JPH0667823B2

JPH0667823B2 - 経口持効性製剤の製造方法

Info

Publication number: JPH0667823B2
Application number: JP12837786A
Authority: JP
Inventors: 雍治高島; 郁夫小山; 亨牧; 克中森
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-06-03
Filing date: 1986-06-03
Publication date: 1994-08-31
Anticipated expiration: 2009-08-31
Also published as: JPS62286921A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は持効性製剤の製造方法に関し、さらに詳しく
は、粒状の薬物を結合剤を用いて粉末状のレシチンと疎
水性物質で二重に被覆することにより、薬物を持続的に
ほぼ一定の速度で溶出（０次溶出）させて薬効を長時間
にわたって維持するようにし、かつバイオアベイラビリ
ティーを高めた持効性製剤の製造方法に関する。

［従来の技術］従来、薬物の表面を油溶性物質で被覆し、薬物の溶出を
遅延した持効性製剤が知られているが、これは、まず、
油溶性物質を有機溶媒に溶解し、得られるその溶液を薬
物の表面に噴霧し、その後乾燥して、薬物の表面を油溶
性物質で被覆することにより製造している。

また、別の方法として有機溶媒を使用しないで油溶性物
質の溶融液を直接に薬物に噴霧する方法もある。

［発明が解決しようとする問題点］従来の製造法では、その製造過程で用いる有機溶媒とし
て、人体に有毒な四塩化炭素、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素、ヘキサン、ベンゼン等の炭化水素、メタ
ノール、プロパノール等の低級アルコール、およびアセ
トン等のケトン類が使用されているので、持効性製剤の
製造上、作業者等への安全性を確保し、また大気汚染の
防止を図るために多大の設備を必要とする。また、前記
有機溶媒の使用量が多いので、製剤中からこれらの溶媒
を除去するのに８〜10時間もの時間を要して、製剤の製
造効率が極めて悪い。

有機溶媒としてエタノールを使用する場合、たとえこれ
が人体に無害であっても、従来の製造方法ではその使用
量が多いことは前記有機溶媒と何ら相違するところがな
く、製造コスト、製造効率の面から好ましくない。

一方、有機溶媒を使用しない方法でも、油溶性物質を溶
融するための溶融釜、配管、噴霧ノズル中で油溶性物質
が固化しないように、各箇所を高温度に保持する必要が
ある。また、薬物を均一に油溶性物質で被覆するため
に、液滴を非常に細かくして噴霧するための高圧装置を
必要とする等の問題点がある。さらに、この方法は、被
覆作業後の洗浄装置が煩雑でかなり時間を要して、作業
効率を低下させるという問題がある。

また、これらの製造法により製造される持効性製剤は、
薬物の溶出後期に於て溶出速度の減少が見られ、またバ
イオアベイラビリティーが低い傾向にあるという欠点を
有する。

本発明は以上の問題点を解決することを目的とし、薬物
が持続的に一定の速度で溶出され、かつ薬物が完全に溶
出される持効性製剤を簡略な設備で容易かつ安全に製造
する方法を提供するものである。

［問題点を解決するための手段］本発明は、転動流動中の薬物に、まず、高分子化合物を
水および／またはエタノールに溶解した結合剤を噴霧し
ながらある一定量（薬剤に対して５〜50％）の粉末状の
レシチンを徐々に散布し、次いで粉末状の疎水性物質を
散布するものである。

ここで、皮膜を二重にするのは、レシチンのみで、ある
いは疎水性物質のみで被覆したのでは薬物が０次放出し
ないためである。

使用されるレシチンは粉末状のものであれば良く、卵黄
レシチン、水素添加卵黄レシチン、大豆レシチン、水素
添加大豆レシチン等を用いることができる。また、疎水
性物質は、水に不溶性もしくは難溶性のもので、粉末状
であればよい。例えば高級アルコール（例えばステアリ
ルアルコール等）、高級脂肪酸（例えばステアリン酸
等）、高級脂肪酸グリセリンエステル（例えば硬化ヒマ
シ油等）、ロウ類（例えばカルナウバロウ等）、炭化水
素（例えばパラフィン等）等の油溶性物質およびタル
ク、酸化チタン、アルミノケイ酸マグネシウム等の無機
等を用いることができる。なお、これらの疎水性物質は
２種以上混合して用いてもよい。前記レシチン及び疎水
性物質は粉末状で、その粒径は芯となる薬物の粒径より
も充分小さい方が好ましい。その粒径は通常100μｍ以
下であり、好ましくは10〜30μｍである。

レシチンの使用量は薬剤に対して５〜50重量％である。
レシチンの使用量が５重量％より少ないと、０次溶出に
ならない。50％より多いと被覆した製剤の剤形が大きく
なり、さらに、多量の疎水性物質で被覆することは製造
コストの面からも好ましくない。

薬剤に対する疎水性物質の使用量は５〜60重量％であ
る。疎水性物質の使用量が５重量％よりも少ないと、薬
剤の持効性を保持することができなくなることがあり、
また、60重量％を超えることは、レシチンの場合と同様
の理由から好ましくない。

また、結合剤の使用量は１〜30重量％である。結合剤の
使用量が１重量％よりも少ないと、あるいは30重量％よ
りも多いと製剤表面に均一な疎水性物質の皮膜を形成す
ることができなくなることがある。

前記結合剤は、水またはアルコールに溶解する高分子化
合物、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース等を用いて調製することができる。

薬物としては、持効化によりさらに治療効果の増大を図
ることが出来るものであれば特に制限がなく、例えばイ
ンドメタシン、イブプロフェン、アミノアセトフェン等
の鎮痛消炎薬；マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒ
スタミン薬；ニフェジピン、硝酸イソソルビッド、プロ
プラノール等の循環器用薬；フマル酸第１鉄等の造血
薬；セファレキシンの抗生物質；テオフィリン等の抗喘
息薬；塩化カリウム等の塩類利尿薬；塩酸チオリダジン
等の精神安定薬；カルバミン酸クロルフェネシン等の筋
弛緩薬；炭酸リチウム等の向精神薬等が挙げられる。

なお、この発明では、レシチンと疎水性物質で被覆した
後、結合剤に用いた水および／またはエタノールを除去
するため、流動層乾燥機により送風温度60〜70℃で約１
時間、薬剤を乾燥させるのが好ましい。

［発明の効果］本発明の方法により製造された持効性製剤は、その製造
過程において結合剤に少量の水および／またはエタノー
ルを使用するだけであり、人体に有害な有機溶媒を用い
たり疎水性物質を溶融させたりすることがないので、製
造コストダウンおよび製造効率向上をはかることがで
き、また疎水性物質を溶融する加熱設備等も不要とする
ことができる。さらに皮膜内層成分として存在するレシ
チンの作用により、薬物を７時間以上０次溶出させ、し
かもほぼ100％に近い溶出率を示す。また用いる疎水性
物質の量を有効範囲内（薬剤に対して５〜60重量％）で
変化させることにより薬物の溶出速度を調節することが
できる。

［実施例］次にこの発明の実施例および試験例を示してこの発明を
更に具体的に説明する。なお、ここでは薬物としてはテ
オフィリンを用いた。

（実施例１）被覆装置の中で転動している16〜32メッシュの球形顆粒
（テオフィリン含有量;500mg／ｇ）500gの表面に結合剤
溶液（エチルセルロース8gをエタノール192gに溶解して
調製）を噴霧しながら、平均粒子径15μｍの水素添加大
豆レシチン粉末100gを徐々に散布し、散布終了後引き続
いて平均粒子径30μｍのタルク50gを徐々に散布してそ
の被覆を終了した。この顆粒物を70℃で１時間乾燥して
持効性製剤（製剤１）を得た。

（実施例２）エチルセルロース10g、エタノール240g、球形顆粒（テ
オフィリン含有量;500mg／ｇ）500g、平均粒子径15μｍ
の水素添加大豆レシチン粉末150gおよび平均粒子径30μ
ｍのタルク50gを使用して前記実施例１に準じて持効性
製剤（製剤２）を得た。

（実施例３）エチルセルロース12g、エタノール288g、球形顆粒（テ
オフィリン含有量;500mg／ｇ）500g、平均粒子径15μｍ
の水素添加大豆レシチン粉末200gおよび平均粒子径30μ
ｍのタルク50gを使用して前記実施例１に準じて持効性
製剤（製剤３）を得た。

（実施例４）エチルセルロース10g、エタノール240g、球形顆粒（テ
オフィリン含有量;500mg／ｇ）500g、平均粒子径15μｍ
の水素添加大豆レシチン粉末100g、および平均粒子径30
μｍのタルク100gを使用して前記実施例１に準じて持効
性製剤（製剤４）を得た。

（実施例５）平均粒子径30μｍのタルク100gの代わりに平均粒子径30
μｍの硬化ヒマシ油100gを使用するほかは前記実施例４
に準じて持効性製剤（製剤５）を得た。

（実施例６）平均粒子径30μｍのタルク100gの代わりに平均粒子径15
μｍのカルナウバロウ100gを使用するほかは前記実施例
４に準じて持効性製剤（製剤６）を得た。

（実施例７）平均粒子径30μｍのタルク100gの代わりに平均粒子径30
μｍのパラフィン100gを使用するほかは前記実施例４に
準じて持効性製剤（製剤７）を得た。

（実施例８）平均粒子径30μｍのタルク100gの代わりに平均粒子径20
μｍのステアリン酸100gを使用するほかは前記実施例４
に準じて持効性製剤（製剤８）を得た。

（実施例９）エチルセルロース10gの代わりにメチルセルロース10gを
使用する他は前記実施例４に準じて持効性製剤（製剤
９）を得た。

（実施例10）エチルセルロース10gの代わりにポリビニルピロリドン1
0gを使用する他は前記実施例４に準じて持効性製剤（製
剤10）を得た。

（実施例11）結合剤溶液としてヒドロキシプロピルメチルセルロース
6gを水144gに溶解したものを使用するほかは前記実施例
４に準じて持効性剤（製剤11）を得た。

（実施例12）平均粒子径15μｍの水素添加大豆レシチン粉末100gの代
わりに平均粒子径15μｍの卵黄レシチン100gを使用する
ほかは、前記実施例４に準じて持効性製剤（製剤12）を
得た。

（実施例13）平均粒子径15μｍの水素添加大豆レシチン粉末100gを代
わりに平均粒子径15μｍの水素添加卵黄レシチン100gを
使用するほかは、前記実施例４に準じて持効性製剤（製
剤13）を得た。

（試験例１）前記実施例１で使用の球形顆粒を対照剤１とした。前記
実施例１〜３でそれぞれ調製した製剤１〜３と対照剤１
とについて、第十改正日本薬局方溶出試験法第２法（試
験液として精製水を使用し、適時試料を採取してテオフ
ィリンの溶出量を測定）により、テオフィリンの溶出性
を調べた。

その結果を第１図に示す。

（試験例２）前記実施例４で使用の球形顆粒を対照剤２とした。前記
実施例４〜８でそれぞれ調製した製剤４〜８と対照剤２
について、前記試験例１に準じて、テオフィリンの溶出
性を調べた。

その結果を第２図に示す。

（試験例３）前記実施例９で使用の球形顆粒を対照剤３とした。前記
実施例９〜11でそれぞれ調製した製剤９〜11と対照剤３
について、前記試験例１に準じて、テオフィリンの溶出
性を調べた。

その結果を第３図に示す。

第１図〜第３図より本発明の製剤の薬物溶出グラフはす
べて良好な直線性を示しており、０次溶出していること
がわかる。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第３図は、実施例で調製した製剤および対照剤
についての溶出試験結果を示す溶出率−時間特性図であ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】転動流動中の薬物を、結合剤を用いて、粉
末状のレシチンで被覆し、さらに粉末状の疎水性物質で
被覆することを特徴とする持効性製剤の製造方法。
【請求項２】前記結合剤が、高分子化合物を水および／
またはエタノールに溶解させた溶液である特許請求の範
囲第（１）項に記載の持効性製剤の製造方法。
【請求項３】前記高分子化合物が、メチルセルロース、
エチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびヒドロ
キシプロピルメチルセルロースよりなる群から選択され
る少なくとも一種である特許請求の範囲第（１）項に記
載の持効性製剤の製造方法。
【請求項４】レシチンが、卵黄レシチン、水素添加卵黄
レシチン、大豆レシチン、水素添加大豆レシチン等の粉
末状のレシチン類よりなる群から選択される少なくとも
一種である特許請求の範囲第（１）項に記載の持効性製
剤の製造方法。
【請求項５】疎水性物質が、高級アルコール、高級脂肪
酸、高級脂肪酸グリセリンエステル、ロウ類、炭化水素
等の油溶性物質およびタルク、酸化チタン、アルミノケ
イ酸マグネシウム等の無機物等よりなる群から選択され
る少なくとも一種である特許請求の範囲第（１）項に記
載の持効性製剤の製造方法。