JPH0672861A - 着色固形製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】安全性が高く、安定した鮮明な色を呈する着色
固形製剤を提供する。 【構成】ビタミンＢ₁₂類を含む被覆層で被覆、着色した
着色固形製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、食品・医薬品などの分
野において、ビタミンＢ₁₂類を含む被覆層で被覆かつ着
色された着色固形製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より各種の製品は着色を施すことに
よって、他の製品と区別されあるいは視覚を通じての美
意識刺激により購買意欲の高揚がはかられている。この
様な着色のために、タール系色素をはじめ種々の着色剤
が用いられている。その１つとして特定の分野における
ビタミンＢ₁₂類の使用が知られている。ビタミンＢ₁₂類
の結晶は暗赤色を呈し、その希釈溶解液は美しい赤色を
示す。これを利用して、シアノコバラミン水溶液を用い
てかまぼこその他の蛋白性食品又はその素材を桃ないし
桃紅色に着色する方法（特開昭６１−２８３６５）があ
る。この方法は、蛋白質性食品又はその素材にシアノコ
バラミンの水溶液を噴霧するあるいは練り込む方法であ
って、これらとは分野の全く相違する製剤、特に被覆層
を形成した固形製剤において着色剤としてビタミンＢ₁₂
類を用いる発想到底を与えるものではない。

【０００３】一方、医薬品などの分野において、タール
系色素の使用が安全性の問題から制限されるに伴って、
白色や、例えば特公昭６１−３３２４にあるビタミンＢ
₂による黄色の着色が増加してきた。また、三二酸化鉄
（ベンガラなど）を使用したピンク系、黄色系の着色剤
もあるが、色調が暗く鮮やかさに劣る。このようなこと
から、同じような色調が増加したことにより、商品イメ
ージの低下や商品の識別の困難さにもとづく誤用の恐れ
などの問題点が生じてきている。なお、食品・医薬品な
どの製剤分野において、ビタミンＢ₁₂類が成分の１つと
して配合されることがある。この場合、配合されるビタ
ミンＢ₁₂類は極めて少量であり、一般に着色剤とはなり
得ない。例えばビタミン主薬製剤製造（輸入）承認基準
（昭和６３年２月１日薬発第９２号薬務局長通知）によ
ると、シアノコバラミンおよびヒドロキソコバラミンの
１日投与量ないし配合量は１〜１５００μg である。そ
して、その配合は、含量の均一性を図る目的でビタミン
Ｂ₁₂類を不活性な賦形剤（例えば、乳糖，デンプン類な
ど）に希釈（例えば１％の吸着末に）して用いているこ
とが多く、このような使用の仕方ではビタミンＢ₁₂類自
体による着色は困難である。従って、ビタミンＢ₁₂類自
体を着色剤特に被覆層で被覆かつ着色された着色固形製
剤の着色剤として配合した例にはならない。

【０００４】これは、例えば、ビタミンＢ₁₂類は光や熱
に不安定である［例えば第１２改正日本薬局方解説書
（以後「薬局方」と記載することもある）の第Ｃ−１０
９９〜１１０４頁に「シアノコバラミンは強い光で分解
する」と記載されている］こと、固形製剤の配合成分と
して一般的に使用されるまたはその成分に含まれるアス
コルビン酸、ニコチン酸アミド、チアミン、タルク、金
属イオンなどの存在によりビタミンＢ₁₂が不安定になる
( Campbell. J. A.；J. Pharm. Sci.；４４，２６３１
９５０）こと、さらにビタミンＢ₁₂類は一般に希釈され
る とその安定性が低下すること等が知られているの
で、品質変化を嫌らう固形製剤においては、ビタミンＢ
₁₂類は着色剤として不適当と考えられていたことによる
と思われる。なお、ビタミンＢ₁₂類の分解を防止するた
め、例えば、α化デンプン類に分散させることにより安
定性及び配合性を向上させる方法（特開平１−２０３３
２９）や、デンプン及びデキストリンの混合物に分散す
る方法（特開平３−１７３８２３）が呈示されている
が、これらの方法は製剤の成分として少量配合されるビ
タミンＢ₁₂類の安定化を目的としており、ビタミンＢ₁₂
類自体を着色剤特に被覆層で被覆かつ着色された着色固
形製剤の着色剤として固形製剤へ添加することを示唆し
ていない。一方、被覆層を用いたビタミンＢ₂類による
着色法（特公昭６１−３３２４）も存在するが、ビタミ
ンＢ₂とＢ₁₂とは安定性等の性質が全く違うのでこの着
色法もまたビ タミンＢ₁₂類を用いて着色することを示
唆していない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従来の着色固形製剤に
おける欠点例えば安全性、商品の識別性等の問題を有し
ない安定な着色固形製剤、特に被覆層で被覆かつ着色さ
れた着色固形製剤で色を含む品質が安定かつ安全な製剤
の開発が望まれている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、着色固形
製剤について鋭意研究した結果、ビタミンＢ₁₂類を含む
被覆層で被覆かつ着色して得られる固形製剤が、意外に
も変色及び含量低下等の品質変化がなく安定でありかつ
安全であることを見い出し、これに基づいて本発明を完
成した。すなわち、本発明は、(１)ビタミンＢ₁₂類を含
む被覆層で被覆、着色した着色固形製剤、(２)ビタミン
Ｂ₁₂類を含む被覆層の外側に光透過性の不活性層が形成
されている前記(１)の着色固形製剤、(３)ビタミンＢ₁₂
類を含む被覆層の内側にビタミンＢ₁₂類に対して不活性
な層が形成されている前記(１)の着色固形製剤、(４)糖
衣錠、カプセル剤またはフィルムコーティング製剤であ
る前記(１)の着色固形製剤、(５)ビタミンＢ₁₂類がシア
ノコバラミンである前記(１)の着色固形製剤、(６)ビタ
ミンＢ₁₂類が酢酸ヒドロキソコバラミンである前記(１)
の着色固形製剤、(７)ビタミン剤である前記(１)の着色
固形製剤、(８）ビタミンＢ₁₂類を含む被覆層が糖類を
含有する前記（１）の着色固形製剤、(９)ビタミンＢ₁₂
類を含む被覆層がゼラチンを含有する前記（１）の着色
固形製剤、(１０)不活性層がグラニュー糖、セルロース
系基剤、ワックス類、セラックまたはポリエチレングリ
コールを含有する前記（２）または（３）の着色固形製
剤に関する。(１１)ビタミンＢ₁₂類を含む被覆剤で被
覆、着色することを特徴とする着色固形製剤の製造法、
(１２)被覆剤におけるビタミンＢ₁₂類の配合量が被覆剤
１００重量部に対して０．００１ないし２０重量部であ
る前記（１１）の着色固形製剤、

【０００７】本発明の着色固形製剤の色調は製剤（最終
製品）の色として視覚を通じて認識できるものであっ
て、用いるビタミンＢ₁₂類の種類と添加率および所望に
よりさらに添加されてもよいその他の着色剤の種類と添
加率で異なるが、主に赤色系統であり、例えばピンク
色、赤色、紫色等で、その濃淡及び類似色等すべてを含
む。本発明で用いられるビタミンＢ₁₂類は、ビタミンＢ
₁₂作用を有する化合物を言う。例えば、テトラピロール
骨格を有するコリン( corrin )環をその化学構造式中に
含む化合物、即ちコリノイド( corrinoid )構造化合物
である。特に、金属原子を含むコリン環、下方配位子の
ヌクレオチド部、及びアルカノカラン部から構成されて
いる水溶性化合物が用いられる。好ましくは、コリン環
の中心にコバルト金属を含み、錯塩を形成しているコバ
ラミン（ビタミンＢ₁₂作用を有するものの総称）等が用
いられる。この様なビタミンＢ₁₂類の具体例としては、
例えば、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、ア
ココバラミン、ニトリトコバラミン、メチルコバラミ
ン、シュードシアノコバラミン、アクオコバラミン、コ
エンザイムＢ₁₂等のコバラミン、プソイドビタミン
Ｂ₁₂、ファクターＡ、ファクターIII等のビタミンＢ₁₂
類似体、又は、酢酸ヒドロキソコバラミン、塩酸ヒドロ
キ ソコバラミン等のビタミンＢ₁₂類の塩類（例えば、
塩酸、酢酸等の鉱酸や有機酸等との塩等）から選ばれた
１種又は２種以上の混合物が用いられる。更に、鮮明な
赤色を呈するにはシアノコバラミン等が最も適してお
り、暗色系の赤色には、酢酸ヒドロキソコバラミン、塩
酸ヒドロキソコバラミン、ヒドロキソコバラミン等が最
も適している。これらのビタミンＢ₁₂類は、公知の方法
またはそれに準じた方法により製造することができる。

【０００８】本発明の着色固形製剤は、ビタミンＢ₁₂類
を含む被覆層で被覆、着色されており、該被覆層による
被覆、着色はビタミンＢ₁₂類を含む被覆剤等を用いて行
うことができる。この様な被覆剤におけるビタミンＢ₁₂
類の配合量は、被覆剤１００重量部に対して通常０.０
０１〜２０重量部、好ましくは０.０１〜５重量部の範
囲である。０.００１重量部未満では、着色の点で不十
分であると共に退色が起こりやすくなることがある。ま
た、２０重量部を越えると、色調が黒っぽくなると共に
製造コストが高くなり商品としての価値が低くなる。ビ
タミンＢ₁₂類を含む被覆剤は、ビタミンＢ₁₂類以外に被
覆剤一般に用いられる添加物を含んでいてもよく、本発
明の目的を達成できるものであればその製造法は何ら限
定されず、ビタミンＢ₁₂類を含有させること以外は一般
の被覆剤（カプセルも含む）と同様にして製造すること
ができる。常法に従って得られるビタミンＢ₁₂類を含む
被覆剤は、公知の被覆製剤（例えば糖衣錠、フィルムコ
ーティン製剤、カプセル剤等）を製造する方法に従っ
て、本発明目的の着色固形製剤を製造するのに用いられ
ることができる。例えば、ビタミンＢ₁₂類以外に加えら
れていてもよい添加物として、例えば砂糖を主体とし
た、最も好ましくは白糖からなるシロップ等を用いた被
覆剤を用いて糖衣錠、ポリマーを主体とした被覆剤を用
いてフィルムコーティング製剤、ゼラチンを主体とした
被覆剤を用いてカプセル剤等を製造することができる。
さらには、ビタミンＢ₁₂類を水または水を含む有機溶媒
（例えば、エタノール等のアルコール類、アセトン等の
ケトン類等）に溶解し、被覆される固形組成物に噴霧ま
たは滴下等により添加し、着色固形製剤を製造すること
もできる。水および水を含む有機溶媒の配合比率はビタ
ミンＢ₁₂類の使用量および溶解の程度により適宜変更が
可能であるが、通常、水の濃度は、１〜９９重量％、好
ましくは、５〜９５重量％含有する。さらに所望によ
り、水を含まない有機溶媒にビタミンＢ₁₂類を分散した
液やビタミンＢ₁₂類単独または他の希釈剤（例えば、乳
糖等）と分散した粉末を噴霧や散布で添加することも可
能である。この場合、均一に着色されていない固形製剤
の製造も可能である。

【０００９】糖衣錠を製造するためのビタミンＢ₁₂類を
含む被覆剤については、ビタミンＢ₁₂類以外に例えば特
開平１−１９７４３２に記載されてるような糖衣層の成
分等を用いることができる。この様な成分として具体的
には、例えば、蔗糖、タルク、リン酸水素カルシウム、
沈降炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、カオリン、乳
糖、デンプン、結晶セルロース、アラビアゴム末、ポリ
ビニルピロリドン、プルラン、ゼラチン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース（以後、ＨＰＣと記載することもあ
る）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以後、Ｈ
ＰＭＣと記載することもある）等が用いられる。さら
に、後述の着色剤、滑剤、隠蔽剤などが被覆剤に適宜、
適量配合されていてもよい。

【００１０】フィルムコーティング製剤を製造するため
のビタミンＢ₁₂類を含む被覆剤には、ビタミンＢ₁₂類以
外に例えば特開昭４９−１３３５１５に記載されている
水性フィルム基剤や特開平２−１７４７２７に記載され
ている腸溶性基剤や、さらには水不溶性の基剤等が添加
されていてもよい。具体的には、例えば、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス及びメチルセルロースなどの水溶性セルロース、ポリ
ビニルアセタールジエチルアミノアセテートのような酸
性領域でのみ可溶な基剤、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースアセテートサクシネート及びアクリル系コーポリマ
ーなどの腸溶性基剤、エチルセルロースのような水不溶
性の基剤、さらにはゼラチン、セラック、アルギン酸ナ
トリウム及びワックス類、脂肪酸（例えばステアリン酸
またはパルミチン酸等）とその塩（例えばナトリウムま
たはカリウム等との塩）、脂肪アルコール（例えばステ
アリンアルコールまたはセチルアルコール等）、脂肪酸
グリセリンエステルとその硬化油等の脂質（例えば硬化
綿実油、硬化ヒマシ油または硬化大豆油等）や、ポリグ
リセリン脂肪酸エステル（例えばステアリン酸ペンタ
（テトラ）グリセライド、ステアリン酸モノ（テトラ）
グリセライドまたはベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセラ
イド等）等を適宜、適量用いて被覆剤とすることもでき
る。

【００１１】カプセル剤を製造するためのビタミンＢ₁₂
類を含む被覆剤（カプセル）は、ビタミンＢ₁₂類以外に
薬局方（第Ｄ−１７５〜１７６頁）に記載されているゼ
ラチン製の硬カプセル、英国薬局方( British Pharmaco
poeia １９８８ Volume、ページ６２２〜６２４）収載
のソフトカプセル、エンテリックカプセル、モデファイ
ド−リリースカプセル等を製造するために用いられる成
分（例えば、ゼラチンや前記のフィルムコーティング成
分など）を適宜、適量含んでいてもよい。これらのビタ
ミンＢ₁₂類を含む被覆剤は単独であるいは２種以上を適
宜組み合わせて用いて、１層または多層で被覆、着色し
て本発明の着色固形製剤を製造してもよい。更に、被覆
剤に他の成分例えば、被覆助剤（例えば、ポリエチレン
グリコール、硬化ヒマシ油など）、増量剤（例えば、乳
糖、グラニュー糖などの糖類、デンプン類など）、着色
剤（例えば、タール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化
チタン、リボフラビンなど）、矯味剤（例えば、甘味
剤、香料など）等を適宜、適量添加してもよい。ビタミ
ンＢ₁₂類を含む被覆剤の使用量は、目的の着色固形製剤
１００重量部に対して０.１〜７０重量部、好ましくは
１〜５０重量部である。これらビタミンＢ₁₂類を含む被
覆剤は、公知の被覆手段、例えば、混合、噴霧、滴下、
充填等に従って用いられる。例えば、糖衣やフィルムで
被覆された錠剤、細粒剤、顆粒剤等は、被覆される各々
の固形中間品をコーティング機などを用いて常法により
湿式でビタミンＢ₁₂類を含む被覆剤によって被覆する等
により得られる。また、カプセル製剤は液体、粉末、顆
粒、錠剤等の状態中間品をカプセル充填機でビタミンＢ
₁₂類を含む被覆剤（カプセル）に充填し目的の製剤を得
ることもできる。

【００１２】本発明の固形製剤はあらゆる範囲の医薬
品、医薬部外品、食品等に適用される。医薬品として
は、例えば、ビタミンＡ主薬製剤、ビタミンＥ主薬製
剤、ビタミンＢ₁主薬製剤、ビタミンＢ₆主薬製剤、ビタ
ミンＡＤ主薬製剤及びビタミンＢ₁，Ｂ₆，Ｂ₁₂主薬製剤
のビタミン主薬製剤、さらにはビタミン含有保健薬など
が挙げられる。例えば、医薬品製造指針（１９９１年
版、薬業時報社、５７９〜５９６頁）等に記載されてい
るビタミン主薬製剤に適用される場合、主薬成分として
酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、ビタミンＡ
油、肝油、強肝油、エルゴカルシフェロール、コレカル
シフェロール、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハ
ク酸dl−α−トコフェロール、コハク酸dl−α−トコフ
ェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢
酸dl−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、
dl−α−トコフェロール、塩酸チアミン、硝酸チアミ
ン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミ
ンジセチル硫酸エステル塩、塩酸ジセチアミン、塩酸フ
ルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビス
イブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、
プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フラビンアデニ
ンジヌクレオチドナトリウム、リボフラビン、リン酸リ
ボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、塩酸ピリド
キシン、リン酸ピリドキサール、塩酸ヒドロキソコバラ
ミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、
ヒドロキソコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン
酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、ニコチン
酸、ニコチン酸アミド、パンテノール、パントテン酸カ
ルシウム、パントテン酸ナトリウム、ビオチン、アスパ
ラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物、イノシト
ールヘキサニコチネート、ウルソデスオキシコール酸、
Ｌ−塩酸システイン、Ｌ−システイン、オロチン酸、ガ
ンマーオリザノール、グリセロリン酸カルシウム、グル
コン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウ
ム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウ
ム、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、コンド
ロイチン硫酸ナトリウム、加工大蒜、ニンジン、ヨクイ
ニン等が用いられる。さらにビタミン含有保健薬には上
記の主薬以外に、たとえばカフェイン、無水カフェイ
ン、塩化カルニチン、葉酸等のビタミン、ミネラル群、
生薬類等が成分として用いられてもよい。これらの成分
は、目的が達成される限り適宜適当な配合割合で使用が
可能である。

【００１３】また、本発明の着色固形製剤で用いられて
もよいその他の医薬成分としては、本発明の目的が達成
される限り特に限定されず、例えば中枢神経系薬物とし
ては、ジアゼパム、イデベノン、アスピリン、イブプロ
フェン、パラセタモール、ナプロキセン、ピロキシカ
ム、ジクロフェナック、インドメタシン、スリンダッ
ク、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセト
アミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェン等が、循
環器系薬物としては、モルシドミン、ビンポセチン、プ
ロプラノーロル、メチルドパ、ジピリダモール、フロセ
ミド、トリアムテレン、ニフェジピン、アテノロール、
スピロノラクトン、メトプロロール、ピンドロール、カ
プトプリル、硝酸イソソルビド等が、呼吸器系薬物とし
ては、アムレキサノクス、デキストロメトルファン、テ
オフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール、
グアイフェニシン等が、消化器系薬物としては、ランソ
プラゾール及びオメプラゾール等のベンツイミダゾール
系薬物、シメチジン、ラニチジン、パンクレアチン、ビ
サコジル、５−アミノサリチル酸等が、抗生物質及び化
学療法剤としては、セファレキシン、セファクロール、
セフラジン、アモキシリン、バカンピシリン、ジクロキ
サシリン、エリスロマイシン、エリスロマイシンステア
レート、リンコマイシン、ドキシサイクリン、トリメト
プリム／スルファメトキサゾール等が、代謝系薬物とし
ては、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アデノシント
リフォスフェート、グリペンクラミド、塩化カリウム等
が用いられる。

【００１４】更に、本発明は、食品（たとえばチョコレ
ート，アメ，ガム等）や医薬部外品（たとえば化粧品
等）等にも応用することができる。また、本発明の固形
製剤を製造する際、ビタミンＢ₁₂類を含む被覆層で被覆
かつ着色された固形製剤が得られる限り、その製造方法
は既知の一般的な方法に従って行なわれることができる
が、ビタミンＢ₁₂類の着色効果を損なわない程度の量
で、通常使われている添加剤、例えば賦形剤（例えば、
乳糖、デンプン類、結晶セルロース、タルク、グラニュ
ー糖、多孔性物質など）、結合剤（例えば、アルファー
化デンプン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルランな
ど）、崩壊剤［例えば、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビ
ドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（以後、
Ｌ−ＨＰＣと記載することもある。）、部分アルファー
化デンプンなど］、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウムなど）、着色剤（例
えば、タール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタ
ン、リボフラビン類など）、矯味剤（例えば、甘味剤、
香料など）を製剤中（特に被覆される中間品）に適宜、
適量配合してもよい。

【００１５】本発明の固形製剤は、ビタミンＢ₁₂類を含
む被覆剤で被覆かつ着色されていればよく、着色固形製
剤の製造に一般に用いられている方法に従って製造され
ることができる。たとえば医薬成分、食品又は医薬部外
品とその他の成分、添加剤を用いて、常法に従って中間
品の散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤等を製造し、ついでビタ
ミンＢ₁₂類を含む被覆剤で公知の手段に従って被覆、着
色する等によって製造することができる。具体的には、
医薬成分とその他の添加剤とを固形担体または溶媒と共
に、−４０〜１００℃（必要に応じて冷却ないし加温
下）で混合または練合し、ついで練合物を必要に応じて
乾燥、整粒した後に散剤、顆粒剤、粒剤、丸剤、錠剤、
又はカプセル剤に成型した後に、被覆、着色する等さら
には、空カプセル自体を着色することにより、本発明を
実施することができる。用いられる固形担体とては、例
えば、活性成分に、必要により前記の添加剤（例えば、
乳糖、結晶セルロース等）を混合し、所望により、乾式
または湿式により造粒した散剤、顆粒剤、粒剤、丸剤さ
らには、これらを常法により圧縮形成した錠剤や、常法
により空カプセルに充填したカプセル剤等が用いられ、
溶媒としては、例えば、水、エタノール、アセトンおよ
びこれらの混合物等が用いられる。また、本発明製剤の
製造工程の適当な段階で、その色調を損なわない程度に
前述の成分や添加剤を加えることもできる。例えば、医
薬成分等をグラニュー糖とともに、必要ならば他の成分
または添加剤とともに溶液状態及び／または懸濁状態で
混合、成型した後被覆、着色し、例えば、被覆された散
剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル剤等の着色固形製剤
とすること等ができる。具体的な被覆方法としては、薬
局方製剤総則に記載されているような被覆剤の製法で一
般的に用いられる方法等を用いることができ、例えば転
動造粒機、撹拌造粒機、流動造粒機、遠心転動造粒機、
遠心転動流動造粒機、糖衣機、フィルムコーティング
機、カプセル充填機などの一般的な製剤製造機器に入れ
た被覆される固形組成物（中間品）にビタミンＢ₁₂類を
含有する被覆剤を添加して被覆する方法等が用いられ
る。被覆剤の添加方法は、一括で添加したり、スプレー
方式で添加してもよい。また、あらかじめ被覆させる固
形組成物の成分とビタミンＢ₁₂類（必要ならば他の成分
及び添加剤とともに）を含有する被覆剤を製造機器に入
れ、適当な液たとえば、水や有機溶媒（たとえばアルコ
ール，アセトン等）及びその混合物を添加することによ
り被覆される固形組成分の製造中に被覆剤が湿潤し溶解
することにより目的とするビタミンＢ₁₂類含有被覆剤で
被覆させてもよい。さらに前記の方法において被覆剤が
ワックス類を含む場合、熱を与えることにより被覆剤が
溶融し、ビタミンＢ₁₂類とともに被覆が可能である。ま
た、これら着色された被覆層の内側および／又は外側
を、例えばグラニュー糖やセルロース系基剤（例えばＨ
ＰＣ、ＨＰＭＣ等）、ワックス類（例えば、カルナウバ
蝋、サラシミツ蝋等）、セラック（例えば、「薬局方」
記載の精製セラック、白色セラック等）、ポリエチレン
グリコール（例えば、重合度２００〜２００００のもの
等）またはそれらの混合物等を含有する不活性層で被覆
してもよく、外側に被覆する場合は、着色された色が観
察できれる光透過性の不活性層がけいせいされておれば
本目的を達成する。この様な不活性層は例えば、グラニ
ュー糖を溶解したシロップ液等を使用すること等により
形成させることができる。その際、グラニュー糖等の使
用量は、ビタミンＢ₁₂類を含有する被覆剤１００重量部
に対して０．１〜７０重量部、好ましくは、１〜４０重
量部である。不活性層は１層または多層であってもよ
く、通常１または２層である。

【００１６】

【作用】かくして得られる本発明のビタミンＢ₁₂類を含
む被覆剤で被覆し、着色した着色固形製剤は光、熱、湿
度等に対して極めて安定で、保存中に変色や含量低下が
極めて少なく、本発明の製剤は、ビタミンＢ₁₂類を天然
の色素としてその色調をいかしているため、極めて安全
である。また、本発明の着色固形製剤、特に錠剤などは
色むらの発生がないばかりでなく、美しい色をそのまま
維持しているという特徴を有している。さらに、本錠剤
が、例えばビタミン主製剤である場合、ビタミンＢ₁₂類
を着色剤としてばかりでなく、主薬成分の一つとして配
合せしめることもできる。

【００１７】従って、本発明による着色製剤は、安全性
にすぐれ、美的効果が非常にすぐれているため、視覚的
に、他製品と識別することが容易になり、誤用を避け、
更に心理的効果も期待できる。更に、添加量やビタミン
Ｂ₁₂類の種類を変えることによって色調を容易に変える
ことができたり、その量によっては、ビタミン剤の活性
成分として用いることもできる。本発明固形製剤の使用
方法は、同じ活性成分を含む公知着色固形製剤と同様に
して使用することができ、又本発明のビタミン製剤は、
公知のビタミン製剤と同様にして使用することができ
る。

【００１８】

【実施例】次に実施例、参考例及び実験例を挙げて本発
明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定
されるものではない。なお、実施例で色の変化を示すた
めに用いたハンターの式は、次のとおりである（“耐候
光と色彩”、須賀長市著、スガ試験機出版、昭和５２
年）。

【化１】 検体をキセノンフェードメーターで光照射したときの、
イニシャルからの変化量を、カラーコンピューターＳＭ
−１型（スガ試験機株式会社）を用いて測定し、色差
（△Ｅ）を算出した。色差の値が３以下であれば変色等
の変化がないとされている。

【００１９】実施例１ 高速撹拌造粒機（パウレック社製：バーチカルグラニュ
レータ、ＦＭ−Ｇ２５）に乳糖１２００ｇ，コーンスタ
ーチ５００ｇ、ＨＰＣ５０ｇ、精製水２４０ｇをいれ、
５分間練合し、その練合物を４０℃、真空にて１０時間
乾燥して取り出し後、整粒機（昭和化学機械製：パワー
ミル、Ｐ−３Ｓ、１.５mmφパンチングスクリーン）に
て粉砕し整粒末１７００ｇを得た。整粒末１４００ｇ
に、結晶セルロース１９２ｇ、ステアリン酸マグネシウ
ム８ｇを加え、タンブル型混合機（昭和化学機械製：タ
ンブラーミキサー、ＴＭ−１５）にて１分間混合した。
混合末をロータリィ打錠機（菊水製作所製：コレクト１
９Ｋ、杵；８.０mmφ）にて打錠し、９３００錠の重量
１６０mg、厚み３.９mm、崩壊時間１分以内のレンズ型
の素錠を得た。素錠９０００錠をとり、あらかじめ調製
しておいた下記の糖衣液１を用い、糖衣機（菊水製作所
製：ＮＯ−１６−Ｄ）にて糖衣ドラムの回転数を約４０
rpm、送風温度約６０℃で糖衣層を形成した（糖衣錠
１、重量；３２０mg）。一方、グラニュー糖４kgと水２
kgをとり温度約７０℃で溶解し白色シロップ液（以下
“白色シロップ液”と称す）を調製した。さらに、シア
ノコバラミン５ｇをこの白色シロップ液７４３ｇに撹拌
溶解し赤色シロップ液（以下“赤色シロップ液”と称
す）を調製した。糖衣錠１を２０００錠とり、前述の糖
衣条件で赤色シロップ液をコーティングし、さらにワッ
クスで艶だしを行い、１錠３４５mgの赤色糖衣錠１を得
た。 ＜糖衣液１＞グラニュー糖８４００ｇとアラビアゴム９
００ｇ及び水４２００ｇを温度７０℃で溶解した。その
液にタルク５８００ｇを加え、撹拌機にて分散させて製
した。

【００２０】実施例２ 実施例１の糖衣錠１を４０００錠とり、実施例１と同じ
糖衣条件で白色シロップ液を用いて１錠あたり５mgの糖
衣を行った。さらに、赤色シロップ液を用い、１錠あた
り３５０mgになるまでコーティングした。そのコーティ
ング錠の２０００錠をとりワックスで艶だしを行い赤色
糖衣錠２を得た。

【００２１】実施例３ 実施例２のコーティング錠の残りの２０００錠を、更に
白色シロップ液を１錠当り１０mg被覆後、ワックスで艶
だしを行い赤色糖衣錠３を得た。

【００２２】実施例４ 実施例１の糖衣錠１を２０００錠をとり、酢酸ヒドロキ
ソコバラミン５ｇを白色シロップ液７４３ｇに撹拌溶解
した赤紫色シロップ液を実施例１の糖衣条件でコーティ
ングし、さらにワックスで艶だしを行い、１錠３４５mg
の赤紫色の糖衣錠を得た。

【００２３】実施例５ 塩酸フルスルチアミン５４５.８ｇ、ビタミンＢ₆ ５０
０ｇ、酢酸ヒドロキソコバラミン７.８ｇ、結晶セルロ
ース２８１.３ｇ、コーンスターチ１２０ｇ、ＨＰＣ４
５ｇ及び精製水２５０ｇで実施例１と同じ方法で整粒末
を得た。この整粒末３００ｇ、酢酸−dl−α−トコフェ
ロールゼラチンビーズ（理研ビタミン製：酢酸−dl−α
−トコフェロール５０％含有）２００ｇ、ガンマー−オ
リザノール１０ｇ、結晶セルロース１１７ｇ、Ｌ−ＨＰ
Ｃ（ヒドロキシプロポキシル基を１０.０〜１３.０％含
み平均粒子径が３０μm 以下のＨＰＣ）５７ｇおよびス
テアリン酸マグネシウム４ｇを実施例１と同様な方法で
混合後打錠し（ただし、杵の径は９.０mmφ）、２９０
０錠のレンズ型の素錠を得た。得られた素錠の重量は２
４０mg、厚みは４.８mm、崩壊時間は１４分であった。
素錠を２０００錠をとり、あらかじめ調製しておいた下
記の糖衣液２を用い、実施例１と同様な方法で糖衣層を
形成させて糖衣錠２（１錠；３７０mg）を製した。得ら
れた糖衣錠２をコーティングパン中に入れ、回転させな
がらシアノコバラミン０.１ｇを９１０ｇの糖衣液２に
撹拌溶解した液を注入し、錠剤の表面に均等に付着させ
被覆し、１錠４４０mgの淡いピンクの糖衣錠を得た。さ
らに、シアノコバラミン０.３ｇを白色シロップ液２６
２ｇに撹拌溶解したピンクのシロップ液で同様にして被
覆後（１錠；４７５mg）、白色シロップ液で同様にして
被覆し１錠重量を４８０mgとした。その後、ワックスに
より艶だしを行い、淡いピンクの糖衣錠を得た。 ＜練込液２＞グラニュー糖２５００ｇとアラビアゴム２
７０ｇ及び水１２００ｇを温度７０℃で溶解した。その
液に酸化チタン９０ｇ、沈降炭酸カルシウム６７０ｇ及
びタルク９７０ｇを加え、撹拌機にて分散させて製し
た。

【００２４】実施例６ セルフィア（結晶セルロースの球形造粒品，旭化成製：
２００〜３００μm）７５０ｇを流動造粒乾燥機（パウ
レック社製：ニュースピードドライヤー、ＦＤ−３Ｓ）
に入れ、送風温度約６５℃、品温約４０℃にコントロー
ルしながら、ボトムスプレー方式で、あらかじめ調製し
た下記組成のバルク液を噴霧しコーティングした。下記
処方全量のバルク液を噴霧した時点で噴霧をやめそのま
ま乾燥を３分間行った後、３２メッシュの丸篩で篩過
し、８７０ｇの散剤を得た。 ＜バルク液＞精製水１６２０ｇ、無水カフェイン１０
ｇ，乳糖５０ｇ，タルク４０ｇ，Ｌ−ＨＰＣ４０ｇ，Ｈ
ＰＣ４０ｇを、撹拌して溶解、分散して製した。得られ
た散剤５００ｇを上記流動造粒乾燥機にいれ、同様な条
件で、あらかじめ調製した下記のフィルム液を噴霧しコ
ーティングした。下記処方全量のフィルム液を噴霧した
時点で噴霧をやめそのまま乾燥を１分間行った後、３２
メッシュの丸篩で篩過し、５１５ｇのピンクの被覆散剤
を得た。 ＜フィルム液＞精製水３７０ｇに酸化チタン２.６ｇを
分散後、シアノコバラミン０.４ｇ，ＨＰＭＣ２２.４
ｇ，マクロゴール６０００ ４.６ｇをとり撹拌機で溶
解する。

【００２５】実施例７ ゼラチン１００ｇおよびシアノコバラミン０．０１ｇを
精製水５０ｇに膨潤後、約４５℃で溶解した。溶解液を
１０００ｒｐｍで遠心分離し、その中に含有していた気
泡を除去後、３５％の水量となるように調製した。調製
液を４０℃に保ちながら、流動パラフィンを薄く塗布し
たステンレス製ピン（直径５．８ｍｍφと５．６ｍｍ
φ）を調製液に浸け、ゆっくり引き上げ、反転させなが
ら風乾した。風乾後、直径５．８ｍｍφのものは約９ｃ
ｍ、直径５．６ｍｍφのものは約１４ｃｍの長さでカッ
トしながらステンレス製ピンから抜き出して、ピンクに
着色した１対の空カプセルを得た。空カプセルを水分が
１５％程度となるまで２５℃、５０％の環境下で保管し
た。得られた１対の空カプセルの重量は約５５ｍｇであ
った。

【００２６】実験例１ 実施例１、実施例２及び実施例３の糖衣錠をガラスびん
に入れ、密栓した状態で５０℃，４０℃で４週間保存
し、また栓をしない状態で４０℃７５％ＲＨ（ＲＨ：相
対湿度）で４週間保存して、肉眼観察による外観変化及
びハンターの式による色差（△Ｅ）を算出した結果を
〔表１〕及び〔表２〕に示した。

【表１】：外観観察 〔表１〕の結果から、実施例１、２、３とも、製造直後
の赤色を４０℃、５０℃、４０℃７５％ＲＨで４週間の
保存後も維持していることから、本品の着色は熱及び湿
度に安定であることが分る。

【表２】：色差（△Ｅ） 〔表１〕では肉眼的に判定したが、〔表２〕では、その
色調変化を数値化した。本数値は、製造直後の色を基準
とし、各保存後の色の変化（色差）を示したものであ
り、この色差が３以下であれば変色などの変化がないと
されている。よって、〔表２〕中の値は、０.３〜１.８
程度であり、本発明の着色固形製剤では変色が起こって
いないことが明示している。

【００２７】実験例２ 実験例１において外観変化を調査した実施例３の錠剤に
つき、シアノコバラミンの含量を高速液体クロマトグラ
フで定量した。イニシャルに対する残存率を下式により
求め、〔表３〕に示す。 残存率（％）＝保存後の含量×１００／イニシャルの含
量

【表３】：含量の安定性 〔表３〕の結果は本発明製剤の着色が熱及び湿度にたい
して安定であることを示している。

【００２８】実験例３ 実施例３の錠剤をフェードメーターを用いた光（１０万
ルックス×５，１０時間）及び散乱光（５００ルックス
×８時間／日×２，４，６ケ月）にて光安定性試験を行
い、シアノコバラミン含量を高速液体クロマトグラフで
定量した。イニシャルに対する残存率を下記のように求
め、〔表４〕に示す。 残存率（％）＝保存後の含量×１００／イニシャルの含
量

【表４】 〔表４〕は、着色成分の定量を行ったものであり、強い
光（短時間）及び散乱光（長時間）でも、シアノコバラ
ミンは分解せず、含量低下がないことから、本発明製剤
は光にも安定であることがわかる。

【００２９】実験例４ 実施例２、実施例４、実施例５及び実施例６で得られた
製剤をフェードメーターによる光照射（１０万ルックス
×５，１０時間）及び散乱光（５００ルックス×８時間
／日×２，４，６ケ月）の光安定性試験を行い、外観を
肉眼観察した結果を〔表５〕に示した。

【表５】 ：外観観察 表１の結果から、肉眼的にも本発明の着色製剤は光に安
定でビタミンＢ₁₂類の分解がほとんど起こっていないこ
とが証明される。

【００３０】実験例５ 実施例５で得られた糖衣錠をガラス瓶に入れ、密栓した
状態で４０℃７５％ＲＨで６カ月間保存した結果、肉眼
観察で変化が認められなかった。さらに、ハンターの式
による色差（ΔＥ）を算出した結果を表２に示した。

【表６】 ：色差（ΔＥ） 表２の結果から、本発明品は、４０℃７５％ＲＨの条件
下で６カ月間変色等がないことがわかる。この結果は、
通常の市販状態では、少なくとも３年間は変色等の変化
がないと推定される。

【００３１】

【発明の効果】ビタミンＢ₁₂類を含む被覆層で被覆、着
色した極めて安定で安全性の高い着色固形製剤を提供す
ることができる。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ビタミンＢ₁₂類を含む被覆層で被覆、着色
   した着色固形製剤。
2. 【請求項２】ビタミンＢ₁₂類を含む被覆層の外側に光透
   過性の不活性層が形成されている請求項１記載の着色固
   形製剤。
3. 【請求項３】ビタミンＢ₁₂類を含む被覆層の内側にビタ
   ミンＢ₁₂類に対して不活性な層が形成されている請求項
   １記載の着色固形製剤。
4. 【請求項４】糖衣錠、カプセル剤またはフィルムコーテ
   ィング製剤である請求項１記載の着色固形製剤。
5. 【請求項５】ビタミンＢ₁₂類がシアノコバラミンである
   請求項１記載の着色固形製剤。
6. 【請求項６】ビタミンＢ₁₂類が酢酸ヒドロキソコバラミ
   ンである請求項１記載の着色固形製剤。
7. 【請求項７】ビタミン剤である請求項１記載の着色固形
   製剤。
8. 【請求項８】ビタミンＢ₁₂類を含む被覆層が糖類を含有
   する請求項１記載の着色固形製剤。
9. 【請求項９】ビタミンＢ₁₂類を含む被覆層がゼラチンを
   含有する請求項１記載の着色固形製剤。
10. 【請求項１０】不活性層がグラニュー糖、セルロース系
    基剤、ワックス類、セラックまたはポリエチレングリコ
    ールを含有する請求項２または３記載の着色固形製剤。
11. 【請求項１１】ビタミンＢ₁₂類を含む被覆剤で被覆、着
    色することを特徴とする着色固形製剤の製造法。
12. 【請求項１２】被覆剤におけるビタミンＢ₁₂類の配合量
    が被覆剤１００重量部にたいして０．００１ないし２０
    重量部である請求項１１記載の着色固形製剤の製造法。