オスト
ワルト熟成」効果を抑制することによつて組成物を安定
化させる作用をするものと考えられている。
エマルシヨンがポロキサマー型界面活性剤の助けによつ
て形成されることが好ましい。ポロキサマーは、プルロ
ニツク（Pluronic）の商標名で販売されているポリオキ
シエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレ
ンブロツクコポリマー界面活性剤である非−イオン性界
面活性剤の１部類である。
本発明の他の態様では、本発明の第一の態様によつて水
性媒質中のパーフルオロカーボンのエマルシヨンの代用
血液としての利用である。
本発明の他の態様では、乳化されている過フツ素化化合
物より高沸点の過フツ素化化合物の少量がエマルシヨン
に添加されていることを特徴とする過フツ素化炭化水素
の水中油型エマルシヨンを安定化させる方法が提供され
る。
本発明を、次の説明のための実施例を参照してさらに説
明する：すなわち、本発明による典型的配合の製造方法
（実施例1a〜1c）並びに安定性のためのエマルシヨンの
試験法（実施例２および第１表）によつて説明する。
実施例１ 安定性の向上したフルオロケミカルエマルシヨンの製造 超音波ホモジナイザー〔ダウエ ソニプローブ（Dawe S
oniprobe）〕（設定５において10分間の均質化）を使用
してエマルシヨンを製造した。50mlの配合物のための配
合は、次の通りである： 実施例1a パーフルオロデカリン 10ml（20g） プルロニツクF108（ポロキサマー388） 1g パーフルオロパーヒドロフルオレン 0.5ml（1g）（２％
Ｗ／Ｖ） 100％にするための蒸留水 50mlにする 実施例1b パーフルオロデカリン 10ml（20g） プルロニツクF108（ポロキサマー388） 1g パーフルオロパーヒドロフルオランテン 0.5ml（1g）
（２％Ｗ／Ｖ） 100％にするための蒸留水 50mlにする 実施例1c パーフルオロデカリン 10ml（20g） プルロニツクF108（ポロキサマー388） 1g パーフルオロパーヒドロフエナントレン 0.5ml（1g）
（２％Ｗ／Ｖ） 100％にするための蒸留水 50mlにする 実施例1d（安定剤を添加しない対照エマルシヨン配合
物） パーフルオロデカリン 10ml（20g） プルロニツクF108（ポロキサマー388） 1g 100％にするための蒸留水 50mlにする 上記に引用したフツ素化化合物の沸点は次の通りであ
る： パーフルオロデカリン 140〜142℃ パーフルオロパーヒドロフルオレン 190〜192℃ パーフルオロパーヒドロフエナントレン 215℃ パーフルオロパーヒドロフルオランテン 242〜244℃ 実施例２ パーフルオロケミカルエマルシヨンの安定性の試験 実施例１において製造したエマルシヨンを、室温で７日
間貯蔵し、30μオリフイスチユーブを備えたコールター
カウンター（Coulter Counter）（モデルTAII）を使用
して粒子寸法を測定した。安定性の表示物として、２種
の任意の寸法限界より大きい粒子の％の変化を使用し
た。下記の第１表に示した結果は、添加された比較的高
沸点のフツ素化化合物がエマルシヨン系に改善された安
定性を付与することを示している。
本発明を添付の図面を参照にしてさらに説明する：第１
〜４図は水性媒質中のパーフルオロデカリンに下記に定
義した C13:パーフルオロパーヒドロフルオレン （C13F22） C16:パーフルオロパーヒドロフルオランテン （C16F26） の比較的高沸点成分の無添加および添加することによつ
て形成されたエマルシヨンの安定性を例証した棒グラフ
（ヒストグラム）である。
これらの棒グラフでは、安定性は一単位として採用した
完全安定性（すなわち、分離のない）の分数として表わ
し、陰影のない区域は、０℃でのエマルシヨンの安定性
を、そして、陰影区域は37℃での安定性を示す。「日」
はエマルシヨン製造後の寸法測定日を表わす。
棒グラフを参照すると：第１図は、 パーフルオロデカリン 20（Ｗ／Ｖ） プルロニツクF68（界面活性剤） １％（Ｗ／Ｖ） 高沸点添加剤（定義したような） １％（Ｗ／Ｖ） 蒸留水で 100％（Ｗ／Ｖ） を含有するエマルシヨンに基づいて10日目の安定性の図
を表わす。
第２図は、 パーフルオロデカリン 20％（Ｗ／Ｖ） プルロニツクＦ−68（界面活性剤） ４％（Ｗ／Ｖ） 高沸点添加剤（定義したような） １％（Ｗ／Ｖ） 蒸留水で 100％（Ｗ／Ｖ） を含有するエマルシヨンに基づいて44日後のエマルシヨ
ン安定性を表わす。
第３図は、上記第２図で定義したエマルシヨンに基づい
て８日後のエマルシヨン安定性を表わす。
第４図は第１図に定義した成分を含有するが高沸点添加
剤をエマルシヨンの0.5％（Ｗ／Ｖ）の濃度を使用した
エマルシヨンの14日後のエマルシヨン安定性を表わす。
〔プルロニツクＦ−68＝ポリエチレンオキサイド界面活
性剤である〕 第１〜４図から高沸点添加剤は０℃および37℃の両者で
エマルシヨンに改善された安定度を付与し、その効果は
C16添加剤（すなわち、パーフルオロパーヒドロフルオ
ランテン）が最も顕著なことを示している。
高沸点添加剤の濃度も安定化に影響を及ぼし得ることも
顕著である。すなわち、１％濃度の添加剤は、0.5％濃
度の添加剤より大きい安定性を付与する。
37℃の高い温度で貯蔵した（促進安定性試験）エマルシ
ヨンは、高沸点添加剤を含有するエマルシヨンの方が安
定性の比較的顕著な増加が観察される。このことはパー
フルオロパーヒドロフルオランテンを含有するエマルシ
ヨンで非常に顕著である。
第１〜４図の棒グラフの根拠となつているエマルシヨン
の製造および粒子寸法測定の実験の詳細は次の通りであ
る： パーフルオロカーボンエマルシヨンは、超音波ホモジナ
イザー（ダウエ ソニプローブ）を使用して製造した：
実験条件は設定６で30分間の均質化であつた。エマルシ
ヨンの種類に対する重量／容量による配合は上記に示さ
れている。
製造時並びに０℃および37℃（37℃は促進安定性試験で
ある）の温度で貯蔵したエマルシヨンについて、光量子
相関分光法（Photon Corretation Spectroscopy Metho
d）〔PCS−マルベルンインスツルメント（Marveln Inst
rument）社製〕を使用して、エマルシヨンの粒子寸法を
測定した。エマルシヨンは、寸法の相対的変化を周期的
に測定した。
安定性パラメーターは、Dt／Do比として表わすことがで
きる、但し、Doは配合物の最初の粒子寸法に等しく、Dt
はｔ時間（日）における寸法である。最初の粒子測定の
日にはDt＝Doであり、従つて安定性パラメーターは１に
等しい。従つて、粒子寸法の増加は、１より大きい安定
性パラメーター値として表わすことができる。
第１〜４図の棒グラフの縦軸に沿つてプロツトした「絶
対安定性」（Absolute Stability）は、この安定性パラ
メーターの逆数である。
動物に代用血液として使用するための本発明のエマルシ
ヨンの安定性は、次の生物学的実験によつて説明され
る。
１％の高沸点油（C16F26）を含有するパーフルオロデカ
リンの20％（Ｗ／Ｖ）エマルシヨンを使用した。雌のウ
イスター（Wistar）ラツト（体重:140〜160g）に、予め
37℃に温めてあるエマルシヨンを10ml／kg体重を尾の静
脈内注射（i.v.）または腹腔内注射（i.p.）のいずれか
で注射した。0,＋３および＋５日目に、軽度の麻酔下で
血液試料（約0.5ml）を後眼窩集網（retroorbital Plex
us）から採取した。７日目に、動物をエーテルで再び麻
酔にかけ、次いで、心臓穿刺によつて瀉血させた。これ
らのネズミは詳細な検査、および肝臓、脾臓、胸腺およ
び腸間膜リンパ腺（MLN）の湿重量を測定するために犠
牲にした。測定は全血についての充填赤血球量（Packed
Cell Volume）（ヘマトクリツト）および「フルオロク
リト」（fluorocrit）について行つた。追加の動物群に
フルオゾル（Fluosol）−DA20％（ミドリ十字社製、日
本）、または対照としての生理的食塩溶液（0.9％Ｗ／V
NaCl）のいずれかの同じ投与量を皮下注射または腹腔
内注射した。
全動物は、実験期間を通じて外見上健康状態で生存し
た。本発明によるエマルシヨンまたはフルオゾルーDAの
いずれかを注射した動物の血液中には、フルオロクリツ
トは検出されなかつた。しかし、実験期間を通じて充填
赤血球量は全動物において僅かに減少した。本発明によ
るエマルシヨンを注射した動物の臓器重量の変化はフル
オゾル−DAの投与後に見られる変化に匹敵した。
【図面の簡単な説明】
第１〜４図は水性媒質中のパーフルオロデカリンに次の
C13およびC16の比較的高沸点成分の添加および無添加に
よつて形成したエマルシヨンの安定性の棒グラフであ
る。 C13:パーフルオロパーヒドロフルオレン （C13F22） C16:パーフルオロパーヒドロフルオランテン （C16F26）。 陰影のないグラフは０℃でのエマルシヨンの安定性、陰
影のあるグラフは37℃のエマルシヨンの安定性である。 第３図は、第２図に定義したエマルシヨンに基づく８日
後のエマルシヨンの安定性を示す。 第４図は、第１図で定義した成分を含有するが比較的高
沸点添加剤をエマルシヨンの0.5％（Ｗ／Ｖ）で含有す
るエマルシヨンの14日後の安定性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 23/44 9280−4Ｈ 23/46 9280−4Ｈ (56)参考文献 特開 昭55−72110（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−175421（ＪＰ，Ａ) 特公 昭54−39834（ＪＰ，Ｂ２) 特公 昭53−47787（ＪＰ，Ｂ２)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】水性媒体中のパーフルオロデカリンの水中
    油型エマルシヨンであつて、エマルシヨンが、パーフル
    オロデカリンより高い沸点のフツ素化化合物の添加によ
    つて安定化されており、前記の高い沸点のフツ素化化合
    物が パーフルオロパーヒドロフルオレン C13F22 パーフルオロパーヒドロフエナントレン C14F24および パーフルオロパーヒドロフルオランテン C16F26 からなる群から選択され、そして前記の高い沸点のフツ
    素化化合物が、エマルシヨンの0.1〜５％（重量／容
    量）の量で添加されていることを特徴とする、前記エマ
    ルシヨン。
  2. 【請求項２】高い沸点のフツ素化化合物が、エマルシヨ
    ンの0.5〜２％（重量／容量）の量で添加されている、
    特許請求の範囲第１項に記載のエマルシヨン。
  3. 【請求項３】エマルシヨンが、ポロキサマー型界面活性
    剤の助けによつて形成されている、特許請求の範囲第１
    項に記載のエマルシヨン。
  4. 【請求項４】エマルシヨンが、エマルシヨンの0.1〜５
    ％（重量／容量）の量で添加されたパーフルオロパーヒ
    ドロフルオランテン C16H26の添加によつて安定化され
    ている、特許請求の範囲第１項に記載のエマルシヨン。
  5. 【請求項５】水性媒体中のパーフルオロデカリンの水中
    油型エマルシヨンの安定化方法であつて、前記エマルシ
    ヨンに、パーフルオロデカリンより高い沸点のフツ素化
    化合物を添加することからなり、前記の高い沸点のフツ
    素化化合物が パーフルオロパーヒドロフルオレン C13F22 パーフルオロパーヒドロフエナントレン C14H24および パーフルオロパーヒドロフルオランテン C16H26 からなる群から選択され、そして前記の高い沸点のフツ
    素化化合物が、エマルシヨンの0.1〜５％（重量／容
    量）の量で添加されていることを特徴とする、前記安定
    化方法。
  6. 【請求項６】エマルシヨンに、パーフルオロパーヒドロ
    フルオランテン C16H26を、エマルシヨンの0.1〜５％
    （重量／容量）の量で添加することからなる、特許請求
    の範囲第５項に記載の安定化方法。
JP61041343A 1985-02-26 1986-02-26 過フツ素化炭化水素の水中油型エマルシヨンおよびその安定化方法 Expired - Lifetime JPH0667468B2 (ja)

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GB858504916A GB8504916D0 (en) 1985-02-26 1985-02-26 Emulsions of perfluorocarbons in aqueous media
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JP (1) JPH0667468B2 (ja)
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DE (1) DE3676330D1 (ja)
GB (2) GB8504916D0 (ja)

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