JPH0672151B2

JPH0672151B2 - Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの単離法

Info

Publication number: JPH0672151B2
Application number: JP5238585A
Authority: JP
Inventors: 長二郎樋口; 敏雄加藤; 剛大浦; 隆一三田; 彰宏山口
Original assignee: 三井東圧化学株式会社
Priority date: 1985-03-18
Filing date: 1985-03-18
Publication date: 1994-09-14
Anticipated expiration: 2009-09-14
Also published as: JPS61212597A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−
フェニルアラニンメチルエステル（以下、For−α−APM
と略す）の単離法に関する。

より詳細には、Ｎ−ホルミル−β−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを含有するFor−
α−APMから、For−α−APMを効率的に単離する方法に
関するものである。

For−α−APMは、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル（以下、α−APMと略す）の前
駆体である。このα−APMは、新しい合成甘味剤として
注目され、強い甘味を呈する化合物であり、For−α−A
PMのホルミル基を脱離して得られる。

（従来の技術および従来技術の問題点）このα−APMの製造法としては、従来、多数の方法が知
られているが、例えば、アミノ基をホルミル基、カルボ
ベンゾキ基またはハロゲン化水素等で保護したＮ−保護
アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステルとを縮合させたのち保護基を脱離して製造する方
法が代表的な方法である（例えば、特開昭46−1370ほ
か）。

とくに、容易に製造可能なＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物を用いる方法が工業的な製造方法と言え
る。

しかしながら、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水
物とＬ−フェニルアラニンメチルエステルとを縮合する
方法は一般にFor−α−APMのほかに、その異性体である
For−β−APMが多量副生することが知られている。

しかも、このFor−β−APMからホルミル基を脱離して得
られるβ−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステル（以下、β−APMと略す）の苦味のあるペ
プチドであり、α−APMの甘味を防害するものである。
そのためα−APMに含まれるβ−APMは除去する必要があ
る。従来は、α−APM製造後に水から再結晶等の方法に
よりβ−APMを除いていた。

しかしながら、この方法では再結晶精製の際にα−APM
が熱により分子内で環化してジケトピペラジン化合物を
副生し易いので、効率のよい分離方法とは言えない。

そこで、For−β−APMを含有するFor−α−APMからFor
−β−APMを除去して、For−α−APMを単離し、ついで
脱ホルミル化してα−APMを得る方法がある。

この方法に関して、For−α−APMを単離する方法とし
て、特開昭46−1370号に酢酸エチルから再結晶する方法
が開示されている。

しかしながら、この方法では高純度のFor−α−APMを得
るには数回の再結晶が必要があり、しかも有機溶媒を使
用するので溶媒回収等、操作が繁雑である。

本発明の課題は、For−β−APMを含有するFor−α−APM
から、上述のような問題点のないFor−α−APMの単離法
を提供することである。

（問題点を解決するための手段）本発明者らは上記の課題を解決するために鋭意検討し
た。その結果、β−APMを含有しないα−APMを得るの
に、α−APMの前駆体であるＮ−ホルミル−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの段階で
β−異性体と分離したあと、さらにα−APMに導く方法
により、高純度のα−APMが得られることを見出し、本
発明を完成した。

すなわち本発明は、For−β−APMを含有するFor−α−A
PMをアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモ
ニウム塩として水溶媒中に溶解させ、ついで水溶性の無
機または有機亜鉛塩で処理することにより、For−α−A
PMのみを亜鉛塩として析出させることを特徴とするFor
−α−APMの単離方法である。

本発明の方法で使用されるFor−β−APMを含有するFor
−α−APMは、For−α−APMにFor−β−APMを含有して
なる混合物である。すなわち、その製造法はとくに限定
されるものではないが、例えば酢酸エチル中Ｎ−ホルミ
ル−Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニン
メチルエステルとを縮合させて、単離取得されるような
For−β−APMを含有するFor−α−APMであり、この単離
生成物には未反応のＮ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸
および／またはＬ−フェニルアラニンメチルエステルを
含有していてもよい。本発明の方法は、このように単離
されたものに限らず、単離前の反応混合物に直接適用し
てもよい。For−α−APM中のFor−β−APMの含有量が40
重量％以下であれば、効率的にFor−α−APMを単離する
ことができる。

本発明の方法では、For−β−APMを含有するFor−α−A
PMを水に懸濁させ、次にアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはア
ンモニアを加えて溶解させる。

この際、使用されるアルカリ金属またはアルカリ土類金
属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩としては、具体的
には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化マグネウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、
炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム
および重炭酸リチウムなどが挙げられる。

これらの使用量は、Fro−β−APMを含有するFor−α−A
PM、すなわち、For−α−APMとFor−β−APMを、水溶媒
中に溶解させるに十分な量、通常、理論量以上用いれば
良い。

又、溶媒としての水の使用量には、特に限定はないが、
容積効率およびFor−α−APMの単離収率を考慮して、通
常、10重量倍以上で使用する。

本発明の方法では、上記によりFor−β−APMを含有する
For−α−APMはアリカリ金属塩、アルカリ土類金属塩ま
たはアンモニウム塩として水溶媒中に溶解する。この溶
液に水溶性の無機または有機の亜鉛塩を添加することに
よって、For−α−APMのみが亜鉛塩として析出してく
る。添加する水溶性の無機または有機亜鉛塩としては、
具体的には、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、ヨウ化亜鉛、硝酸亜
鉛、酢酸亜塩などが挙げられる。

その使用量は、For−α−APMに対して当量以上である。

又、これらの亜鉛塩は、固形のままで、または水に溶解
させて添加する。

以上のアルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニ
アによる溶解および水溶性亜鉛塩による析出の処理は、
０〜100℃、好ましくは０〜70℃の範囲の温度で行なわ
れる。通常、溶解処理は、溶解効果および析出効果を考
慮して高温域で行なわれ、ついで、低温域にまで冷却し
て亜鉛塩を析出させる。

析出したFor−α−APMの亜鉛塩は、通常の分離法、例え
ば過により単離取得する。

（作用および効果） For−β−APMを含有するFor−α−APMをアルカリ金属、
アルカリ土類金属またはアンモニウム塩として一旦溶解
したあと、水溶性亜鉛塩を加えるとFor−α−APMのみが
亜鉛塩として効率的に析出してくるので、高純度のFor
−α−APMを亜鉛塩として単離できる。

したがって、脱ホルミル化したあとのβ−APMを含有す
るα−APMからα−APMを単離する方法における問題点も
なく、ホルミル体の段階でα−異性体を単離するので、
高収率でFor−α−APLが得られる。

また、本発明の方法は単離したFor−α−APMとFor−β
−APMの混合物にとどまらず、Ｎ−ホルミル−Ｌ−アス
パラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエステ
ルとを反応させて得られた反応混合物にも適用すること
ができる。

すなわち、例えば、反応を水と非混和性の有機溶媒中で
実施した場合には、生成したFor−α−APMおよびFor−
β−APMをアルカリ水溶液で抽出して得られた水層を前
記方法にしたがって処理すればFor−α−APMのみを得る
こともできる。

For−β−APMを含有するFor−α−APMから水溶液中で、
For−α−APMを効率よく単離する方法は従来全く知られ
ていない。

このように本発明の方法によればFor−β−APMを含有す
るFOr−α−APMからFor−α−APMのみを効率よく分離す
ることができ、その工業的分離法としての意義は大きい
ものがある。

（実施例）以下、実施例により本発明を更に説明する。

実施例１ For−β−APMを17重量％含有するFor−α−APM（0.025
モル）8.1gを水69gに懸濁させ、次に重炭酸ナトリウム
2.1g（0.025モル）を加えて溶解させた。この溶液を50
℃に加温して塩化亜鉛3.4gを添加した。

その後徐々に25℃まで冷却し、析出した結晶を過し、
少量の水で洗浄し、乾燥した。収量5.9g（80.5％対For
−α−APM）得られた結晶を高速液体クロマトグラフィ
で分析した結果For−β−APMは含有されていなかった。

元素分析結果は下記の通りである。

C₁₅H₁₇N₂O₆Zn1/2としての計算値Ｃ＝50.9％、Ｈ＝4.84％、Ｎ＝7.91％、Zn＝9.23％実測値Ｃ＝50.67％、Ｈ＝4.80％、Ｎ＝7.85％、Zn＝9.21％実施例２ For−β−APMを20重量％含有するFor−α−APM16.8g
（0.052モル）を水70gに懸濁させ、次に炭酸カルシウム
2.7g（0.027モル）を加えて溶解させた。この溶液を70
℃に加温して酢酸亜鉛5.0g（0.027モル）を添加した。

その後徐々に25℃まで冷却し、析出した結晶を過し、
少量の水で洗浄し、乾燥した。収量13.3g（90.4％対For
−α−APM）高速液体クロマトグラフィーで分析した結
果、得られた結晶には、For−β−APMは含有されていな
かった。

実施例３ For−β−APMを25重量％含有するFor−α−APM17.9g
（0.056モル）を水60gに懸濁させ、次に29％アンモニア
水3.4g（0.058モル）を加えて溶解させた。

この溶液は40℃に加温して硫酸亜鉛4.7g（0.029モル）
を添加した。

その後徐々に５℃まで冷却し、析出した結晶を過し、
少量の水で洗浄し、乾燥した。収量13.3g（90.3％対For
−α−APM）高速液体クロマトグラフィーで分析した結
果、得られた結晶には、For−β−APMは含有されていな
かった。

実施例４Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルが35.8g（0.2モ
ル）溶解している酢酸エチル530g中に20〜25℃でＮ−ホ
ルミル−アスパラギン酸無水物28.6g（0.2モル）を少し
ずつ装入し、その後同温度で３時間反応させた。

次にこの混合物に重炭酸ナトリウム16.8g（0.2モル）を
水300gに溶解させた溶液を加えて、25℃で30分間撹拌
し、静置したのち水層を分液した。

得られた水層（高速液体クロマトグラフィーで分析した
結果、For−α−APMとFor−β−APMの比は60対40であっ
た。）を50℃に加温し塩化亜鉛13.6g（0.1モル）を添加
した。

その後徐々に50℃まで冷却し、析出した結晶を過し少
量の水で洗浄し、乾燥した。収量36.6g（収率86.2％対F
or−α−APM）高速液体クロマトグラフィーで分析した結果、得られた
結晶はFor−β−APMは含有されていなかった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】Ｎ−ホルミル−β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステルを含有するＮ−ホル
ミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルを水中、アルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩またはアンモニウム塩として溶解させ、ついで水溶
性の無機または有機亜鉛塩で処理し、Ｎ−ホルミル−α
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テルを亜鉛塩として析出させることを特徴とするＮ−ホ
ルミル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステルの単離法。