JPH0672866A - 分化誘導剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 悪性腫瘍増殖の予防及び治療に有用な分化誘
導剤を提供する。 【構成】 下記式 ［式中、Ｒ¹はＨ，Ｃ１〜５のアルキル基またはＣ２〜
５のアルカノイル基、Ｘはビニレン基または−ＣＯＣＨ
＝ＣＨ−，−ＣＯＮＲ²−，−ＮＲ²ＣＯ−，−ＣＯＯ
−，−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ²−，−ＮＲ²−ＣＯＣＨ＝Ｃ
Ｈ−（式中、Ｒ²はＨまたはＣ１〜５のアルキル基）で
表される基、Ｒ³は−Ｐｈ−（Ｒ⁴）（Ｒ⁵）（式中、Ｒ⁴
はＨ、ハロゲン原子、ＣＮ、カルバモイル基、スルホン
アミド基、ＣＯＯＨ、Ｃ２〜５個のアルコキシカルボニ
ル基、Ｃ１〜５のアルキル基、Ｃ１〜５のアルコキシ
基、ＣＦ₃、アセチル基またはテトラゾリル基、Ｒ⁵は
Ｈ，ＯＨ，ＮＯ₂またはＮＨ₂を示す。Ｐｈはフェニルを
示す。］で表される化合物またはその塩を有効成分とす
る分化誘導剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、悪性腫瘍増殖の予防お
よび治療に有用な分化誘導剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ビタミンＡあるいはビタミンＡ酸は、細
胞の正常増殖と分化を維持する重要な生理活性を持って
いる。ビタミンＡ酸およびその類縁体は、悪性腫瘍増殖
の予防および治療ならびに座瘡、乾癬およびその他の皮
膚疾患の治療に用いられ、全身または局所的に使用でき
る。ドイツ特許第３４３４９４８号、同第３４３４９４
２号、ヨーロッパ特許第２２１０１１８号およびＨ．Ｋ
ａｇｅｃｈｉｋａらのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，第３１
巻，第２１８２〜２１９２頁（１９８８年）には、２個
の芳香環を有しており、置換したビニレン基、アミド結
合、アゾ結合、ケテン結合等により芳香族カルボン酸ま
たはカルボン酸と連結した”生物電子共鳴体”が細胞分
化誘導および皮膚疾患の予防と治療の作用を持っている
ことが記載されている。また、ヨーロッパ特許第２１２
８４８号、同第２１１５４８号およびＳｈｕｄｏらのＣ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，第３４巻，第１２１
頁（１９８６年）は、ジ−ｔ−ブチルフェニル基を有す
る化合物を開示し、喘息、アレルギーおよび乾癬等の治
療に有効であるとしている。しかしながら、今までに報
告された化合物は、細胞分化誘導などの作用が十分でな
くビタミンＡ過剰症など毒性が強いため、臨床応用には
至らなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
に比べ優れた作用を有する分化誘導剤を提供することに
ある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的に
鑑み鋭意検討した結果、既知または新たに合成した一連
の化合物が優れた分化誘導作用を有することを見出し、
本発明を完成した。

【０００５】本発明は、下記式［１］

【０００６】

【０００７】［式中、Ｒ¹は水素原子、炭素原子数１〜
５のアルキル基または炭素原子数２〜５のアルカノイル
基を示し、Ｘはビニレン基または下記式

【０００８】

【０００９】（式中、Ｒ²は水素原子または炭素原子数
１〜５のアルキル基を示す。）で表される基のいずれか
を示し、Ｒ³は式

【００１０】

【００１１】（式中、Ｒ⁴は水素原子、ハロゲン原子、
シアノ基、カルバモイル基、スルホンアミド基、カルボ
キシル基、炭素原子数２〜５個のアルコキシカルボニル
基、炭素原子数１〜５のアルキル基、炭素原子数１〜５
のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、アセチル基ま
たはテトラゾリル基を示し、Ｒ⁵は水素原子、水酸基、
ニトロ基またはアミノ基を示す。］で表される化合物ま
たはその塩を有効成分とする分化誘導剤である。

【００１２】また、他の本発明は、下記式［２］

【００１３】

【００１４】（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異なっ
て水素原子または炭素原子数１〜５のアルキル基を示
し、Ｙは単結合またはビニレン基であり、ＺはＯまたは
ＮＨである。）で表される縮合ヘテロ環カルボン酸誘導
体およびその塩を有効成分とする分化誘導剤である。

【００１５】本発明において、アルキル基とは直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキル基であり、たとえばメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イ
ソブチル基、ペンチル基などである。アルカノイル基と
は直鎖状または分枝鎖状のアルカノイル基であり、たと
えばアセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル
基、ブチリル基などである。アルコキシカルボニル基と
は直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を含むものであ
り、たとえばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、プロポキシカルボニル基などである。

【００１６】また、本発明に係る化合物の塩とは薬理学
的に許容され、式［１］においてＲ⁴がカルボキシル基
である場合および式［２］においてＲが水素原子である
場合に形成されるものを意味し、たとえばカリウム、ナ
トリウム、マグネシウム、アンモニアなどの無機塩基ま
たはトリエチルアミンなどの有機塩基との塩が挙げられ
る。

【００１７】式［１］においてＲ⁴がテトラゾリル基で
ある場合には２種の互変異性体が存在しするが、本発明
に係る化合物にはこの２種の互変異性体も含まれる。

【００１８】本発明に係る好ましい化合物は、４−
［（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）カルボキサミド］安息香酸、４−［（３，５−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）カルボキサミ
ド］安息香酸エチル、４−［（３，５−ジ−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシフェニル）カルボキシ］安息香酸、４
−［（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）カルボキシ］安息香酸エチル、４−［３−（３，５
−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−オ
キソ−１−プロペニル］安息香酸、２−（３，５−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ベンズイミダゾ
ール−６−カルボン酸、２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシフェニル）ベンズイミダゾール−６−
カルボン酸エチル、２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４
−メトキシフェニル）ベンズイミダゾール−６−カルボ
ン酸、２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフ
ェニル）ベンズイミダゾール−６−カルボン酸エチル、
２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）ベンズオキサゾール−５−カルボン酸エチル、２−
（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）
ベンズオキサゾール−５−カルボン酸、４−［（３，５
−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）カルボキ
サミド］−３−ニトロ安息香酸、４−［（３，５−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）カルボキサミ
ド］−３−ニトロ安息香酸エチル、３−アミノ−４−
［（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）カルボキサミド］安息香酸メチル、、３−アミノ−
４−［（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）カルボキサミド］安息香酸である。

【００１９】本発明に係る化合物にはいくつかの公知の
化合物が含まれるが、新規の化合物はそれぞれ下記の方
法により製造することができる。

【００２０】（１−１）：まず、Ｘが式 −ＣＯＮ（Ｒ²）− （式中、Ｒ²は前記と同意義である。）で表される基で
ある式［１］の化合物は、式［３］

【００２１】

【００２２】（式中、Ｒ¹は前記と同意義である。）で
表されるカルボン酸誘導体と式［４］

【００２３】

【００２４】（式中、Ｒ⁸はカルボキシル基を除くＲ⁴で
あり、Ｒ⁹はアミノ基を除くＲ⁵である。）で表されるア
ニリン誘導体とを出発物質として製造することができ
る。

【００２５】すなわち、上記の式［３］のカルボン酸誘
導体をハロゲン化剤により酸ハライドとし、次いでこれ
と式［４］のアニリン誘導体を塩基の存在下反応させる
ことにより、式［５］

【００２６】

【００２７】（式中、Ｒ¹、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記と同意
義である。）で表される化合物を得ることができる。こ
こでハロゲン化剤とは有機カルボン酸を酸ハライドとす
る常用のものであり、たとえば塩化チオニル、オキシ塩
化リンなどである。塩基は無機塩基および有機塩基のい
ずれも用いられ、それらはたとえば炭酸カリウム、ピリ
ジン、トリエチルアミンなどである。

【００２８】（１−２）：式［５］の化合物は、式Ｒ¹⁰
−Ｘ'（式中、Ｒ⁶はＲ²で表される炭素原子数１〜５の
アルキル基であり、Ｘ'は塩素原子、臭素原子またはヨ
ウ素原子である。）で表されるハロゲン化アルキルと塩
基の存在下反応させることにより、式［６］

【００２９】

【００３０】（式中、Ｒ¹、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記
と同意義である。）で表される化合物を得ることができ
る。本反応において塩基は無機塩基および有機塩基のい
ずれも用いられ、それらはたとえば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ピ
リジン、トリエチルアミンなどである。

【００３１】（１−３）：式［５］および［６］の化合
物のうちＲ⁸がアルコキシカルボニル基の化合物は、そ
のアルコキシカルボニル基を加水分解することによりカ
ルボキシル基に変換することができる。加水分解はエス
テルを加水分解する通常の方法により容易に行われる。
たとえば、水酸化アルカリおよび含水アルコールを用い
る方法がある。

【００３２】（１−４）：また、Ｒ¹が炭素原子数２〜
５のアルカノイル基である式［１］の化合物は、３，５
−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸と式［４］
のアニリン誘導体とを前記（１−１）と同様に反応させ
て得た化合物を、式Ｒ¹¹ ₂Ｏ（式中、Ｒ¹¹はＲ¹で表され
る炭素原子数２〜５のアルカノイル基である。）で表さ
れる酸無水物と反応させることによっても得ることがで
きる。

【００３３】（１−５）：なお、Ｒ⁴がカルボキシル基
である式［１］の化合物は、炭素原子数１〜４のアルコ
ールとエステル化反応させることによりＲ⁴が炭素原子
数２〜５のアルコキシカルボニル基である本発明に係る
化合物を得ることができる。

【００３４】（２）Ｘが式 −ＣＯＯ− で表される基
である式［１］の化合物は、前記（１−１）において式
［４］のアニリン誘導体の代わりに下記式［７］

【００３５】

【００３６】（式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記と同意義であ
る。）で表されるフェノール誘導体を（１−１）と同様
に反応させて得ることができる。加水分解も前記（１−
３）と同様に行うことができる。

【００３７】（３）Ｘが式 −Ｎ（Ｒ²）ＣＯ−

【００３８】（式中、Ｒ²は前記と同意義である。）で
表される基である式［１］の化合物は、式［８］

【００３９】

【００４０】（式中、Ｒ¹は前記と同意義である。）で
表されるアニリン誘導体と式［９］

【００４１】

【００４２】（式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記と同意義であ
る。）で表されるカルボン酸誘導体とを出発物質とし
て、上記（１）で述べた各反応と同様に反応させて本発
明に係る化合物を製造することができる。

【００４３】（４）Ｘが式 −ＣＯＣＨ＝ＣＨ− で表
される基である式［１］の化合物は、式［１０］

【００４４】

【００４５】（式中、Ｒ¹は前記と同意義である。）で
表されるアセトフェノン酸誘導体と下記式［１１］

【００４６】

【００４７】（式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記と同意義であ
る。）で表されるホルミル誘導体とを水酸化バリウムの
存在下反応させて製造することができる。

【００４８】 （５）Ｘが式 −ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ（Ｒ²）− （式中、Ｒ²は前記と同意義である。）で表される基で
ある式［１］の化合物は、式［１２］

【００４９】

【００５０】（式中、Ｒ¹は前記と同意義である。）で
表されるケイ皮酸誘導体と式［４］のアニリン誘導体と
を出発物質として製造することができる。

【００５１】すなわち、上記の式［１１］のケイ皮酸誘
導体のカルボキシル基を塩化オキザリルで活性化し、次
いでこれと式［４］のアニリン誘導体を塩基の存在下反
応させることにより、式［１３］

【００５２】

【００５３】（式中、Ｒ¹、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記と同意
義である。）で表される本発明に係る化合物を得ること
ができる。塩基は無機塩基および有機塩基のいずれも用
いられ、それらはたとえば炭酸カリウム、ピリジン、ト
リエチルアミンなどである。

【００５４】式［１３］の化合物のＮ−アルキル化は、
前記（１−２）で述べた方法と同様に行うことができ
る。加水分解も前記（１−３）と同様に行うことができ
る。

【００５５】（６）Ｘが式 −Ｎ（Ｒ²）ＣＯＣＨ＝ＣＨ− （式中、Ｒ²は前記と同意義である。）で表される基で
ある式［１］の化合物は、式［８］のアニリン誘導体と
下記式［１４］

【００５６】

【００５７】（式中、Ｒ⁸およびＲ⁹は前記と同意義であ
る。）で表されるケイ皮酸誘導体とを出発物質として、
上記（１）で述べた各反応と同様にして本発明に係る化
合物を製造することができる。

【００５８】（７）式［２］の本発明に係る化合物は、
ＺがＯの場合、下記式［１５］

【００５９】

【００６０】（式中、Ｙは前記と同意義である。）で表
されるカルボン酸誘導体と下記式［１６］

【００６１】

【００６２】（式中、Ｒ¹⁰は水素原子を除くＲ⁷であ
る。）で表されるアニリン誘導体とを、有機溶媒中、ほ
う酸の存在下または不存在下加熱することによって製造
することができる。本反応で用いられる有機溶媒は比較
的高沸点のものが好ましく、たとえばトルエン、キシレ
ンなどが用いられる。反応の終了は、薄層シリカゲルク
ロマトグラフィーなどによる原料の消失によって決定す
ることができる。

【００６３】（８）また、ＺがＮＨの式［２］の本発明
に係る化合物は、式［１５］のカルボン酸誘導体と下記
式［１７］

【００６４】

【００６５】（式中、Ｒ¹⁰は前記と同意義である。）で
表されるアニリン誘導体を出発物質とし得ることができ
る。すなわち、式［１５］のカルボン酸誘導体を塩化チ
オニルなどのハロゲン化剤で酸ハライドとした後、式
［１７］のアニリン誘導体を反応させてアミド体とす
る。次いで、このアミド体のニトロ基を接触還元などに
よって還元し、加熱閉環することによって目的物を得る
ことができる。

【００６６】（９）Ｒ⁷が水素原子である式［２］の本
発明に係る化合物は、上記（７）および（８）で得られ
た化合物をそれぞれ前記（１−３）と同様に加水分解す
ることによって得ることができる。

【００６７】

【発明の効果】本発明に係る化合物は、分化誘導作用を
有するため悪性腫瘍増殖の予防および治療に有用であ
る。

【００６８】試験例１ ＨＬ−６０細胞の分化誘導試験を用い、本発明に係る化
合物の分化誘導活性を評価した。コリンズらの方法（Ｃ
ａｎｓｅｒ．Ｒｅｓ．，第４２巻，第４４５〜４４９
頁，１９８２年）に従って行った。ＨＬ−６０細胞１×
１０⁵個／ｍｌを１０％の牛胎仔血清添加ＲＰＭＩ−１
６４０培地、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマ
イシン１００μｇ／ｍｌ、３７℃、５％ＣＯ₂で培養し
た。本発明に係る化合物４−［３−（３，５−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソ−１−
プロペニル］安息香酸およびオールトランスビタミンＡ
酸は１％および０．１％のエタノール溶液とし、対照と
しては０．１％のエタノール溶液を用いた。培養開始時
に、薬剤をそれぞれの濃度になるように添加し、５日間
培養後、ＮＢＴ還元能を指標として分化誘導活性を測定
した。すなわち、培養終了後、細胞を１０００ｒｐｍで
遠心分離して回収し、０．１％ＮＢＴ溶液０．５ｍｌと
１２−Ｏ−テトラデカノイルフォルボール−１３−アセ
テート（ＴＰＡ）２００ｎｇを加え、３７℃で６０分間
反応させた。反応後の細胞を遠心分離して集め、塗沫標
本を作製、Ｗｒｉｇｈｔ−Ｇｉｅｍｓａ染色液で染色し
た。顕微鏡下で１検体につき２００個の細胞を観察し、
その内細胞質に青紫色のホルマザン沈澱のあるものをＮ
ＢＴ還元能陽性細胞しとた。

【００６９】その結果、ネガティブコントロール群では
１００％の細胞が未熟な細胞であり、ポジティブコント
ロールのビタミンＡ酸では１×１０^-6Ｍでの分化率が９
５〜１００％であり、本発明に係る化合物の５０％分化
率（ＥＣ₅₀）は７．１×１０^-7Ｍであった。

【００７０】試験例２ 本発明に係る化合物の癌遺伝子の発現に対する作用をｉ
ｎ ｖｉｔｒｏ法で測定した。既知の方法（Ｙ．Ｌｕ
ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，第２６３巻，
第４８９１〜４８９４頁，１９８８年）に従い、無菌条
件下で１０％の牛胎仔血清添加ＲＰＭＩ−１６４０培
地、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン１
００μｇ／ｍｌ、５％ＣＯ₂、３７℃で培養したＨＬ−
６０細胞に異なる濃度の本発明に係る化合物４−［３−
（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）
−３−オキソ−１−プロペニル］安息香酸で処理した。
２、６および１２時間後にそれぞれ細胞を採取し、その
細胞をイソチオシアン酸グアニジン（ＧＩＴ）溶液［６
Ｍイソチオシアン酸グアニジン、１０ｍＭクエン酸ナト
リウム（ｐＨ７）、０．５％ザルコシル、０．１Ｍ２−
メルカプトエタノール］に懸濁させ、振盪して細胞を破
壊した。５．７Ｍ塩化セシウム−０．１ＭＥＤＴＡ−Ｎ
ａ（ｐＨ７．５）に上記細胞ライゼートを重層し、１７
４０００Ｇ，２０℃で１６時間密度勾配遠心をした。無
色透明な沈澱を全ＲＮＡとし、それをＤＥＰＣで処理し
た水の中に溶解させ、６５℃で変性後、Ｏｌｉｇｏ−ｄ
Ｔセルロースカラムを通し緩衝溶液でＯＤ（２６０ｎ
ｍ）が０になるまで洗浄してからｍＲＮＡを溶出した。
それをエタノールで沈澱させた後ＤＭＳＯで変性させ、
１％アガロースゲル電気泳動して、Ｎｏｒｔｈｅｒｎ転
移法でｍＲＮＡをナイロン膜上に固定した。ニックトラ
ンスレーションでＤＮＡプローブを標識した。³²Ｐで標
識したプローブをｍＲＮＡに結合させ、オートラジオグ
ラフィー法で癌遺伝子の発現状態を測定した。

【００７１】その結果を図１に示した。本発明に係る化
合物がコントロールと比較して癌遺伝子発現を顕著に抑
制することが判明した。

【００７２】試験例３ マウス骨髄細胞を用いた小核形成試験により、本発明に
係る化合物の抗突然変異作用を評価した。小核形成はシ
クロフォスファミド、ＤＭＢＡにより誘導し、本発明に
係る化合物の拮抗作用を観察した。体重１８〜２２ｇの
マウスを１群５匹とし、本発明に係る化合物４−［３−
（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）
−３−オキソ−１−プロペニル］安息香酸５０ｍｇ／ｋ
ｇまたは１００ｍｇ／ｋｇを経口で１日１回４日間連続
投与した。４日目の投与終了後、シクロフォスファミド
１００ｍｇ／ｋｇまたはＤＭＢＡ２５ｍｇ／ｋｇを腹腔
内注射して小核形成誘導し、２４時間後常法により小核
試験を行った。表１および２に示されるように、本発明
に係る化合物は陽性対照群に比較し小核形成が有意に抑
制された。

【表１】

【００７３】

【００７４】

【表２】

【００７５】

【００７６】試験例４ ヘッカーらの方法（Ｎａｔｕｒｅｍｉｓｓｅｎｓｃｈａ
ｆｅｔｅｎ，第５４巻，第２８２頁，１９６７年）に従
って行った。

【００７７】クロトン油によるマウス耳介腫脹モデルを
用いて本発明に係る化合物の抗プロモーター作用を評価
した。体重１８〜２２ｇのマウスを無作意にグループわ
けし、１群７匹とした。本発明に係る化合物４−［３−
（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）
−３−オキソ−１−プロペニル］安息香酸５０ｍｇ／ｋ
ｇまたは１００ｍｇ／ｋｇを経口で１日１回４日間連続
投与し、クロトン油を塗布後両耳に孔を開けた。塗布し
た耳と塗布しない耳の腫脹の差を指標とした。

【００７８】その結果、対照群の両耳の腫脹の差は２
５．３±３．４ｍｇ（Ｐ＜０．０５）で、本発明に係る
化合物群の場合は２０．８ｍｇ±４．８ｍｇ（５０ｍｇ
／ｋｇ）と１９．９±３．９ｍｇ（１００ｍｇ／ｋｇ）
（Ｐ＜０．０５）であった。従って、本発明に係る化合
物がマウスの耳介腫脹に対する抑制作用を持っていると
判断した。

【００７９】試験例５ ラットの軟骨肉腫モデルを用いて本発明に係る化合物の
腫瘍成長に対する作用を評価した。

【００８０】軟骨肉腫（１：３希釈液、０．５ｍｌ／
匹）をラットの皮下に接種後、２日毎に胃に直接投与法
で本発明に係る化合物４−［３−（３，５−ジ−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソ−１−プ
ロペニル］安息香酸５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ
を９週間連投した。７週目にラットの腫瘍の重さを測定
した結果、５ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇはそれぞれ対
照群に対する腫瘍抑制率が９８．７％，１００％であっ
た。この結果は本発明に係る化合物がラット可移植性軟
骨肉腫に対して顕著な抑制作用を有することを示した。

【００８１】試験例６ ＤＭＢＡおよびクロトン油によるマウス皮膚乳頭腫をモ
デルとして使用し、本発明に係る化合物の化学発ガン物
質に対する拮抗作用を評価した。

【００８２】体重１８〜２２ｇのマウスを無作意に１群
３０匹３群にわけ、８％硫化ナトリウム水溶液で背部脱
毛した。１週間飼育後、脱毛したところに１回につき１
５０ｎｇＤＭＢＡを含んだ０．２ｍｌのジメチルベンゾ
アントラセン−アセトン溶液を塗布し、週２回で２週間
投与した。３週間目から０．２５％クロトン油−アセト
ン溶液を０．２ｍｌ／回塗布し、週２回で１２週間投与
した。ＤＭＢＡを塗布し始めた第１週から５０ｍｇ／ｋ
ｇ、２５ｍｇ／ｋｇで本発明に係る化合物４−［３−
（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）
−３−オキソ−１−プロペニル］安息香酸をマウスの背
部に直接投与した。本発明に係る化合物を２日毎に１
回、１２週間投与し、各週の乳頭腫が発現した動物数と
各々の動物に発現した腫瘍数を記録した。

【００８３】その結果、本発明に係る化合物はコントロ
ールと比較して顕著な抑制作用を有し、その活性は投与
依存的であった（図２）。

【００８４】

【実施例】以下、本発明に係る化合物の製造例および実
施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。

【００８５】製造例１ ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸５０
ｇ（Ｏ．２ｍｏｌ）と塩化チオニル５０ｇ（０．４２ｍ
ｏｌ）を攪拌しながら３０分間加熱還流すると澄明な淡
黄色溶液となった。減圧下で生成した酸性ガスを除き、
石油エーテルを加えて再び減圧蒸留を行った。これを２
回繰り返すことにより、淡黄色の結晶が得られた。ｐ−
アミノ安息香酸エチル３３．０４ｇ（Ｏ．２ｍｏｌ）を
５００ｍｌの無水エーテルに溶かして無水ピリジン１６
ｇ（Ｏ．２ｍｏｌ）を加えて無色均一溶液とし、強く攪
拌しながら上記の反応によって得られた化合物を速やか
に加え、均一になるまで攪拌するとまもなく白色沈澱が
析出した。更に攪拌しながら４時間加熱還流し、一晩室
温放置した。

【００８６】エーテルを減圧留去し、残渣の白色固体に
石油エーテルを加え、ヌッチェで濾過し、石油エーテル
で洗浄した。乾燥後、水でピリジン塩酸塩を洗い落し、
再び乾燥して収率１００％で４−［（３，５−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシフェニル）カルボキサミド］安
息香酸エチルを得た。 ｍｐ ２７４〜２７７℃（エタノールで再結晶）

【００８７】製造例２ 製造例１で製造された化合物の粗産物を９５％エタノー
ル４００ｍｌと２０ｇの水酸化ナトリウム（Ｏ．５ｍｏ
ｌ）を含んだ１００ｍｌの水溶液との混合液に懸濁させ
て、室温で８〜１０時間攪拌し、均一透明な溶液となっ
たら室温で一晩放置した。室温で余分のエタノールを減
圧留去し、残った液に２００ｍｌの水を加え、減圧濾過
し、得られた濾液を稀塩酸でｐＨ３〜４にし、析出した
白色沈澱を吸引濾過して沈澱を集めた。これを乾燥させ
て、稀エタノールで再結晶して４−［（３，５−ジ−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）カルボキサミド］
安息香酸６６．１ｇを得た。 ｍｐ ２６０〜２６３℃

【００８８】製造例３ ４−ヒドロキシ安息香酸エチル１６．６ｇ（０．１ｍｏ
ｌ）を原料として用い、製造例１、次いで製造例２の方
法と同様にして、４−［（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシフェニル）カルボキシ］安息香酸２８．０
ｇを得た。 ｍｐ ２１８〜２２０℃

【００８９】製造例４ ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸２．
５０ｇ（１０ｍｍｏｌ）とアニリン０．９３ｇ（１０ｍ
ｍｏｌ）を原料として用い、製造例１の製造方法によ
り、Ｎ−フェニル−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシベンツアミド２．０ｇを得た。 ｍｐ ２１８〜２２０℃

【００９０】製造例５ ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸２．
５０ｇ（１０ｍｍｏｌ）と４−クロロアニリン１．２７
ｇ（１０ｍｍｏｌ）を原料として用い、製造例１の製造
方法により、Ｎ−（４−クロロフェニル）−３，５−ジ
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンツアミド３．５０ｇ
を得た。 ｍｐ ２６４〜２２６℃

【００９１】製造例６ ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸２．
５０ｇ（１０ｍｍｏｌ）と４−アミノベンゼンスルホン
アミド１．７２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を原料として用い、
製造例１の製造方法により、Ｎ−（４−スルホンアミド
フェニル）−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンツアミド２．４５ｇを得た。 ｍｐ ２７２〜２７４℃

【００９２】製造例７ ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸２．
５０ｇ（１０ｍｍｏｌ）と４−メトキシアニリン１．２
３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を原料として用い、製造例１の製
造方法により、Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３，５
−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンツアミド２．５
６ｇを得た。 ｍｐ ２２４〜２２６℃

【００９３】製造例８ ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸２．
５０ｇ（１０ｍｍｏｌ）とＰ−メチルアニリン１．０７
ｇ（１０ｍｍｏｌ）を原料として用い、製造例１の製造
方法により、Ｎ−（４−メチルフェニル）−３，５−ジ
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンツアミド２．９４ｇ
を得た。 ｍｐ ２２８〜２３０℃

【００９４】製造例９ ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸２．
５０ｇ（１０ｍｍｏｌ）と４−アミノベンゾイルアミド
１．３６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を原料として用い、製造例
１の製造方法により、Ｎ−（４−カルバモイルフェニ
ル）−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンツ
アミド３．１０ｇを得た。 ｍｐ ３０７〜３０９℃

【００９５】製造例１０ ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸２．
５０ｇ（１０ｍｍｏｌ）と４−アセチルアニリン１．３
５ｇ（１０ｍｍｏｌ）を原料として用い、製造例１の製
造方法により、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−３，５
−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンツアミド３．０
０ｇを得た。 ｍｐ ２６５〜２６８℃

【００９６】製造例１１ ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸２．
５０ｇ（１０ｍｍｏｌ）と３−アミノ安息香酸２．３４
ｇ（１０ｍｍｏｌ）を原料として用い、製造例１の製造
方法により、３−［（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニル）カルボキサミド］安息香酸４．８０
ｇを得た。 ｍｐ ２７３〜２７５℃

【００９７】製造例１２ ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸１０
ｇ（４０ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ安息香酸エチル
６．６５ｇ（４０ｍｍｏｌ）を原料として用い、製造例
１の製造方法により、３−［（３，５−ジ−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシフェニル）カルボキシ］安息香酸エチ
ル１４．２０ｇを得た。 ｍｐ １１０〜１１２℃

【００９８】製造例１３ 製造例２の方法により、製造例１２で得た化合物１２ｇ
（３０ｍｍｏｌ）を加水分解して、３−［（３，５−ジ
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）カルボキシ］
安息香酸１０．５０ｇを得た。 ｍｐ ２１１〜２１３℃

【００９９】製造例１４ ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸１．
０２ｇ（６．３ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメチル安
息香酸を原料として用い、製造例１の製造方法により、
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３，５−ジ
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンツアミド１．８５ｇ
を得た。 ｍｐ ２３４〜２３６℃

【０１００】製造例１５ ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸２．
５０ｇ（１０ｍｍｏｌ）と４−アミノサリチル酸１．５
３ｇ（１０ｍｍｏｌ）を原料として用い、製造例１の製
造方法により、４−［（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシフェニル）カルボキサミド］−２−ヒドロキ
シ安息香酸２．８０ｇを得た。 ｍｐ ２４６〜２４８℃

【０１０１】製造例１６ 製造例１の製造方法により、３，５−ジ−ｔ−ブチル−
４−ヒドロキシ安息香酸２．５０ｇ（１０ｍｍｏｌ）と
３−ニトロ−４−アミノ安息香酸メチル１．９６ｇ（１
０ｍｍｏｌ）を反応させ、それをエタノールで再結晶し
て黄色結晶の４−［（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニル）カルボキサミド］−３−ニトロ安息
香酸メチル１．０４ｇを得た。 ｍｐ １６６〜１６８℃

【０１０２】製造例１７ 製造例２の方法により、製造例１６で得た化合物０．８
ｇ（１．８７ｍｍｏｌ）を加水分解して、４−［（３，
５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）カルボ
キサミド］−３−ニトロ安息香酸０．６３ｇを得た。 ｍｐ ２６６〜２６８℃

【０１０３】製造例１８ ４−［（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）カルボキサミド］−３−ニトロ安息香酸メチル
１．０ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの９５％エタノ
ールに懸濁させ、ラネーニッケルを少量加え、Ｐａｒｒ
水素添加装置において還元した。水素の発生が停止する
と、濾過してニッケルを除き、濾液を減圧蒸留で乾固
し、得られた白色物をエタノールで再結晶させて３−ア
ミノ−４−［（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シフェニル）カルボキサミド］ニトロ安息香酸メチル
０．７ｇを得た。 ｍｐ ２４２〜２４４℃

【０１０４】製造例１９ 製造例２の方法により、製造例１８で得た化合物０．８
ｇ（１．８７ｍｍｏｌ）を加水分解して、３−アミノ−
４−［（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）カルボキサミド］ニトロ安息香酸０．６３ｇを得
た。 ｍｐ ３０９〜３１１℃

【０１０５】製造例２０ 製造例１８で得た化合物０．２ｇとｐ−トルエンスルホ
ン酸０．０２ｇをキシレン２０ｍｌに溶かして２０時間
加熱還流した。キシレンを減圧蒸留し、残留物に酢酸エ
チルを加え稀炭酸ナトリウム水溶液、水の順で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、酢酸エチルを減圧留
去し、２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル）ベンズイミダゾール−６−カルボン酸メチル
０．１４ｇを得た。 ｍｐ ２４２〜２４４℃

【０１０６】製造例２１ 製造例２０で得た化合物０．８ｇ（１．８７ｍｍｏｌ）
をエタノール１２ｍｌに溶かし、６３０ｍｇの水酸化ナ
トリウムを含む水溶液３ｍｌを加え、室温で攪拌下、一
夜放置した。反応液を塩酸でｐＨ７に中和し、減圧下で
大部分のエタノールを留去し、さらに塩酸でｐＨ３に調
整し、２０ｍｌの水を加えた。生成した白色固体を濾取
し、エタノールで結晶させて２−（３，５−ジ−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシフェニル）ベンズイミダゾール−
６−カルボン酸０．６３ｇを得た。 ｍｐ ３０２〜３０５℃

【０１０７】製造例２２ ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸５．
３５ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）と３−アミノ−４−ヒドロ
キシ安息香酸エチル３．９ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）およ
びほう酸１．３３ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）をキシレン２
２０ｍｌに加え、攪拌しながら１２０時間加熱還流した
（薄層シリカゲルクロマトグラフィーでときどきチェッ
クし、原料がなくなるまで）。キシレンを減圧留去し、
黒色の残留物に飽和炭酸ナトリウム水溶液と水を各１０
０ｍｌ加え、塩化メチレンで抽出した（４×１５０ｍ
ｌ）。有機層を合わせて、水で中性まで洗浄したのち、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化メチレンを減圧留
去すると黒色の残留物が得られた。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンで溶出し、２−
（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）
ベンズオキサゾール−５−カルボン酸エチル５．０ｇを
得た。

【０１０８】ｍｐ １５６〜１５７℃ 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＮＯ₄＝３９５．４８ 計算値（％）：Ｃ ７２．８７，Ｈ ７．３９，Ｎ
３．５５ 実測値（％）：Ｃ ７２．９９，Ｈ ７．３９，Ｎ
３．４９¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ：１．３９（５，
３Ｈ，−ＣＨ₃），１．４５（ｓ，１８Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ），４．３８（ｑ，２Ｈ，−ＣＨ₂−），７．４３−
８．３８（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ） ＭＳ ｍ／ｅ：３９５（Ｍ⁺，９３），３８０（Ｍ⁺−Ｃ
Ｈ₃，１００） ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ^-1）：３６００，２９８０，
２９４０，１７１５，１６２０，１５５０，１４４０，
１４２０，１３７０，１２８０，１２５０，８１０，７
５０

【０１０９】製造例２３ 製造例２１と同様に、製造例２２で得られた化合物３４
０ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）を加水分解して、２−
（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）
ベンズオキサゾール−５−カルボン酸２６０ｍｇを得
た。

【０１１０】 ｍｐ ３０５〜３０７℃（エタノールより再結晶） 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＮＯ₄＝３６７．４４ 計算値（％）：Ｃ ７１．９１，Ｈ ６．８６，Ｎ
３．８１ 実測値（％）：Ｃ ７１．４６，Ｈ ６．８１，Ｎ
４．３５¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δｐｐｍ：１．４３
（ｓ，１８Ｈ，ｔ−Ｂｕ），７．７７−８．１９（ｍ，
５Ｈ，Ａｒ−Ｈ） ＭＳ ｍ／ｅ：３６７（Ｍ⁺，５６），３５２（Ｍ−Ｃ
Ｈ₃，１００） ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ^-1）：３６２０，２９８０，
１６８０，１６２０，１５５０，１５００，１４２０，
１３６０，１３００，１２４０，８３０，７７０，７５
０

【０１１１】製造例２４ 製造例２１と同様に、３．８０ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）
の３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸お
よび２．５０ｇの３−ヒドロキシ−４−アミノ安息香酸
エチルから、２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシフェニル）ベンズオキサゾール−６−カルボン酸
エチル１．２０ｇを得た。

【０１１２】ｍｐ １３８〜１３９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ：１．４０（ｔ，
３Ｈ，−ＣＨ₃），１．４８（ｓ，１８Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ），４．４０（ｑ，２Ｈ，−ＯＣＨ₂−），７．２２
−８．２２（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ） ＭＳ ｍ／ｅ：３９５（Ｍ⁺，８７），３８０（Ｍ⁺−Ｃ
Ｈ₃，１００）

【０１１３】製造例２５ 製造例２２と同様に、製造例２４で得られた化合物１．
０ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）を加水分解して、２−（３，
５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ベンズ
オキサゾール−６−カルボン酸０．４２ｇを得た。

【０１１４】 ｍｐ ３０８〜３１０℃（エタノールより再結晶） 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＮＯ₄＝３６７．４４ 計算値（％）：Ｃ ７１．９１，Ｈ ６．８６，Ｎ
３．８１ 実測値（％）：Ｃ ７１．８５，Ｈ ６．８７，Ｎ
４．１０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δｐｐｍ：１．４４
（ｓ，１８Ｈ，ｔ−Ｂｕ），７．７６−８．２２（ｍ，
５Ｈ，Ａｒ−Ｈ） ＭＳ ｍ／ｅ：３６７（Ｍ⁺，７０），３５２（Ｍ⁺−Ｃ
Ｈ₃，１００） ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ^-1）：３６２０，２９６０，
１６８０，１６１０，１５５０，１４２０，１３６０，
１３００，１２４０，１１５０，８９０，７７０

【０１１５】製造例２６ 製造例２１と同様に、１．２２ｇ（４．４１ｍｍｏｌ）
の３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸お
よび０．８０ｇ（４．４１ｍｍｏｌ）の３−アミノ−４
−ヒドロキシ安息香酸エチルから、２−［２−（３，５
−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エテニ
ル］ベンズオキサゾール−５−カルボン酸エチル０．８
０ｇを得た。

【０１１６】ｍｐ １１７〜１１８℃（イソプロピルエ
ーテルより再結晶） 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₁ＮＯ₄＝４２１．５２ 計算値（％）：Ｃ ７４．０８，Ｈ ７．４１，Ｎ
３．３４ 実測値（％）：Ｃ ７４．２７，Ｈ ７．４４，Ｎ
３．４４¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ：１．３９（ｔ，
３Ｈ，−ＣＨ₃），１．４３（ｓ，１８Ｈ，ｔ−Ｂ
ｕ），４．１８（ｑ，２Ｈ，−ＯＣＨ₂−），７．３８
−８．３０（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ） ＭＳ ｍ／ｅ：４２１（Ｍ⁺，１００），４０６（Ｍ−
ＣＨ₃，５９） ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ^-1）：３６００，２９８０，
１７２０，１６３０，１６００，１５３０，１２９０，
８４０

【０１１７】製造例２７ 製造例２２と同様に、製造例２６で得られた化合物３０
０ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）を加水分解して、２−［２
−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）エテニル］ベンズオキサゾール−５−カルボン酸２
００ｍｇを得た。

【０１１８】

【０１１９】 ｍｐ １７６〜１７７℃（エタノールより再結晶） 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₇ＮＯ₄＝３９３．４８ 計算値（％）：Ｃ ７３．２５，Ｈ ６．９２，Ｎ
３．５７ 実測値（％）：Ｃ ７３．２０，Ｈ ７．０８，Ｎ
３．４１¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δｐｐｍ：１．４０
（ｓ，１８Ｈ，ｔ−Ｂｕ），７．４０−８．０４（ｍ，
５Ｈ，Ａｒ−Ｈ） ＭＳ ｍ／ｅ：３９３（Ｍ⁺，１３），２１９（１０） ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ^-1）：３６１０，３４２０，
３０３０，２９８０，１７００，１６４０，１６００，
１５３０，１４３０，１３６０，１２６０，１２００，
１１００，８９０，７５０

【０１２０】製造例２８ ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシ安息香酸１．２
０ｇ（４．５４ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのベンゼンに溶か
し、塩化チオニル５ｍｌを加え、３時間加熱還流した。
減圧下ベンゼンおよび過量の塩化チオニルを留去し、残
渣を無水エーテル３０ｍｌに溶解した。これに４−アミ
ノ安息香酸エチル０．７５ｇ（４．５４ｍｍｏｌ）およ
び無水ピリジン１０ｍｌを加え、４０℃で３時間攪拌し
た。減圧下でエーテルを除去し、残渣に水３０ｍｌを加
えてから塩酸でｐＨ４に調整し、４０ｍｌのエーテルで
４回抽出し、エーテル層をまとめて飽和食塩溶液および
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にエ
ーテルを留去して１．８０ｇの淡黄色い固体を得た。こ
れをエタノールで再結晶し、４−［（３，５−ジ−ｔ−
ブチル−４−メトキシフェニル）カルボキサミド］安息
香酸エチル１．５ｇを得た。

【０１２１】ｍｐ １７１〜１７２℃ 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₃ＮＯ₄＝４１１．５２ 計算値（％）：Ｃ ７２．９６，Ｈ ８．０８，Ｎ
３．４０ 実測値（％）：Ｃ ７２．９０，Ｈ ７．９７，Ｎ
３．２８¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）：１．４３
（ｓ，１８Ｈ，ｔ−Ｂｕ），１．４０（ｔ，３Ｈ，−Ｃ
Ｈ₃），３．７２（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ₃），４．３８
（ｑ，２Ｈ，−ＯＣＨ₂−），７．６０−８．０８
（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ） ＭＳ ｍ／ｅ：４１２（Ｍ⁺＋１，６），２４７（１０
０） ＩＲ ν（ｃｍ^-1）：３２２０，３１００，２９５０，
１７１５，１６４５，１５９５，１５３０，１２６５，
１２２０，７７０

【０１２２】製造例２９ 製造例２８で得た化合物０．７９ｇ（１．９２ｍｍｏ
ｌ）をエタノール１２ｍｌに溶かし、６４０ｍｇの水酸
化ナトリウムを含む水溶液３ｍｌを加え、室温で攪拌
下、一夜放置した。反応液を塩酸でｐＨ７に中和し、減
圧下で大部分のエタノールを留去し、さらに塩酸でｐＨ
３に調整し、２０ｍｌの水を加えた。生成した白色固体
を濾取し、エタノールで結晶させて４−［（３，５−ジ
−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）カルボキサミ
ド］安息香酸０．５３ｇを得た。

【０１２３】ｍｐ ２８５〜２８６℃ 元素分析： Ｃ₂₃Ｈ₂₉ＮＯ₄＝３８３．４７ 計算値（％）：Ｃ ７２．０４，Ｈ ７．６２，Ｎ
３．６５ 実測値（％）：Ｃ ７２．２２，Ｈ ７．６５，Ｎ
４．０１¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）：１．４４
（ｓ，１８Ｈ，ｔ−Ｂｕ），３．６９（ｓ，３Ｈ，−Ｏ
ＣＨ₃），７．８０−７．９０（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−
Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ，−ＣＯ₂Ｈ） ＭＳ ｍ／ｅ：３８３（Ｍ⁺，１６），３６６（Ｍ−Ｏ
Ｈ，７），２４７（１００） ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ^-1）：３２００，２９６０，
１６８５，１６４５，１６００，１５２５，１４００，
１２２０，７８０

【０１２４】製造例３０ 製造例２で製造された４−［（３，５−ジ−ｔ−ブチル
−４−ヒドロキシフェニル）カルボキサミド］安息香酸
１．０ｇ（２．７１ｍｍｏｌ）を無水酢酸３ｍｌと混合
し、攪拌しながら加熱し、透明になるまで溶解させる
と、白色固体が析出した。冷後、反応液に氷冷水を加
え、固体を濾取し、水で中性になるように洗い、乾燥後
酢酸エチルで結晶化し、４−［（４−アセトキシ−３，
５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）カルボキサミド］安息香
酸１．０５ｇを得た。 ｍｐ ２２３〜２２６℃ ＭＳ ｍ／ｅ：４１２（Ｍ⁺＋１，１０），３５１（Ｍ⁺
−６０，６），２３３（１００）

【０１２５】製造例３１ 粉末状の水酸化カリウム２ｇをジメチルスルホキシド２
０ｍｌと混合し、室温で５分間攪拌した。これに製造例
２で製造された４−［（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシフェニル）カルボキサミド］安息香酸２．０
ｇ（５．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル１ｍｌ（１６
ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を６
０ｍｌの水に入れ、食塩を加えて飽和させ、塩酸でｐＨ
３に調整し、５０ｍｌのエーテルで３回抽出し、エーテ
ル層をあわせ飽和食塩溶液で中性になるまで洗浄してか
ら水で洗浄した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下エーテルを留去し、黄色の固体２．０ｇを得
た。これをエタノールで結晶させ、活性炭で脱色し、４
−［Ｎ−メチル（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキ
シフェニル）カルボキサミド］安息香酸メチルを１．７
ｇ得た。

【０１２６】ｍｐ １２６〜１２７℃ 元素分析： Ｃ₂₅Ｈ₃₃ＮＯ₄＝４１１．５２ 計算値（％）：Ｃ ７２．９６，Ｈ ８．０８，Ｎ
３．４０ 実測値（％）：Ｃ ７２．６３，Ｈ ７．８７，Ｎ
３．４７¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）：１．２５
（ｓ，１８Ｈ，ｔ−Ｂｕ），３．５２（ｓ，３Ｈ，−Ｎ
ＣＨ₃），３．５９（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ₃），３．８８
（ｓ，３Ｈ，−ＣＯ₂ＣＨ₃），７．００−７．９２
（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ） ＭＳ ｍ／ｅ：４１１（Ｍ⁺，６．７），２４７（１０
０） ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ^-1）：２９５０，１７２０，
１６００，１５７０，１４３０，１３３０，１２７０，
１２２０，１１７０，１１１０，８６０，７７０

【０１２７】製造例３２ 製造例２９の方法に従い、製造例３１で得た化合物１．
０ｇを加水分解し、４−［Ｎ−メチル（３，５−ジ−ｔ
−ブチル−４−メトキシフェニル）カルボキサミド］安
息香酸０．８ｇを得た。

【０１２８】 ｍｐ １７３〜１７４℃（エタノールより再結晶） 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₃₁ＮＯ₄＝３９７．５０ 計算値（％）：Ｃ ７２．５２，Ｈ ７．８６，Ｎ
３．５４ 実測値（％）：Ｃ ７２．４８，Ｈ ７．９８，Ｎ
３．７６¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ（ｐｐｍ）：１．２
０（ｓ，１８Ｈ，ｔ−Ｂｕ），３．４０（ｓ，３Ｈ，Ｎ
−ＣＨ₃），３．５６（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ₃），７．０
８−７．８０（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ） ＭＳ ｍ／ｅ：３９７（Ｍ⁺），２４７（１００） ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ^-1）：２９８０，１７２０，
１６２０，１５９０，１３７０，１２２０，１１１０，
８７０，７８０

【０１２９】製造例３３ テレフタル酸モノメチル０．９１ｇ（５ｍｍｏｌ）を２
５ｍｌのテトラヒドロフランに溶かし、塩化チオニルを
５ｍｌ加え、攪拌しながら３時間還流した。反応液を冷
却後、減圧下テトラヒドロフランおよび塩化チオニルを
留去し、残渣を無水エーテル２５ｍｌに溶かし、これに
３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリン１．
１１ｇ（５ｍｍｏｌ）および無水ピリジン５ｍｌを加
え、室温で３時間攪拌した。以下製造例１と同じ後処理
を行い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て石油エーテル、ジクロロメタンおよびエーテルで順次
溶出し、４−［（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）カルバモイル］安息香酸メチル１．３ｇ
を得た。 ｍｐ ２２０〜２２２℃

【０１３０】製造例３４ 製造例２９の方法に従い、製造例３３で製造した化合物
１．０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を加水分解して４−
［（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）カルバモイル］安息香酸０．５０ｇを得た。 ｍｐ ２８５〜２８６℃（エタノール−石油エーテルよ
り再結晶）

【０１３１】製造例３５ 製造例３１の方法に従い、製造例３４で製造した化合物
２００ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）から４−［Ｎ−メチル
（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）カ
ルバモイル］安息香酸メチル１８０ｍｇを得た。 ｍｐ １０８〜１０９℃ ＭＳ ｍ／ｅ：４１１（Ｍ⁺，６９），３６９（Ｍ⁺−Ｃ
Ｈ₃，１６），１６３（１００）

【０１３２】製造例３６ 製造例３５で製造した化合物１８０ｍｇ（０．４４ｍｍ
ｏｌ）を製造例２と同様に加水分解し、４−［Ｎ−メチ
ル（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）
カルバモイル］安息香酸８０ｍｇを得た。

【０１３３】 ｍｐ ２１８〜２１９℃（エタノールより再結晶） 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₃₁ＮＯ₄＝３９７．５０ 計算値（％）：Ｃ ７２．５１，Ｈ ７．８６，Ｎ
３．５４ 実測値（％）：Ｃ ７２．６７，Ｈ ７．８７，Ｎ
３．７８ ＭＳ ｍ／ｅ：３９７（Ｍ⁺，４７），３８２（Ｍ−Ｃ
Ｈ₃，２７），１４９（１００），１６２（３０）

【０１３４】製造例３７ ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアセトフェノ
ン４．５ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）および４−ホルミル安
息香酸メチルを１００ｍｌの無水エタノールに溶かし、
乾燥した水酸化バリウムを６ｇ加え、攪拌しながら１０
時間加熱還流した。反応液を冷却後、水酸化ナトリウム
２ｇを２０ｍｌの水に溶かした溶液を加え、攪拌しなが
ら２時間加熱還流した。反応液を冷却後、塩酸でｐＨ５
〜６に調製し、減圧下エタノールを留去した。残渣に１
００ｍｌの水を加えて十分に攪拌し、固体を濾取し、乾
燥後エタノールで結晶させ、淡黄色結晶の４−［３−
（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）
−３−オキソ−１−プロペニル］安息香酸４．５ｇを得
た。

【０１３５】ｍｐ ２２２〜２２４℃ 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｏ₄＝３８０．４６ 計算値（％）：Ｃ ７５．７５，Ｈ ７．４２ 実測値（％）：Ｃ ７５．７３，Ｈ ７．３８¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δｐｐｍ：１．４２
（ｓ，１８Ｈ，ｔ−Ｂｕ），７．５２−８．００（ｍ，
８Ｈ，Ａｒ−Ｈ） ＭＳ ｍ／ｅ：３８０（Ｍ⁺，３０），３６５（Ｍ⁺−Ｃ
Ｈ₃，１００），２３３（６） ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ^-1）：３６２０，２９６０，
１７８０，１７５５，１６０５，１５７０，１４２０，
１３２０，１２９０，１２１０，８４５，７８０

【０１３６】製造例３８ ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシアセトフェノン
３．０ｇ（１１ｍｍｏｌ）および４−ホルミル安息香酸
メチル１．８８ｇ（１１ｍｍｏｌ）を４０ｍｌの無水メ
タノールおよび５ｍｌの２０％ナトリウムメトキシド溶
液に加え、室温で４時間攪拌後、一夜放置した。反応液
に水１０ｍｌを加えて室温で一夜攪拌した。塩酸でｐＨ
７にしてから減圧下で大部分のメタノールを留去し、再
び塩酸でｐＨ２〜３にして析出した固体を濾取し、エタ
ノールで再結晶して４−［３−（３，５−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−メトキシフェニル）−３−オキソ−１−プロペ
ニル］安息香酸３．８ｇを得た。

【０１３７】ｍｐ １９２〜１９４℃ 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₀ＮＯ₄＝３９４．４９ 計算値（％）：Ｃ ７６．１１，Ｈ ７．６７ 実測値（％）：Ｃ ７５．７５，Ｈ ７．５９ ＭＳ ｍ／ｅ：３９４（Ｍ⁺，１０），３７８（１
２），２６１（５０），２４７（１００），１４９（９
９）

【０１３８】製造例３９ 製造例３７と同様に、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシアセトフェノン０．６５ｇ（２．６２ｍｍｏ
ｌ）および２−ホルミル安息香酸メチル０．４３ｇ
（２．６２ｍｍｏｌ）から２−［３−（３，５−ジ−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソ−１
−プロペニル］安息香酸の粗生性物０．８９ｇを得、こ
れをエタノールで結晶化させて黄色結晶０．７２ｇを得
た。

【０１３９】ｍｐ １０５〜１０６℃ 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｏ₄＝３８０．４６ 計算値（％）：Ｃ ７５．７５，Ｈ ７．４２ 実測値（％）：Ｃ ７５．６０，Ｈ ６．９３¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δｐｐｍ：１．４０
（ｓ，１８Ｈ，ｔ−Ｂｕ），５．３８，６．０６（ｍ，
２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），７．６８（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ） ＭＳ ｍ／ｅ：３８０（Ｍ⁺，６７），２３３（１０
０） ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ^-1）：３５９０，２９６０，
２９１０，１７６０，１６６０，１５８５，１４２０，
１３５０，１２３０，８８０，７８０，７４５

【０１４０】製造例４０ ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸１．
３８ｇ（５ｍｍｏｌ）を無水エーテル１５ｍｌに溶か
し、塩化オキザリル２ｍｌを加え、室温で２時間攪拌し
た。減圧下でエーテルおよび過量の塩化オキザリルを留
去し、残渣を２０ｍｌの無水エーテルに溶かし、４−ア
ミノ安息香酸エチル０．８３ｇ（５ｍｍｏｌ）および無
水ピリジン５ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応
後、エーテルを留去し、残渣をイソプロピルエーテル−
石油エーテルで再結晶して、４−（３，５−ジ−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）安息香酸エ
チル１．６ｇを得た。

【０１４１】ｍｐ １７４〜１７５℃ 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₃ＮＯ₄＝４２３．５３ 計算値（％）：Ｃ ７３．７２，Ｈ ７．８５，Ｎ
３．３２ 実測値（％）：Ｃ ７４．２３，Ｈ ７．６０，Ｎ
３．３０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ：１．４０（ｓ，
１８Ｈ，ｔ−Ｂｕ），１．３８（ｔ，３Ｈ，−Ｃ
Ｈ₃），４．３２（ｑ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ₂−），６．２
９−７．８４（ｑ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），７．３０−
８．００（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ） ＭＳ ｍ／ｅ：４２４（Ｍ⁺＋Ｈ，９４），３７４（Ｍ⁺
＋１−ＯＣ₂Ｈ₅，１３），２５９（１００） ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ^-1）：３６１０，３３００，
２９６０，１７１０，１６６０，１６２０，１５９０，
１５２０，１４２５，１３８０，１２７０，１１７０，
８６０，７７０

【０１４２】製造例４１ 製造例４０と同様に、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシケイ皮酸０．８３ｇ（３ｍｍｏｌ）および４−
アミノ安息香酸０．４１ｇ（３ｍｍｏｌ）から４−
（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシシンナモイ
ルアミノ）安息香酸１．０ｇを得た。

【０１４３】 ｍｐ １６５〜１６６℃（エタノールより結晶） 元素分析： Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＮＯ₄＝３９５．４８ 計算値（％）：Ｃ ７２．８９，Ｈ ７．３９，Ｎ
３．５４ 実測値（％）：Ｃ ７２．８１，Ｈ ７．５０，Ｎ
３．８３¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δｐｐｍ：１．４０
（ｓ，１８Ｈ，ｔ−Ｂｕ），６．５３，７．５０（ｑ，
２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），７．３６−７．９１（ｍ，６Ｈ，
Ａｒ−Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ，−ＣＯ₂Ｈ） ＭＳ ｍ／ｅ：３９５（Ｍ⁺，１３），２５９（１０
０） ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ^-1）：３６１０，３２６０，
２９５０，１６８０，１６５０，１６２０，１５８０，
１５２０，１４２０，１１７０，８５０，７７０

【０１４４】製造例４２ 製造例４０と同様に、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシケイ皮酸１．４６ｇ（５．２９ｍｍｏｌ）およ
び２−アミノ安息香酸メチル０．８０ｇ（５．２９ ｍ
ｍｏｌ）から２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシシンナモイルアミノ）安息香酸メチル０．９ｇを
得た。

【０１４５】 ｍｐ １６６〜１６７℃（エタノールより結晶） 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₁ＮＯ₄＝４０９．５１ 計算値（％）：Ｃ ７３．３２，Ｈ ７．６３，Ｎ
３．４２ 実測値（％）：Ｃ ７２．７５，Ｈ ７．６７，Ｎ
３．３７ ＭＳ ｍ／ｅ：４０９（Ｍ⁺，３０），２５９（１０
０），２１５（１０），１５１（１２）

【０１４６】製造例４３ ２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシシンナ
モイルアミノ）安息香酸メチル１．０ｇ（２．４４ｍｍ
ｏｌ）をエタノール１５ｍｌに溶かし、０．７ｇの水酸
化ナトリウムを含む水溶液３ｍｌを加え、室温で攪拌
下、一夜放置した。反応液を塩酸でｐＨ７に中和し、減
圧下で大部分のエタノールを留去し、さらに塩酸でｐＨ
３に調整し、２０ｍｌの水を加えた。生成した白色固体
を濾取し、エタノールで結晶化させて２−（３，５−ジ
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）安
息香酸０．７２ｇを得た。

【０１４７】ｍｐ ２１７〜２１８℃ 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＮＯ₄＝３９５．４８ 計算値（％）：Ｃ ７２．８８，Ｈ ７．３９，Ｎ
３．５７ 実測値（％）：Ｃ ７２．８６，Ｈ ７．２５，Ｎ
３．６４ ＭＳ ｍ／ｅ：３９５（Ｍ⁺，２０）， ２５９（１０
０）

【０１４８】製造例４４ 粉末状の水酸化カリウム０．３ｇをジメチルスルホキシ
ド５ｍｌと混合し、室温で５分間攪拌した。これに４−
（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシシンナモイ
ルアミノ）安息香酸２７０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）お
よびヨウ化メチル０．７ｍｌを加え、室温で１時間攪拌
した。反応液を３０ｍｌの水に入れ、食塩を加えて飽和
させ、塩酸でｐＨ３に調整し、２０ｍｌのエーテルで３
回抽出し、エーテル層をあわせ飽和食塩溶液で中性にな
るまで洗浄してから水で洗浄した。エーテル層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下エーテルを留去し、黄色の
固体２．０ｇを得た。これをエタノールで結晶させ、活
性炭で脱色し、４−［Ｎ−メチル−（３，５−ジ−ｔ−
ブチル−４−メトキシシンナモイルアミノ）安息香酸メ
チル２８０ｍｇを得た。

【０１４９】ｍｐ １８７〜１８８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ：１．３８（ｓ，
１８Ｈ，ｔ−Ｂｕ），３．４１（ｓ，３Ｈ，Ｎ−Ｃ
Ｈ₃），３．６２（ｓ，３Ｈ，Ｏ−ＣＨ₃），３．９６
（ｓ，３Ｈ，ＣＯＯＣＨ₃），６．１０，７．６１
（ｑ，２Ｈ，ＡＢ型，ＣＨ＝ＣＨ），７．１９−８．１
０（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ） ＭＳ ｍ／ｅ：４３８（Ｍ⁺＋１，１６）， ２７３
（１００）

【０１５０】製造例４５ 製造例４３と同様に、製造例４４で製造した４−［Ｎ−
メチル−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシシン
ナモイルアミノ）安息香酸メチル２６０ｍｇ（０．５９
ｍｍｏｌ）から４−［Ｎ−メチル−（３，５−ジ−ｔ−
ブチル−４−メトキシシンナモイルアミノ）安息香酸１
８０ｍｇを得た。

【０１５１】ｍｐ ２５３〜２５４℃ 元素分析： Ｃ₂₆Ｈ₃₃ＮＯ₄＝４２３．５３ 計算値（％）：Ｃ ７３．７２，Ｈ ７．８５，Ｎ
３．３２ 実測値（％）：Ｃ ７３．４６，Ｈ ７．７５，Ｎ
３．４３¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δｐｐｍ：１．３２
（ｓ，１８Ｈ，ｔ−Ｂｕ），３．３６（ｓ，３Ｈ，Ｎ−
ＣＨ₃），３．６０（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ₃），６．３
０，７．５０（ｑ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），７．２２−
８．０４（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ） ＭＳ ｍ／ｅ：４２３（Ｍ⁺，７），２７３（１０
０），５７（ｔ−Ｂｕ⁺，５４） ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ^-1）：２９６０，１７１０，
１６５０，１５８０，１４１０，１３８０，１２３０，
１１２０，８５０， ７８０

【０１５２】製造例４６ ４−メトキシカルボニルケイ皮酸１．５２ｇ（７．３７
ｍｍｏｌ）を７０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶か
し、塩化チオニル１０ｍｌを加え、３時間還流した。減
圧下でテトラヒドロフランおよび過量の塩化チオニルを
留去し、残渣を７０ｍｌの無水エーテルに溶かし、３，
５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニリン１．９３
ｇ（８．７２ｍｍｏｌ）および無水ピリジン１０ｍｌを
加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水５０ｍｌを加
え、塩酸でｐＨ３に調整し、３０ｍｌのエーテルで３回
抽出し、エーテル層を併合し、飽和食塩水、水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後エーテルを留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、順
次に石油エテール、塩化メチレン、エーテルで溶出し、
溶出物をエタノールー石油エーテルで再結晶させ、黄色
結晶の４−｛２−［（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニル）カルバモイル）エテニル｝安息香酸
メチル１．５ｇを得た。

【０１５３】ｍｐ １８２〜１８４℃ 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₁ＮＯ₄＝４０９．５１ 計算値（％）：Ｃ ７３．３１，Ｈ ７．６３，Ｎ
３．４３ 実測値（％）：Ｃ ７３．１９，Ｈ ７．８２，Ｎ
３．４０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ：１．４０（ｓ，
１８Ｈ，ｔ−Ｂｕ），３．９０（ｓ，３Ｈ，−ＯＣ
Ｈ₃），６．５０，６．６８（ｑ，２Ｈ，ＣＨ＝Ｃ
Ｈ），７．４０−８．０４（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ） ＭＳ ｍ／ｅ：４０９（Ｍ⁺，４０），２２１（１０
０），１８９（１４） ＩＲ（ＫＢｒ） ν（ｃｍ^-1）：３６２０，３３８０，
２９８０，１７１０，１６７０，１６００，１５５０，
１４４０，１３７０，１２８０，１１８０，１１１０，
８５０，７８０，７２０

【０１５４】製造例４８ 製造例４３と同様に、製造例４７で製造した４−｛２−
［（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）カルバモイル）エテニル｝安息香酸メチル０．８ｇ
（２ｍｍｏｌ）から４−｛２−［（３，５−ジ−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシフェニル）カルバモイル）エテニ
ル｝安息香酸０．３ｇを得た。

【０１５５】ｍｐ ３２８〜３３２℃ 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₂₉ＮＯ₄＝３９５．４９ 計算値（％）：Ｃ ７２．８９，Ｈ ７．３９，Ｎ
３．５４ 実測値（％）：Ｃ ７２．９９，Ｈ ７．２９，Ｎ
３．５７¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δｐｐｍ：１．４０
（ｓ，１８Ｈ，ｔ−Ｂｕ），６．７０，７．４２（ｑ，
２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），７．２０−８．０８（ｍ，６Ｈ，
Ａｒ−Ｈ） ＭＳ ｍ／ｅ：３９６（Ｍ⁺＋１，２５），１９１（８
０），１９０（１００）

【０１５６】実施例１ ４−［（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）カルボキサミド］安息香酸１０００ｇ、ヒドロキ
シプロピルセルロース８００ｇ、結晶セルロース５００
ｇ、乳糖５００ｇ、軽質無水ケイ酸２００ｇおよびタル
ク２００ｇを常法により径９ｍｍ、重量２００ｍｇの錠
剤とした。

【０１５７】実施例２ ２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）ベンズイミダゾール−６−カルボン酸１００ｇ、結
晶セルロース１００ｇ、乳糖１５０ｇおよび軽質無水ケ
イ酸２０ｇを常法によりカプセル剤とした。

【０１５８】実施例３ 下記の処方に従って常法により顆粒剤を製造した。 （処方）２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シフェニル）ベンズオキサゾール−５−カルボン酸２０
０ｇ、乳糖２００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２
０ｇおよびタルク１０ｇを常法により顆粒剤とした。

【図面の簡単な説明】

【図１】試験例２におけるオートラジオグラフィー法で
の癌遺伝子の発現状態を示す。

【図２】試験例６における試験結果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/19 8413−4Ｃ 31/235 8413−4Ｃ 31/275 8413−4Ｃ 31/415 9360−4Ｃ 31/42 9360−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 235/12 257/00 7433−4Ｃ 263/56 (72)発明者 劉 紅岩 中華人民共和国北京市宣武区先農壇街１号 中国医学科学院葯物研究所内 (72)発明者 亀尾 一弥 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 中池 司郎 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 ［式中、Ｒ¹は水素原子、炭素原子数１〜５のアルキル
   基または炭素原子数２〜５のアルカノイル基を示し、Ｘ
   はビニレン基または下記式 （式中、Ｒ²は水素原子または炭素原子数１〜５のアル
   キル基を示す。）で表される基のいずれかを示し、Ｒ³
   は式 （式中、Ｒ⁴は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カ
   ルバモイル基、スルホンアミド基、カルボキシル基、炭
   素原子数２〜５個のアルコキシカルボニル基、炭素原子
   数１〜５のアルキル基、炭素原子数１〜５のアルコキシ
   基、トリフルオロメチル基、アセチル基またはテトラゾ
   リル基を示し、Ｒ⁵は水素原子、水酸基、ニトロ基また
   はアミノ基を示す。］で表される化合物またはその塩を
   有効成分とする分化誘導剤。
2. 【請求項２】 式 （式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一または異なって水素原子ま
   たは炭素原子数１〜５のアルキル基を示し、Ｙは単結合
   またはビニレン基であり、ＺはＯまたはＮＨである。）
   で表される縮合ヘテロ環カルボン酸誘導体およびその塩
   を有効成分とする分化誘導剤。