JPH0672108B2 - 水素化ひまし油を含む長期持続性注射製剤 - Google Patents
水素化ひまし油を含む長期持続性注射製剤Info
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- JPH0672108B2 JPH0672108B2 JP4258050A JP25805092A JPH0672108B2 JP H0672108 B2 JPH0672108 B2 JP H0672108B2 JP 4258050 A JP4258050 A JP 4258050A JP 25805092 A JP25805092 A JP 25805092A JP H0672108 B2 JPH0672108 B2 JP H0672108B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、長期持続性注射製剤に
関する。本発明はより具体的には、アベルメクチン化合
物を、医薬的に許容可能な疎水性担体及び水素化ひまし
油中に含んで成る、長期持続性注射製剤に関する。
関する。本発明はより具体的には、アベルメクチン化合
物を、医薬的に許容可能な疎水性担体及び水素化ひまし
油中に含んで成る、長期持続性注射製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】一連のアベルメクチン化合物は、内在性
及び外在性寄生虫に対する効果的な駆虫剤ないし抗寄生
虫剤である。天然産物のアベルメクチンについては、Al
bers-Schonberg らの米国特許第4,310,519 号に、22,23
-ジヒドロアベルメクチン化合物については、Chabala
らの米国特許第4,199,569 号にそれぞれ開示がある。
及び外在性寄生虫に対する効果的な駆虫剤ないし抗寄生
虫剤である。天然産物のアベルメクチンについては、Al
bers-Schonberg らの米国特許第4,310,519 号に、22,23
-ジヒドロアベルメクチン化合物については、Chabala
らの米国特許第4,199,569 号にそれぞれ開示がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、アベルメク
チン注射製剤を水素化ひまし油と疎水性、即ち水不混和
性の担体とを用いて調製すると観察される、予想外に長
期の活性持続のあることに基づく。従って本発明の目的
とするところは、このような長期化された治療効果につ
いて述べることである。別の目的は、この長期持続性製
剤に使用し得るアベルメクチン化合物にについて述べる
ことである。本発明のさらに別の目的は、製剤に使用し
得る付随成分について述べることである。他の目的は、
以下の説明を参照することにより明らかとなるであろ
う。
チン注射製剤を水素化ひまし油と疎水性、即ち水不混和
性の担体とを用いて調製すると観察される、予想外に長
期の活性持続のあることに基づく。従って本発明の目的
とするところは、このような長期化された治療効果につ
いて述べることである。別の目的は、この長期持続性製
剤に使用し得るアベルメクチン化合物にについて述べる
ことである。本発明のさらに別の目的は、製剤に使用し
得る付随成分について述べることである。他の目的は、
以下の説明を参照することにより明らかとなるであろ
う。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、水素化ひまし
油及びアベルメクチン化合物を、疎水性担体中に含んで
成る注射製剤に関する。かかる製剤は、内在性及び外在
性寄生虫に対し相当長期持続性の活性を有することが見
出だされた。
油及びアベルメクチン化合物を、疎水性担体中に含んで
成る注射製剤に関する。かかる製剤は、内在性及び外在
性寄生虫に対し相当長期持続性の活性を有することが見
出だされた。
【０００５】水素化ひまし油は、組成物に粘度増加をも
たらす。理論に束縛されるのを望むわけではないが、増
粘と担体の疎水性の故に、注射された製剤が注射部位に
止まって活性物質の集積所を形成し、この活性物質が長
期化された期間に亘り注射部位から徐々に拡散すること
を可能にするものと思われる。水素化ひまし油は、該品
製造の分野における当業者に周知の常法を用いて容易に
得られ、水素化ひまし油の好ましい一形態は、NL Indus
tries 社から"Thixcin" の商標で市販されている。
たらす。理論に束縛されるのを望むわけではないが、増
粘と担体の疎水性の故に、注射された製剤が注射部位に
止まって活性物質の集積所を形成し、この活性物質が長
期化された期間に亘り注射部位から徐々に拡散すること
を可能にするものと思われる。水素化ひまし油は、該品
製造の分野における当業者に周知の常法を用いて容易に
得られ、水素化ひまし油の好ましい一形態は、NL Indus
tries 社から"Thixcin" の商標で市販されている。
【０００６】アベルメクチン化合物は、次式：
【０００７】
【化５】
【０００８】〔式中、破線は22,23-位にある単一ないし
二重結合を示し；Ｒ1 は水素又はヒドロキシであるが、
Ｒ1 は破線が単一結合を示す場合のみ存在し；Ｒ2 は１
〜６炭素原子のアルキル又は３〜６炭素原子のアルケニ
ル又は３〜８炭素原子のシクロアルキルであり；Ｒ3 は
水素、メトキシ又は＝ＮＯＲ5 （Ｒ5 は水素又は低級ア
ルキル）であり；そしてＲ4 は水素、ヒドロキシ又は
二重結合を示し；Ｒ1 は水素又はヒドロキシであるが、
Ｒ1 は破線が単一結合を示す場合のみ存在し；Ｒ2 は１
〜６炭素原子のアルキル又は３〜６炭素原子のアルケニ
ル又は３〜８炭素原子のシクロアルキルであり；Ｒ3 は
水素、メトキシ又は＝ＮＯＲ5 （Ｒ5 は水素又は低級ア
ルキル）であり；そしてＲ4 は水素、ヒドロキシ又は
【０００９】
【化６】
【００１０】（Ｒ6 はヒドロキシ、アミノ、モノ- 若し
くはジ- 低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミ
ノである）である〕の構造を有する。
くはジ- 低級アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミ
ノである）である〕の構造を有する。
【００１１】好ましい化合物は、アベルメクチンB1a/B1
b （アバメクチン）、22,23-ジヒドロアベルメクチンB1
a/B1b （イベルメクチン）及びアベルメクチンB1a/B1b
の４″−アセチルアミノ−５−ケトキシイミノ誘導体で
ある。アバメクチン及びイベルメクチンは、いずれも広
いスペクトラムの抗寄生虫剤として認められている。ア
バメクチン及びイベルメクチンの構造は、次のとおりで
ある。
b （アバメクチン）、22,23-ジヒドロアベルメクチンB1
a/B1b （イベルメクチン）及びアベルメクチンB1a/B1b
の４″−アセチルアミノ−５−ケトキシイミノ誘導体で
ある。アバメクチン及びイベルメクチンは、いずれも広
いスペクトラムの抗寄生虫剤として認められている。ア
バメクチン及びイベルメクチンの構造は、次のとおりで
ある。
【００１２】
【化７】
【００１３】〔式中、アバメクチンについては破線が二
重結合を示しＲ1 は存在せず、イベルメクチンについて
は破線が単一結合であってＲ1 は水素であり；そしてＲ
2 はイソプロピル又はsec-ブチルである〕 アベルメクチンB1a/B1b の４″−アセチルアミノ-5- ケ
トキシイミノ誘導体は、次の構造式：
重結合を示しＲ1 は存在せず、イベルメクチンについて
は破線が単一結合であってＲ1 は水素であり；そしてＲ
2 はイソプロピル又はsec-ブチルである〕 アベルメクチンB1a/B1b の４″−アセチルアミノ-5- ケ
トキシイミノ誘導体は、次の構造式：
【００１４】
【化８】
【００１５】〔式中、Ｒ2 はsec-ブチル又はイソプロピ
ルである〕を有する。
ルである〕を有する。
【００１６】アベルメクチン製品は、通常少なくとも80
%のＲ2 がsec-ブチルである化合物と20 %を超えないＲ
2 がイソプロピルである化合物との混合物として、調製
される。
%のＲ2 がsec-ブチルである化合物と20 %を超えないＲ
2 がイソプロピルである化合物との混合物として、調製
される。
【００１７】本発明に係る製剤は、水素化ひまし油と疎
水性担体との混合物に可溶である限り、注射用の他の化
合物にも同様に適用できる。この製剤に使用し得る化合
物としては、抗寄生虫剤、抗生物質、治療用ビタミン及
びミネラル補給剤、成長促進剤、ホルモン剤等の、その
有効期限を延すことにより治療効果助長ができるものが
ある。
水性担体との混合物に可溶である限り、注射用の他の化
合物にも同様に適用できる。この製剤に使用し得る化合
物としては、抗寄生虫剤、抗生物質、治療用ビタミン及
びミネラル補給剤、成長促進剤、ホルモン剤等の、その
有効期限を延すことにより治療効果助長ができるものが
ある。
【００１８】
【作用】注射用形態のアベルメクチン製剤にあっては、
アベルメクチン類が水に不溶で注射目的に常用される油
性担体にも一般に低溶解度であるため、長期持続性の製
剤の提供は従来できなかった。これまでの注射用製剤で
は、最大14日の期限のものしかできなかった。現在の長
期持続性アベルメクチン製剤では、注射液が不当に多量
となるか、注射部位に疼痛をもたらしている。
アベルメクチン類が水に不溶で注射目的に常用される油
性担体にも一般に低溶解度であるため、長期持続性の製
剤の提供は従来できなかった。これまでの注射用製剤で
は、最大14日の期限のものしかできなかった。現在の長
期持続性アベルメクチン製剤では、注射液が不当に多量
となるか、注射部位に疼痛をもたらしている。
【００１９】本発明の疎水性担体中の水素化ひまし油と
のアベルメクチン化合物製剤は、注射容易な製剤である
ばかりか、内在性及び外在性寄生虫に対して42日にも及
ぶ治療保護効果を動物にもたらすという利点がある。水
素化ひまし油が0.5 〜3 w/v%存在すると、製剤を増粘す
る。注射された製剤は集積所を形成し一般に注射部位の
位置に止まるが、それでも注射器への吸引は容易で、注
射器からの注射部位の組織（通常、皮下）への排出も格
別注射器に力を加えなくとも可能である。注射材料の高
粘度と疎水性の故に、当該材料は固まって保持され、活
性成分が長期持続的効果を発揮するに要する貯蔵所とな
る。注射時点及び42日間にわたる治療過程において、疼
痛や組織破壊は認められなかった。殆どの油性製剤の場
合と対照的に、この製剤は高薬剤比率で５℃といった低
温（殆どの油性製剤では粘稠すぎて実用に耐えない温
度）でさえも、低粘度を保つ。従来の注射製剤は14日持
続しかもたらさなかったが、42日持続の改良された本発
明製剤によれば、14日持続のもので42日の保護をする場
合に要する２回の追加注射が避けられる。また注射回数
の増加に伴う余分の取扱いの問題や、その際の病状悪化
や体重減少を回避することができる。
のアベルメクチン化合物製剤は、注射容易な製剤である
ばかりか、内在性及び外在性寄生虫に対して42日にも及
ぶ治療保護効果を動物にもたらすという利点がある。水
素化ひまし油が0.5 〜3 w/v%存在すると、製剤を増粘す
る。注射された製剤は集積所を形成し一般に注射部位の
位置に止まるが、それでも注射器への吸引は容易で、注
射器からの注射部位の組織（通常、皮下）への排出も格
別注射器に力を加えなくとも可能である。注射材料の高
粘度と疎水性の故に、当該材料は固まって保持され、活
性成分が長期持続的効果を発揮するに要する貯蔵所とな
る。注射時点及び42日間にわたる治療過程において、疼
痛や組織破壊は認められなかった。殆どの油性製剤の場
合と対照的に、この製剤は高薬剤比率で５℃といった低
温（殆どの油性製剤では粘稠すぎて実用に耐えない温
度）でさえも、低粘度を保つ。従来の注射製剤は14日持
続しかもたらさなかったが、42日持続の改良された本発
明製剤によれば、14日持続のもので42日の保護をする場
合に要する２回の追加注射が避けられる。また注射回数
の増加に伴う余分の取扱いの問題や、その際の病状悪化
や体重減少を回避することができる。
【００２０】本発明の水素化ひまし油製剤は、アベルメ
クチン化合物が易溶な疎水性の薬理的に許容可能な注射
溶媒中に、アベルメクチン化合物を含んでいる。アベル
メクチン化合物が可溶でありさえすれば、薬理的及び医
薬的に許容可能ないかなる担体をも使用できる。かかる
担体の例は、グリセリントリアセテート（トリアセチ
ン）、蒸溜アセチル化モノグリセリド（Myvacet ）、mi
glyol 812 、サフラワー種油等又はこれらの混合物であ
る。
クチン化合物が易溶な疎水性の薬理的に許容可能な注射
溶媒中に、アベルメクチン化合物を含んでいる。アベル
メクチン化合物が可溶でありさえすれば、薬理的及び医
薬的に許容可能ないかなる担体をも使用できる。かかる
担体の例は、グリセリントリアセテート（トリアセチ
ン）、蒸溜アセチル化モノグリセリド（Myvacet ）、mi
glyol 812 、サフラワー種油等又はこれらの混合物であ
る。
【００２１】本発明の製剤には、一般に0.1 〜1 mg/kg
、好ましくは0.4 〜0.85 mg/kg、特に好ましくは約0.6
〜0.7 mg/kg の活性成分が投与されることとなるよ
う、調製する。体重50 kg の動物の治療に好適な約1 ml
の薬量については、溶液ml当たり5 〜50 mg のアベルメ
クチン化合物、即ち約0.5 〜10 % w/v、好ましくは2.5
〜5 % w/v が含まれる。しかしながら化合物の活性や治
療対象動物によっては、アベルメクチン化合物0.3 % w/
v といった低用量も使用可能である。
、好ましくは0.4 〜0.85 mg/kg、特に好ましくは約0.6
〜0.7 mg/kg の活性成分が投与されることとなるよ
う、調製する。体重50 kg の動物の治療に好適な約1 ml
の薬量については、溶液ml当たり5 〜50 mg のアベルメ
クチン化合物、即ち約0.5 〜10 % w/v、好ましくは2.5
〜5 % w/v が含まれる。しかしながら化合物の活性や治
療対象動物によっては、アベルメクチン化合物0.3 % w/
v といった低用量も使用可能である。
【００２２】水素化ひまし油、アベルメクチン及び疎水
性担体に加えて、本発明製剤には没食子酸プロピル、BH
A （ブチル化ヒドロキシアニソール）、BHT （ブチル化
ヒドロキシトルエン）又はモノチオグリセロール等の酸
化防止剤を含ませることができる。酸化防止剤は、一般
に本発明製剤に0.01〜2.0 % w/v の比率で加える。
性担体に加えて、本発明製剤には没食子酸プロピル、BH
A （ブチル化ヒドロキシアニソール）、BHT （ブチル化
ヒドロキシトルエン）又はモノチオグリセロール等の酸
化防止剤を含ませることができる。酸化防止剤は、一般
に本発明製剤に0.01〜2.0 % w/v の比率で加える。
【００２３】本発明の長期持続性製剤は注射目的である
ので、滅菌することを要する。一般に熱滅菌は、アベル
メクチン化合物が加圧釜温度で不安定なため、避けるべ
きである。これに対して膜滅菌は好ましい。滅菌溶液
は、次に無菌的に包装される。
ので、滅菌することを要する。一般に熱滅菌は、アベル
メクチン化合物が加圧釜温度で不安定なため、避けるべ
きである。これに対して膜滅菌は好ましい。滅菌溶液
は、次に無菌的に包装される。
【００２４】本発明のアベルメクチン−水素化ひまし油
長期持続性注射製剤は、内在性及び外在性寄生虫に対し
て42日にも及ぶ治療保護効果を温血動物にもたらす。本
製剤は、典型的には家畜、例えば牛、羊、豚、犬、馬等
に投与する。
長期持続性注射製剤は、内在性及び外在性寄生虫に対し
て42日にも及ぶ治療保護効果を温血動物にもたらす。本
製剤は、典型的には家畜、例えば牛、羊、豚、犬、馬等
に投与する。
【００２５】
【実施例】以下の実施例は、本発明をさらによく理解す
るためのものである。これらを本発明を制限するものと
して解してはならない。
るためのものである。これらを本発明を制限するものと
して解してはならない。
【００２６】実 施 例 下記処方のイベルメクチン注射製剤を調製した： イベルメクチン 3.15 % w/v 没食子酸n-プロピル 0.02 % w/v 水素化ひまし油（Thixcin ） 1.5 % w/v グリセリントリアセテート（トリアセチン） 100 % w/v まで 風袋を測ったビーカー中で、12.6 gのイベルメクチン及
び0.08 gの没食子酸n-プロピルを300 mlのグリセリント
リアセテートに溶解する。これらを瀘過滅菌して分散混
合機に置き、約50℃に熱し、分散混合機を約400 rpm で
撹拌する。予めγ線照射滅菌した6.0 g の水素化ひまし
油を、この暖めた溶液に撹拌しつつ添加する。次にビー
カーに十分量の瀘過滅菌したグリセリントリアセテート
を加え、400 mlの溶液を調製する。溶液の粘稠化が認め
られた。撹拌を約4000 rpmに増速し、この速度で約25±
5 分撹拌を続ける。撹拌速度を約400 rpm に落とし、溶
液を周囲温度まで冷やす。この溶液を無菌包装して室温
で貯蔵する。溶液の分離は認められなかった。溶液の粘
度は、Brookfield粘度計（スピンドル#2使用）で25℃、
60 rpmで測定したとき、500 ± 100 cpsであった。
び0.08 gの没食子酸n-プロピルを300 mlのグリセリント
リアセテートに溶解する。これらを瀘過滅菌して分散混
合機に置き、約50℃に熱し、分散混合機を約400 rpm で
撹拌する。予めγ線照射滅菌した6.0 g の水素化ひまし
油を、この暖めた溶液に撹拌しつつ添加する。次にビー
カーに十分量の瀘過滅菌したグリセリントリアセテート
を加え、400 mlの溶液を調製する。溶液の粘稠化が認め
られた。撹拌を約4000 rpmに増速し、この速度で約25±
5 分撹拌を続ける。撹拌速度を約400 rpm に落とし、溶
液を周囲温度まで冷やす。この溶液を無菌包装して室温
で貯蔵する。溶液の分離は認められなかった。溶液の粘
度は、Brookfield粘度計（スピンドル#2使用）で25℃、
60 rpmで測定したとき、500 ± 100 cpsであった。
【００２７】この滅菌粘稠イベルメクチン溶液を、子牛
に630 μg/kg用量にて注射した。投与容積は、動物体重
に応じて５〜10 ml の間であった。無作為に選んだ動物
群に感染量のCooperia spp及びNematodirus helvetianu
s を、第28日及び第42日に感作した。一回のイベルメク
チン注射でも、第42日の感作まで十分有効であることが
認められた。
に630 μg/kg用量にて注射した。投与容積は、動物体重
に応じて５〜10 ml の間であった。無作為に選んだ動物
群に感染量のCooperia spp及びNematodirus helvetianu
s を、第28日及び第42日に感作した。一回のイベルメク
チン注射でも、第42日の感作まで十分有効であることが
認められた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジエームズ・ビイ・ウイリアムス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07728、フリーホールド、コベントリー・ ドライブ・４
Claims (21)
- 【請求項１】 アベルメクチン化合物を、医薬的に許容
可能な疎水性担体及び水素化ひまし油中に含んで成る、
長期持続性注射製剤。 - 【請求項２】 水素化ひまし油が製剤中に0.5 〜3% w/v
存在する、請求項１記載の長期持続性注射製剤。 - 【請求項３】 アベルメクチン化合物が式： 【化１】 〔式中、破線は22,23-位にある単一ないし二重結合を示
し；Ｒ1 は水素又はヒドロキシであるが、Ｒ1 は破線が
単一結合を示す場合のみ存在し；Ｒ2 は１〜６炭素原子
のアルキル又は３〜６炭素原子のアルケニルであり；Ｒ
3 は水素、メトキシ又は＝ＮＯＲ5 （Ｒ5 は水素又は低
級アルキル）であり；そしてＲ4 は水素、ヒドロキシ又
は 【化２】 （Ｒ6 はヒドロキシ、アミノ、モノ- 若しくはジ- 低級
アルキルアミノ又は低級アルカノイルアミノである）で
ある〕を有する、請求項１記載の製剤。 - 【請求項４】 アベルメクチン化合物が式： 【化３】 〔式中、アバメクチンについては破線が二重結合を示し
Ｒ1 は存在せず、イベルメクチンについては破線が単一
結合であってＲ1 は水素であり；そしてＲ2 はイソプロ
ピル又はsec-ブチルである〕を有する、請求項２記載の
製剤。 - 【請求項５】 アベルメクチン化合物が式： 【化４】 〔式中、Ｒ2 はsec-ブチル又はイソプロピルである〕を
有する、請求項３記載の製剤。 - 【請求項６】 アベルメクチン化合物がイベルメクチン
である、請求項４記載の製剤。 - 【請求項７】 アベルメクチン化合物がアバメクチンで
ある、請求項４記載の製剤。 - 【請求項８】 約５〜50 mg のアベルメクチン化合物を
製剤1 ml当たり含有する、請求項１記載の製剤。 - 【請求項９】 0.5 〜10 % w/vのアベルメクチン化合物
を含有する、請求項１記載の製剤。 - 【請求項１０】 2.5 〜5 % w/v のアベルメクチン化合
物を含有する、請求項９記載の製剤。 - 【請求項１１】 疎水性担体がグリセリントリアセテー
ト、蒸溜アセチル化モノグリセリド、miglyol 812 、サ
フラワー油又はこれらの混合物である、請求項１記載の
製剤。 - 【請求項１２】 疎水性担体がトリアセチンである、請
求項１１記載の製剤。 - 【請求項１３】 さらに酸化防止剤を含有する、請求項
１記載の製剤。 - 【請求項１４】 酸化防止剤が0.01〜2.0 % w/v 存在す
る、請求項１３記載の製剤。 - 【請求項１５】 酸化防止剤が没食子酸n-プロピル、BH
A 、BHT 又はモノチオグリセロールである、請求項１３
記載の製剤。 - 【請求項１６】 酸化防止剤が没食子酸n-プロピルであ
る、請求項１５記載の製剤。 - 【請求項１７】 アベルメクチン化合物を医薬的に許容
可能な疎水性担体に溶解し；生じた溶液に場合により酸
化防止剤を溶解し；チクソシンを添加し；生じた溶液を
高速混合機で混合することから成る、請求項１記載の製
剤を製造する方法。 - 【請求項１８】 請求項１記載の製剤を非ヒト動物に注
射することから成る、動物の内在性及び外在性寄生虫疾
患を長期に亘り治療し予防する方法。 - 【請求項１９】 製剤がアベルメクチン化合物としてア
バメクチン又はイベルメクチンを含む、請求項１８記載
の方法。 - 【請求項２０】 アベルメクチン化合物としてイベルメ
クチンを含む、請求項１９記載の方法。 - 【請求項２１】 製剤がアベルメクチン化合物として
４″−アセチルアミノアベルメクチンB1a/B1b-5-ケトオ
キシムを含む、請求項１８記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76879791A | 1991-09-30 | 1991-09-30 | |
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