JPH06695B2 - 軟質ゼラチン薬剤カプセル - Google Patents
軟質ゼラチン薬剤カプセルInfo
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- JPH06695B2 JPH06695B2 JP59501367A JP50136784A JPH06695B2 JP H06695 B2 JPH06695 B2 JP H06695B2 JP 59501367 A JP59501367 A JP 59501367A JP 50136784 A JP50136784 A JP 50136784A JP H06695 B2 JPH06695 B2 JP H06695B2
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
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Description
【発明の詳細な説明】 軟質ゼラチン薬剤カプセル 発明の背景 発明の分野および先行技術の説明 本発明は、軟質ゼラチン薬剤カプセルに関し、特に、軟
質ゼラチン外皮内に封入された薬剤活性物質を含む軟質
ゼラチン薬剤カプセルに関する 軟質ゼラチンカプセル(以下単に「カプセル」として示
す)中に封入された薬剤組成物はよく知られ、基本的に
は一般にゼラチンをその可塑剤,例えばグリセリンとと
もに含む軟質ゼラチン外皮内に封入された、適当な液体
賦形剤中に溶解または分散された1種以上の薬剤活性物
質を含む「充てん物」からなる。
質ゼラチン外皮内に封入された薬剤活性物質を含む軟質
ゼラチン薬剤カプセルに関する 軟質ゼラチンカプセル(以下単に「カプセル」として示
す)中に封入された薬剤組成物はよく知られ、基本的に
は一般にゼラチンをその可塑剤,例えばグリセリンとと
もに含む軟質ゼラチン外皮内に封入された、適当な液体
賦形剤中に溶解または分散された1種以上の薬剤活性物
質を含む「充てん物」からなる。
充てん物中の使用を提案された賦形剤の1種には液体ポ
リエチレングリコール、例えば約100〜600の分子
量を有するポリエチレングリコールが含まれる。ある薬
剤活性成分、例えばテマゼパムおよびロルメタゼパムの
ようなベンゾジアゼピン形の化合物は軟質カプセル中の
ポリエチレングリコール溶液として投与したときに改良
された生物学的利用能を有することが示された。
リエチレングリコール、例えば約100〜600の分子
量を有するポリエチレングリコールが含まれる。ある薬
剤活性成分、例えばテマゼパムおよびロルメタゼパムの
ようなベンゾジアゼピン形の化合物は軟質カプセル中の
ポリエチレングリコール溶液として投与したときに改良
された生物学的利用能を有することが示された。
しかし、担体賦形剤として液体ポリエチレングリコール
の使用は、その物質が吸湿性で、外皮から水を吸収し、
それにより外皮をもろくする傾向がある点で付随的不利
益を有する。このぜい化は外皮から充てん物中へ可塑剤
が移行することにより増進され得る。数ケ月または数年
で起り得る、そのようなぜい化の結果、外皮はその弾性
を失い、従つてカプセルの取扱いおよび輸送中に遭遇す
る機械的衝撃に対する抵抗力を失う。極端な場合には、
カプセルは非常にもろくなるか、または機械的衝撃を受
けて、カプセルは破壊する。
の使用は、その物質が吸湿性で、外皮から水を吸収し、
それにより外皮をもろくする傾向がある点で付随的不利
益を有する。このぜい化は外皮から充てん物中へ可塑剤
が移行することにより増進され得る。数ケ月または数年
で起り得る、そのようなぜい化の結果、外皮はその弾性
を失い、従つてカプセルの取扱いおよび輸送中に遭遇す
る機械的衝撃に対する抵抗力を失う。極端な場合には、
カプセルは非常にもろくなるか、または機械的衝撃を受
けて、カプセルは破壊する。
この問題は液体ポリエチレングリコール賦形剤を含む充
てん物を有するカプセルが機能しなくなるほど重大では
ない。多数の、または実際に無数のそのようなカプセル
が破壊されないで輸送および取扱いができる。しかし、
この問題は存在し、カプセルが通常数十、数百、または
数千まで一緒に包装されるので、その1個が破壊して、
漏洩したカプセルが同一包装中の他のカプセルを損傷
し、従つて、多数のカプセルが使用できなくなり得るの
で、一層深刻である。
てん物を有するカプセルが機能しなくなるほど重大では
ない。多数の、または実際に無数のそのようなカプセル
が破壊されないで輸送および取扱いができる。しかし、
この問題は存在し、カプセルが通常数十、数百、または
数千まで一緒に包装されるので、その1個が破壊して、
漏洩したカプセルが同一包装中の他のカプセルを損傷
し、従つて、多数のカプセルが使用できなくなり得るの
で、一層深刻である。
発明の概要 今回、本発明によりソルビトールを1種以上のソルビタ
ンおよび必要により他のポリオールとの混合物として外
皮中に混合し、同時にグリセリン、ソルビトールまたは
プロピレングリコールをカプセルの充てん物の液体ポリ
エチレングリコール賦形剤中に混合することにより、ぜ
い化の問題を低減できることが見出された。
ンおよび必要により他のポリオールとの混合物として外
皮中に混合し、同時にグリセリン、ソルビトールまたは
プロピレングリコールをカプセルの充てん物の液体ポリ
エチレングリコール賦形剤中に混合することにより、ぜ
い化の問題を低減できることが見出された。
好ましい態様の詳細な説明 従つて本発明は液体ポリエチレングリコール中に溶解ま
たは懸濁し、軟質ゼラチンカプセル外皮中に包封された
1種以上の薬剤活性物質を含み、そのカプセル外皮がゼ
ラチン、その可塑剤および、ソルビトールと1種以上の
ソルビタンとの混合物を含むぜい化抑制剤組成物を含む
軟質ゼラチン薬剤カプセルを提供する。
たは懸濁し、軟質ゼラチンカプセル外皮中に包封された
1種以上の薬剤活性物質を含み、そのカプセル外皮がゼ
ラチン、その可塑剤および、ソルビトールと1種以上の
ソルビタンとの混合物を含むぜい化抑制剤組成物を含む
軟質ゼラチン薬剤カプセルを提供する。
典型的には、ぜい化抑制組成物はソルビトール25〜4
6重量%およびソルビタン(ソルビタン成分の主要部分
は1,4−ソルビタンである)20〜30重量%を水
(典型的には13〜20重量%の量で)および他の多価
アルコールとともに含み、マンニトール含量は0〜6重
量%である。
6重量%およびソルビタン(ソルビタン成分の主要部分
は1,4−ソルビタンである)20〜30重量%を水
(典型的には13〜20重量%の量で)および他の多価
アルコールとともに含み、マンニトール含量は0〜6重
量%である。
好ましくはポリエチレングリコールもまたグリセリン、
ソルビトールまたはプロピレングリコールを含有する。
この場合は、液体ポリエチレングリコール充てん物中に
溶解したグリセリン、ソルビトールまたプロピレングリ
コールの量は適当には1〜20重量%、好ましくは2〜
12重量%、より好ましくは3〜8重量%である。
ソルビトールまたはプロピレングリコールを含有する。
この場合は、液体ポリエチレングリコール充てん物中に
溶解したグリセリン、ソルビトールまたプロピレングリ
コールの量は適当には1〜20重量%、好ましくは2〜
12重量%、より好ましくは3〜8重量%である。
外皮中のソルビトール/ソルビタン(類)混合物の量は
適当には4〜25重量%、好ましくは6〜20重量%、
より好ましくは9〜15重量%である。
適当には4〜25重量%、好ましくは6〜20重量%、
より好ましくは9〜15重量%である。
上記のように、ソルビトール/ソルビタン(類)混合物
は他の多価アルコールを含有できるが、しかしこの場合
に、全ソルビトール/ソルビタン(類)/他の多価アル
コール(類)混合物中のソルビトールとソルビタン
(類)との合計量は適当には45〜75重量%、好まし
くは55〜66重量%である。他の多価アルコール類は
適当には水素化した糖類である。
は他の多価アルコールを含有できるが、しかしこの場合
に、全ソルビトール/ソルビタン(類)/他の多価アル
コール(類)混合物中のソルビトールとソルビタン
(類)との合計量は適当には45〜75重量%、好まし
くは55〜66重量%である。他の多価アルコール類は
適当には水素化した糖類である。
全混合物は適当には6重量%を超えないマンニトールを
含有し、好ましくは1〜4重量%、より好ましくは2〜
3重量%のマンニトールを含有する。
含有し、好ましくは1〜4重量%、より好ましくは2〜
3重量%のマンニトールを含有する。
ソルビトール/ソルビタン(類)/多価アルコール
(類)混合物をカプセル外皮中へ加えるのに適当な物質
はグルコースシロップの加水分解および部分水素化から
誘導される多価アルコールの濃水溶液である。適当な商
業的に入手できる物質の例は商品名「アニドリソルブ
(Anidorisorb)35/70」(供給元:フランス国、
レストラン(Lestrem)F62136に所在するロケット・フ
レール(Roquette Freres))」のもとに販売されるも
のである。この製品は次に示す典型的な分析を有する: 成分(濃水溶液の重量%) ソルビトール/ソルビタン(類)混合物に加えて、カプ
セル外皮のゼラチン物質はまたグリセリン、プロピレン
グリコールまたはソルビトール(ソルビトール/ソルビ
タン混合物中のソルビトールのほかに)のような可塑剤
を含有し、これは適当には10〜40重量%、好ましく
は25〜45重量%の量で存在する。さらに外皮物質は
着色剤(顔料または染料)並びに酸化体または防腐剤例
えばソルビン酸カリウム並びにエチル、メチルおよびプ
ロピルパラベンのような他の常用成分を含有することが
できる。
(類)混合物をカプセル外皮中へ加えるのに適当な物質
はグルコースシロップの加水分解および部分水素化から
誘導される多価アルコールの濃水溶液である。適当な商
業的に入手できる物質の例は商品名「アニドリソルブ
(Anidorisorb)35/70」(供給元:フランス国、
レストラン(Lestrem)F62136に所在するロケット・フ
レール(Roquette Freres))」のもとに販売されるも
のである。この製品は次に示す典型的な分析を有する: 成分(濃水溶液の重量%) ソルビトール/ソルビタン(類)混合物に加えて、カプ
セル外皮のゼラチン物質はまたグリセリン、プロピレン
グリコールまたはソルビトール(ソルビトール/ソルビ
タン混合物中のソルビトールのほかに)のような可塑剤
を含有し、これは適当には10〜40重量%、好ましく
は25〜45重量%の量で存在する。さらに外皮物質は
着色剤(顔料または染料)並びに酸化体または防腐剤例
えばソルビン酸カリウム並びにエチル、メチルおよびプ
ロピルパラベンのような他の常用成分を含有することが
できる。
本発明の組成物の薬剤活性成分は任意の広範な経口投与
できる薬剤物質であることができる。その物質が液体ポ
リエチレングリコール賦形剤中に十分に溶解しない場合
には、充てん物は水またはエタノールのような補助溶媒
あるいは沈澱防止または分散剤を含有することができ
る。しかし好ましくは薬剤物質は前記ベンゾジアゼピン
型化合物のように液体ポリエチレングリコール賦形剤中
に可溶性のものである。
できる薬剤物質であることができる。その物質が液体ポ
リエチレングリコール賦形剤中に十分に溶解しない場合
には、充てん物は水またはエタノールのような補助溶媒
あるいは沈澱防止または分散剤を含有することができ
る。しかし好ましくは薬剤物質は前記ベンゾジアゼピン
型化合物のように液体ポリエチレングリコール賦形剤中
に可溶性のものである。
以下の例示的実施例により、本発明を更に詳細に説明す
る。
る。
下記充てん物組成および外皮組成を有する軟質ゼラチン
カプセルを製造した。
カプセルを製造した。
実施例1 テマゼパルカプセル、10mg (a)充てん物組成、カプセル当りmg テマゼパム 10mg ポリエチレングリコール400 230mg グリセリン 13mg (b)乾燥外皮組成(重量%) ゼラチン 52% グリセリン 32% アニドリソルブ35/70 12% 水 5% 実施例2 テマゼパムカプセル、20mg (a)充てん物組成、カプセル当りmg テマゼパム 20mg ポリエチレングリコール 460mg グリセリン 26mg (b)乾燥外皮組成 ゼラチン 51% グリセリン 32% アニドリソルブ35/70 12% 水 5% 実施例3 ロルメタゼパムカプセル、0.5mg (a)充てん物組成、カプセル当りmg ロルメタゼパム 0.5mg ポリエチレングリコール 115mg グリセリン 6.5mg (b)乾燥外皮組成 ゼラチン 51% グリセリン 32% アニドリソルブ35/70 12% 水 5% 実施例4 ロルメタゼパムカプセル、1mg (a)充てん物組成、カプセル当りmg ロルメタゼパム 1mg ポリエチレングリコール 230mg グリセリン 13mg (b)乾燥外皮組成、重量% ゼラチン 51% グリセリン 32% アニドリソルブ35/70 12% 水 5% 実施例5および6 重量%で、 ゼラチン 38.5% グリセリン 20.7% アニドリソルブ35/70 8.8% 水 32.0% を含む流動性ゼラチン組成物から、重量%で、 テマゼパム 3.92% ポリエチレングリコール400 96.08% を含む流体充てん物を充てんした軟質弾性ゼラチンカプ
セルを製造した。
セルを製造した。
第1(実施例5)にカプセル当りテマゼパム10mgを、
第2(実施例6)にカプセル当りテマゼパム20mgを含
有する2バッチのカプセルを製造した。
第2(実施例6)にカプセル当りテマゼパム20mgを含
有する2バッチのカプセルを製造した。
比較として、同じ充てん物を用い、しかし重量%で、 ゼラチン 42.06% グリセリン 24.30% 水 33.64% を含む組成を形成する普通の外皮を用いてゼラチンカプ
セルを製造した。
セルを製造した。
第1(比較例1)にカプセル当りテマゼパム10mgを、
第2(比較例2)にカプセル当りテマゼパム20mgを含
有する2バッチのカプセルを製造した。
第2(比較例2)にカプセル当りテマゼパム20mgを含
有する2バッチのカプセルを製造した。
それらのバッチのカプセルを数ケ月20℃で貯蔵し、バ
ッチの試料の硬さをHarais−硬度計を用いて時々試験し
た。基本的には、この計器はロードセルに取付けたプラ
ンジャーと自動的に持上げられるプラットフォームとの
間で20秒間試験カプセルを圧縮することにより作動す
る。従つて、カプセルを試験するため、カプセルをプラ
ットフォーム上に水平に置き、それをプラットフォーム
とプランジャーの両方に接触させる。試験中プラットフ
ォームは自動的に上昇し、ロードセル指示計が圧縮力に
対するカプセル抵抗値を表わす。20秒後に試験が終
り、示された値が試験カプセルの硬さを表わす。
ッチの試料の硬さをHarais−硬度計を用いて時々試験し
た。基本的には、この計器はロードセルに取付けたプラ
ンジャーと自動的に持上げられるプラットフォームとの
間で20秒間試験カプセルを圧縮することにより作動す
る。従つて、カプセルを試験するため、カプセルをプラ
ットフォーム上に水平に置き、それをプラットフォーム
とプランジャーの両方に接触させる。試験中プラットフ
ォームは自動的に上昇し、ロードセル指示計が圧縮力に
対するカプセル抵抗値を表わす。20秒後に試験が終
り、示された値が試験カプセルの硬さを表わす。
実際に、経験の問題として、上記のように測定した12
ニュートンより大きい硬さがカプセルのぜい化による破
壊を特有問題として予想できることを示すことが分って
いる。
ニュートンより大きい硬さがカプセルのぜい化による破
壊を特有問題として予想できることを示すことが分って
いる。
試験の結果は表1に示される。
比較例1 9.95 11.65 13.75 13.65 13.75 比較例2 7.3 10.6 12.75 13.25 13.2 これらの結果から本発明によるカプセルが比較調整カプ
セルより一般に低い初期硬さを有すること、およびそれ
らが比較常用カプセルより少くとも2倍も長い有効寿命
(硬さが12またはそれ未満である間を寿命と考える)
を有することを知ることができる。
セルより一般に低い初期硬さを有すること、およびそれ
らが比較常用カプセルより少くとも2倍も長い有効寿命
(硬さが12またはそれ未満である間を寿命と考える)
を有することを知ることができる。
実施例7および8 重量%で、 ゼラチン 40.67% グリセリン 18.02% アニドリソルブ35/70 7.53% 水 33.58% を含む流動性ゼラチン組成物から、重量%で、 テマゼパム 3.92% グリセリン 5.0% 水 0.38% ポリエチレングリコール400 90.2% を含む充てん物を充てんした軟質弾性ゼラチンカプセル
を製造した。
を製造した。
1つ(実施例7)はカプセル当りタマゼパム10mgを含
有し、他(実施例8)はカプセル当りテマゼパム20mg
を含有する2バッチのカプセルを製造した。
有し、他(実施例8)はカプセル当りテマゼパム20mg
を含有する2バッチのカプセルを製造した。
それらのバッチを3ロットに分け、各ロットを20℃、
30℃および40℃の温度でそれぞれ貯蔵した。カプセ
ルの硬さを実施例5および6に記載したように測定し、
表2に示す結果を得た。
30℃および40℃の温度でそれぞれ貯蔵した。カプセ
ルの硬さを実施例5および6に記載したように測定し、
表2に示す結果を得た。
Claims (6)
- 【請求項1】液体ポリエチレングリコール中に溶解又は
懸濁されかつ軟質ゼラチン外皮に封入された1種以上の
薬剤活性物質を含む軟質ゼラチン薬剤カプセルであっ
て、前記カプセル外皮が、ゼラチン、その可塑剤および
ソルビトールと1種以上のソルビタンとの混合物を含む
ぜい化抑制組成物を含む、軟質ゼラチン薬剤カプセル。 - 【請求項2】前記ぜい化抑制組成物が、前記ソルビトー
ル25〜46重量%および前記ソルビタン20〜30重
量%を、水および他の多価アルコールとともに含む請求
の範囲第1項記載の軟質ゼラチン薬剤カプセル。 - 【請求項3】前記ぜい化抑制組成物が、6重量%以下の
マンニトールを含む請求の範囲第2項記載の軟質ゼラチ
ン薬剤カプセル。 - 【請求項4】前記軟質ゼラチン外皮が、前記ソルビトー
ルとソルビタンとからなる混合物を4〜25重量%含む
請求の範囲第1項記載の軟質ゼラチン薬剤カプセル。 - 【請求項5】前記ポリエチレングリコールが、グリセリ
ン、ソルビトールまたはプロピレングリコールを含む請
求の範囲第1項記載の軟質ゼラチン薬剤カプセル。 - 【請求項6】前記グリセリン、ソルビトール又はプロピ
レングリコールが、前記ポリエチレングリコール中に1
〜20重量%の量で存在する請求の範囲第5項記載の軟
質ゼラチン薬剤カプセル。
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