JPH0672979A - アミノベンジル誘導体 - Google Patents

アミノベンジル誘導体

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JPH0672979A
JPH0672979A JP4171521A JP17152192A JPH0672979A JP H0672979 A JPH0672979 A JP H0672979A JP 4171521 A JP4171521 A JP 4171521A JP 17152192 A JP17152192 A JP 17152192A JP H0672979 A JPH0672979 A JP H0672979A
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JP4171521A
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Hiroyoshi Hidaka
弘義 日高
Tomohiko Ishikawa
智彦 石川
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 下記一般式で示す化合物及び酸付加塩並びに
該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤を提供する。 【構成】 下記一般式（式中、Ｒ1 は水素原子又は非置
換又は置換された低級アルキル基を；Ｒ2 は非置換又は
置換されたキノリル、イソキノリル、フェニル又は低級
アルキル基を；Ｒ3 は水素原子又はメチル基を；Ｒ4 は
非置換又は置換されたフェニルおよびトリアゾリル、も
しくはピリジノ、フロイル、チエニル、フリル又は低級
アルキル基を；Ｘは窒素原子、硫黄原子、ピペラジノ又
はスルフィニル基を；Ｙはスルホニル又はカルボニル基
を；Ａはメチレン、エチレンオキシ、エチレンチオ、エ
チレンスルフィニル又はプロペニレン基を；Ｐｈは非置
換又はメトキシで置換されたフェニレン基を示す。）で
表されるアミノベンジル化合物。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアミノベンジルを基本骨
格とする誘導体を有効成分とする抗潰瘍作用に有用な新
規アミノベンジル化合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来よりの制酸剤、抗ペプシン剤、抗コ
リン剤、抗ガストリン剤に加え強力な酸分泌抑制作用を
有する米国特許第３９５０３３３号明細書記載の１−シ
アノ−２−メチル−３−〔２−〔〔（５−メチル−４−
イミダゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕グアニジン（一
般名 シメチジン）、特開平２−１７８号公報、特開平
２−７２１７７号公報等記載のヒスタミンＨ2 受容体
（Ｈ2 ブロッカー）の登場により消化性潰瘍の治療は大
きく変わった。また近年Ｈ2 ブロッカーよりもさらに強
力な酸分泌抑制作用を有する特開昭５４−１４１７８号
公報記載の（±）−５−メトキシ−２−〔〔（４−メト
キシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル〕−ス
ルフィニル〕ベンズイミダゾール（一般名 オメプラゾ
ール）、特開昭６１−６０６００号公報、特開平２−４
９７７４号公報、特開平２−４９７９２号公報等記載の
ベンズイミダゾール誘導体のプロトンポンプインヒビタ
ーが登場し、消化性潰瘍の治療法でさらに大きい成果を
上げようとしている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】前記経緯に鑑み、消化
性潰瘍に対するヒスタミンＨ2 受容体拮抗剤、プロトン
ポンプ阻害剤はその強力な酸分泌抑制作用による治療効
果発現の速さにより、高治療率をもたらすと共に難治性
潰瘍の治癒にも好結果を示した。しかし、潰瘍治療に大
きなインパクトを与えたものの、投与中止後の高い再発
率がヒスタミンＨ2 受容体拮抗剤、プロトンポンプ阻害
剤ともに大きな問題となっている。また消化性潰瘍剤が
長期にわたって広く使用されるにあたり、プロトンポン
プ阻害剤の強力な酸分泌抑制作用により、長期間に渡り
つくりだされる低もしくは無酸性状態の本来の胃に対す
る生理機能、特に壁細胞機能に及ぼす影響や血中ガスト
リン上昇を介したラット胃粘膜カルチノイド腫瘍等の発
生から示唆される腫瘍催起性、また局所的及び全身的影
響とその長期安全性に関する懸念が、未だ残された問題
となっている。本発明は従来の胃酸分泌抑制剤、プロト
ンポンプ阻害剤の有するすぐれた治療効果を助長あるい
は維持しつつ、これらの薬剤の懸念される副作用を解決
することを目的としたスルホンアミド基又はカルボニル
アミド基を含有する新規アミノベンジル化合物に関す
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】ところで、完成された
抗潰瘍剤として登場して来たヒスタミンＨ2 受容体拮抗
剤およびプロトンポンプ阻害剤について、その作用機序
から鑑み長期使用における副作用が懸念されている現状
を顧み、これらの副作用を伴わず、また、粘膜保護作用
（サイトプロテクション）も合わせ持つ、優れた効果を
発揮する化合物を探求していたところ、本発明者等が先
に主に循環系に作用する血管平滑筋弛緩及び血小板凝集
抑制効果を有する化合物の開発を行い特願平２−４１９
２８０号として出願した化合物を基本骨格とする誘導体
の一部にその曙光を見いだした。更に動物試験において
抗潰瘍効果を確認し本発明を完成させたものである。
【０００５】本発明は、下記の一般式（１）で示される
アミノベンジルを基本骨格とする化合物又はその生理学
的に許容しうる酸付加塩ならびに該化合物又は酸付加塩
を有効成分とする抗潰瘍剤に関する。
【化２】 （式中、Ｒ1 は水素原子又は非置換又はヒドロキシ、ア
ミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニルフェニル、
グアニジノ、ピペラジノ、ピリジノ、又はピロリジニル
で置換された低級アルキル基を；Ｒ2 は非置換又はニト
ロ、メトキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン又はアセ
チルで置換されたキノリル、イソキノリル、フェニル又
は低級アルキル基を；Ｒ3 は水素原子又はメチル基を；
Ｒ4 は非置換又はメチル、メトキシ、ハロゲン又はニト
ロで置換されたフェニルおよびトリアゾリル、もしくは
ピリジノ、フロイル、チエニル、フリル又は低級アルキ
ル基を；Ｘは窒素原子、硫黄原子、ピペラジノ又はスル
フィニル基を；Ｙはスルホニル又はカルボニル基を；Ａ
はメチレン、エチレンオキシ、エチレンチオ、エチレン
スルフィニル又はプロペニレン基を；Ｐｈは非置換又は
メトキシで置換されたフェニレン基を示す）で表される
新規アミノベンジル化合物。
【０００６】本発明の一般式（１）で示され具体的化合
物としては、下記に記載する次の化合物を挙げることが
できるが、本発明はこれらの化合物に限定されるもので
はない。
【０００７】
【表１】
【０００８】ただし上記表１で使われたＰＹはピペラジ
ンを、ｉｑはイソキノリンを、Ｔｒは１，２，４−トリ
アゾール−３−イルを、Ｂは２，４，６を、Ｚ−Ｍｅ2
は３，５−（ＯＣＨ3 ）2 を表す。
【０００９】
【表２】
【００１０】ただし上記表２の（３６）、（３７）、
（３８）および（３９）は、一般式（１）のＰｈが３，
４−ジメトキシフェニルを表し、その他はすべてＰｈが
フェニルを表す。またＮ−Ａｃ−Ｔ−ｉｑはＮ−アセチ
ルテトラヒドロイソキノリンを表す。
【００１１】前記化合物のＮＭＲを記載する。（ ）内
の番号は実施例番号を示す。
【００１２】化合物（１） ２．１８（３Ｈ，ｓ），２．７４〜２．８４（２Ｈ，
ｍ），３．４５〜３．５２（２Ｈ，ｍ），３．７０〜
３．８９（３Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），
７．００〜７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２１〜７．２４
（３Ｈ，ｍ），７．４４〜７．５５（１Ｈ，ｍ），７．
６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），９．３１（１
Ｈ，ｓ）
【００１３】化合物（２） ２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７２〜２．８７（２Ｈ，
ｍ），３．３８〜３．４４（３Ｈ，ｍ），３．３７〜
３．８０（３Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８１Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），
７．２４〜７．３２（６Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
８．５５（１Ｈ，ｓ）
【００１４】化合物（３） ２．２４（３Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），３．２３〜３．３２（１Ｈ，ｍ），３．６８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，
ｍ），３．８０〜３．８９（２Ｈ，ｍ），３．８７（３
Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），
６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０８〜７．１８（２
Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），
７．４５〜７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６３〜７．７９
（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｍ），７．６３〜７．
７９（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）
【００１５】化合物（４） ２．０４（３Ｈ，ｓ），３．０２〜３．１４（２Ｈ，ｂ
ｒｓ），３．１６〜３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３２〜
３．４３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７８〜３．８７（１
Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．４０〜６．５４
（１Ｈ，ｍ），６．５４〜６．６３（１Ｈ，ｍ），６．
９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０１〜７．２
２（１Ｈ，ｍ），７．２４〜７．４０（２Ｈ，ｍ），
７．４１〜７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６２〜７．７１（１Ｈ，
ｍ）
【００１６】化合物（５） ２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
２Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，
ｓ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．７
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），
７．０１（１Ｈ，ｂｔ），７．１２（１Ｈ，ｂｄ），
７．３０（１Ｈ，ｂｔ），８．２９（１Ｈ，ｂｄ），１
１．０（１Ｈ，ｂｓ）
【００１７】化合物（６） ２．２８（３Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
３．５６（３Ｈ，ｓ），７．０（１Ｈ，ｂｔ），７．０
５（１Ｈ，ｂｄ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３
（１Ｈ，ｂｔ），８．２５（１Ｈ，ｂｄ），１０．８
（１Ｈ，ｂｄ）
【００１８】化合物（７） ２．２４（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，
ｓ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．６Ｈ
ｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．
０３（１Ｈ，ｂｔ），７．１５（１Ｈ，ｂｄ），７．３
（１Ｈ，ｂｔ），８．２５（１Ｈ，ｂｄ），１１．１６
（１Ｈ，ｂｓ），７．２５（４Ｈ，ｂｓ）
【００１９】化合物（８） ２．２３（３Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，
ｓ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，６．
６Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），
７．０（１Ｈ，ｂｔ），７．１２（１Ｈ，ｂｄ），７．
３（１Ｈ，ｂｔ），８．２６（１Ｈ，ｂｄ），７．２６
（４Ｈ，ｂｓ），１１．０８（１Ｈ，ｂｓ）
【００２０】化合物（９） ２．３（３Ｈ，ｓ），２．４〜２．７（２Ｈ，ｂｒ），
２．６〜２．７（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），３．０〜
３．２（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），３．２〜３．３（１
Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），３．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．
２Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），３．８
９（３Ｈ，ｓ），４．１（１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），
４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），６．５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｔＪ＝１．６，７．
６Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），
７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．２〜７．
３（１Ｈ），７．５５（２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．
６（１Ｈ，ｂｄ）
【００２１】化合物（１０） ２．０（３Ｈ，ｓ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ），３．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．６Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．６２（２
Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），
５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．７５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．２５〜７．４（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），
７．６５（１Ｈ，ｂｄ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）
【００２２】化合物（１１） ２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．６
７〜２．８０（４Ｈ，ｍ），２．９２〜３．００（１
Ｈ，ｍ），３．２４〜３．３４（２Ｈ，ｍ），３．８８
（３Ｈ，ｓ），３．９０〜３．９２（１Ｈ，ｍ），４．
３２〜４．４８（２Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ），７．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２
９〜７．３２（１Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ）
【００２３】化合物（１２） ２．２６（３Ｈ，ｓ），２．２８〜２．３２（４Ｈ，
ｍ），２．４６〜２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７６〜
２．７９（４Ｈ，ｍ），３．３０〜３．３８（１Ｈ，
ｍ），３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８
６（３Ｈ，ｓ），３．８９〜３．９７（１Ｈ，ｍ），
６．２３〜６．３３（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），
７．２４〜７．３０（７Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ）
【００２４】化合物（１３） １．６８（４Ｈ，ｂｒｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），
２．４０（５Ｈ，ｂｒｓ），２．５８〜２．６８（１
Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ），
３．２９〜３．３９（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．
８７〜３．９７（１Ｈ，ｍ），６．２３〜６．３４（１
Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），
６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），６．７１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３〜７．３３（６Ｈ，ｍ），
７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），７．７６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ）
【００２５】化合物（１４） ２．２４（３Ｈ，ｓ），２．９９〜３．０８（４Ｈ，
ｍ），３．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ），３．
５９〜３．７４（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），
４．１２〜４．２３（１Ｈ，ｍ），６．２１〜６．３２
（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８３Ｈ
ｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ），６．
９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．０９〜７．１
９（４Ｈ，ｍ），７．２２〜７．３４（４Ｈ，ｍ），
７．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．６１Ｈｚ）
【００２６】化合物（１５） ２．８２（２Ｈ，ｂｔ），３．１５〜３．３（１Ｈ，ｃ
ｏｍｐｌｅｘ），３．５〜３．７（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ），３．８５（１Ｈ），３．９（３Ｈ，ｓ），４．５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．４〜４．５（１
Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），５．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．
２Ｈｚ），６．５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．５Ｈ
ｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．
９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），７．２（１Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．５Ｈｚ），７．３（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１３．２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．
３，７．５Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２
Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．５Ｈ
ｚ）
【００２７】化合物（１６） ２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６〜２．８（２Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ），２．８〜２．９（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ），３．１５〜３．３（１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），
３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．８〜
３．９（１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），３．８８（３Ｈ，
ｓ），３．１３（２Ｈ，ｂｔ），３．２５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１３．９Ｈｚ），６．５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
０，７．５Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１
５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．５Ｈｚ），７．２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝１．０，７．５Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
３，７．５Ｈｚ）
【００２８】化合物（１７） ２．２３（３Ｈ，ｓ），２．６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９
Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．
０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，
ｓ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８
５（３Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ），６．９〜７．０（１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．
０（１Ｈ，ｂｓ），７．２１（４Ｈ，ｓ），７．２〜
７．３（２Ｈ），７．５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
【００２９】化合物（１８） ２．２３，２．２９（３Ｈ，ｓ），２．６〜２．８（３
Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．
２Ｈｚ），３．７〜３．９（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），
４．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），６．５（１
Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
７．３（１Ｈ，ｂｔ），７．４〜７．７（７Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）
【００３０】化合物（１９） ２．２３（３Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
９４Ｈｚ），３．１２〜３．３１（３Ｈ，ｍ），３．５
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１９Ｈｚ），３．７７〜３．
８７（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２
Ｈｚ），６．２５〜６．３５（１Ｈ，ｍ），６．４８〜
６．５１（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
９２Ｈｚ），７．２３〜７．３６（４Ｈ，ｍ），７．４
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５９Ｈ
ｚ）
【００３１】化合物（２０） ２．２５（３Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），
３．５１（２Ｈ，ｓ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．６
５（４Ｈ，ｂｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８５〜６．９５（１
Ｈ），７．０５（１Ｈ，ｂｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９１
Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ）
【００３２】化合物（２１） ２．３３（３Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．
６，６．２７，６．２７Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｑ，
Ｊ＝６．２７，６．２７，６．６Ｈｚ），３．０９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ），３．３９〜３．５５
（２Ｈ，ｍ），３．７９〜３．８６（１Ｈ，ｍ），４．
１６〜４．３３（２Ｈ，ｍ），４．９８〜５．０４（１
Ｈ，ｍ），４．１６〜４．３３（２Ｈ，ｍ），４．９８
〜５．０４（１Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．２Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈ
ｚ），６．８７〜６．９６（４Ｈ，ｍ）
【００３３】化合物（２２） ２．３２（３Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．
２７，６．６，６．６Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｑ，Ｊ
＝６．６，６．２７，６．２６Ｈｚ），３．０８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５４Ｈｚ），３．４１〜３．５５
（２Ｈ，ｍ），３．７７（６Ｈ，ｓ），４．１６〜４．
３０（２Ｈ，ｍ），３．７７（６Ｈ，ｓ），４．１６〜
４．３０（２Ｈ，ｍ），４．９７〜５．０３（１Ｈ，
ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５３Ｈｚ），
６．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ），６．１５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５３Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．５７Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈ
ｚ），７．２６〜７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４６（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｑ，Ｊ
＝４．２９，３．９６，４．２９Ｈｚ），８．０１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．９２Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５
Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ）
【００３４】化合物（２３） ２．１２（３Ｈ，ｓ），２．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．
９４，６．６，６．２７Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１４．５２Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．５２Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈ
ｚ），４．０８〜４．１５（１Ｈ，ｍ），４．３４〜
４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），６．８７
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ），７．１７〜７．２９（５Ｈ，
ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ），７．
５３〜７．６３（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．２５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５
Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），
９．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２４Ｈｚ）
【００３５】化合物（２４） ２．５５（４Ｈ，ｓ，ｂｒ），２．７０（４Ｈ，ｓ，ｂ
ｒ），３．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），３．
３８（２Ｈ，ｓ），６．２７（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
９３Ｈｚ），６．３３（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８４Ｈｚ），
６．８２〜６．９３（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ），７．２０〜７．２５（２Ｈ，
ｍ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ），７．
４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ），７．４６（１
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ
＝４．２９，４．２９，３．９６Ｈｚ），７．５８（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９２，７．５９，８．２４Ｈｚ），
７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），８．２０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
４．２９Ｈｚ）
【００３６】化合物（２５） ３．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ），３．５１
（２Ｈ，ｓ），６．０１〜６．１２（１Ｈ，ｍ），６．
３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８４Ｈｚ），６．９８〜
７．１４（３Ｈ，ｍ），７．２０〜７．３３（６Ｈ，
ｍ），７．５４〜７．６４（２Ｈ，ｍ），８．０４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．２４Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２６
Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），９．１３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ）
【００３７】化合物（２６） ３．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ），３．６２〜
３．７２（３Ｈ，ｍ），４．１１〜４．１９（１Ｈ，
ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８６Ｈｚ），
４．４７〜４．５５（１Ｈ，ｍ），６．１１〜６．２２
（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７３Ｈ
ｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ），６．
９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．１７〜７．
３８（８Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．２
９，３．９６，４．２９Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｑ，
Ｊ＝４．２９，３．９６，４．２９Ｈｚ），８．０１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５８Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈ
ｚ）
【００３８】化合物（２７） ２．１９（３Ｈ，ｓ），２．９２〜３．００（２Ｈ，
ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ），３．
３６（１Ｈ，ｓ），４．６６〜４．７８（２Ｈ，ｍ），
６．１７〜６．２２（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．７６〜６．８５（２Ｈ，
ｍ），７．２１〜７．３６（７Ｈ，ｍ），７．４７（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ），７．６７〜７．７５（２
Ｈ，ｍ）
【００３９】化合物（２８） ２．２５（３Ｈ，ｓ），２．６１〜２．７０（４Ｈ，
ｍ），３．１２〜３．３６（１Ｈ，ｍ），３．３９（３
Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１９Ｈ
ｚ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ），３．
７６〜３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１９Ｈｚ），
３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９３Ｈｚ），３．７６〜
３．８４（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．１
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８６Ｈｚ），６．５３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．９１Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９２
Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ），
７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ），７．６１
（１Ｈ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ）
【００４０】化合物（２９） ２．２２（３Ｈ，ｓ），２．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．２Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９４Ｈ
ｚ），３．２０〜３．３３（２Ｈ，ｍ），３．５０〜
３．６２（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０
０〜４．１５（２Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１２．２Ｈｚ），６．１６〜６．３８（２Ｈ，ｍ），
６．４５（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），６．６
４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ），６．９２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１２〜７．１９（１
Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｓ），７．４２〜７．４８
（１Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ），７．６０〜７．７４（１Ｈ，ｍ）
【００４１】化合物（３０） ２．２３（３Ｈ，ｓ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．１Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈ
ｚ），３．２２〜３．３２（２Ｈ，ｍ），３．４９〜
３．６２（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０
２〜４．１５（２Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１２．１Ｈｚ），６．１０〜６．３８（２Ｈ，ｍ），
６．４４〜６．６０（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ），７．１２〜７．０２（１Ｈ，
ｍ），７．３０（２Ｈ，ｓ），７．４３〜７．４９（１
Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ），
７．６１〜７．７６（１Ｈ，ｍ）
【００４２】化合物（３１） ３．０（２Ｈ，ｂｔ），３．１〜３．４（２Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ），３．５〜３．８（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ），３．９（３Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１２．９Ｈｚ），３．９５〜４．１（１Ｈ，ｃｏｍｐｌ
ｅｘ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），６．５（１Ｈ，ｂ
ｄ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１
４（１Ｈ，ｂｔ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ），７．５〜７．６（１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），８．
２２（１Ｈ，ｂｓ），８．３（１Ｈ，ｂｓ），８．３
（１Ｈ，ｂｓ），７．２〜７．３５（３Ｈ，ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）
【００４３】化合物（３２） ７．２３（３Ｈ，ｓ），２．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
９８Ｈｚ），３．１８〜３．２８（３Ｈ，ｍ），３．５
６〜３．８４（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），
４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），６．２５〜
６．３６（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
５．８４Ｈｚ），６．９６〜７．０７（２Ｈ，ｍ），
７．２０〜７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．５９Ｈｚ）
【００４４】化合物（３３） ２．８３（２Ｈ，ｂｔ），３．２１〜３．３０（１Ｈ，
ｍ），３．８４〜３．９４（２Ｈ，ｍ），４．１３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１４．０Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈ
ｚ），７．１８〜７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ），７．４２〜７．４６（４
Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ），
７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２〜
７．４６（４Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
６２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
８．３４〜８．３６（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ）
【００４５】化合物（３４） ２．９５（２Ｈ，ｂｒｔ），３．２０〜３．３０（１
Ｈ，ｍ），３．８４〜３．９４（２Ｈ，ｍ），４．１２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３．８２Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．５２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈ
ｚ），７．１６〜７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２３〜
７．３４（４Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９２Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈ
ｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）
【００４６】化合物（３５） ２．９０（２Ｈ，ｂｒ，ｔ），３．２０〜３．３１（１
Ｈ，ｍ），３．８４〜３．９４（２Ｈ，ｍ），４．１４
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９２Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），７．２６〜７．３６（７Ｈ，ｍ），７．５９（１
Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），
７．８０（１Ｈ，ｓ）
【００４７】化合物（３６） ２．２２（３Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．２Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５４
Ｈｚ），３．１６〜３．４４（３Ｈ，ｍ），３．４９
（３Ｈ，ｓ），３．５６（１Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１２．
５４Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，
ｓ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ），
５．８４（１Ｈ，ｓ），６．３４〜６．４５（１Ｈ，
ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８４Ｈｚ），
６．７７（１Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９１Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈ
ｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ），７．
５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ）
【００４８】化合物（３７） ２．２３（３Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．２Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄ，ｄＪ＝１２．８７
Ｈｚ），３．１６〜３．４７（３Ｈ，ｍ），３．５０
（３Ｈ，ｓ），３．６４〜３．７６（１Ｈ，ｂｒ，
ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．０６〜４．１５（１
Ｈ，ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５４Ｈ
ｚ），５．８０（１Ｈ，ｓ），６．３３〜６．４３（１
Ｈ，ｍ），６．５４（（１Ｈ，ｄ，ｄＪ＝１２．８７Ｈ
ｚ），３．１６〜３．４７（３Ｈ，ｍ），３．５０（３
Ｈ，ｓ），３．６４〜３．７６（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），
３．８９（３Ｈ，ｓ），４．０６〜４．１５（１Ｈ，
ｍ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５４Ｈｚ），
５．８０（１Ｈ，ｓ），６．３３〜６．４３（１Ｈ，
ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８４Ｈｚ），
６．７６（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．２
８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５８Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈ
ｚ）
【００４９】化合物（３８） ２．９６（２Ｈ，ｔ），３．２４（１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），
３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８６〜３．９６（２Ｈ，ｃ
ｏｍｐｌｅｘ），４．０８〜４．１９（４Ｈ，ｃｏｍｐ
ｌｅｘ），４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），
５．９２（１Ｈ，ｓ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
７．０８（１Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
【００５０】化合物（３９） ２．１８（６Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．２
６〜２．３６（１Ｈ，ｍ），２．４４〜２．５４（１
Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ），
３．１３〜３．３３（１Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，
ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），
３．９１（３Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｓ），６．２
２〜６．３３（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１５．８４Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ），７．２７（６Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．９１Ｈｚ）
【００５１】化合物（４０） ２．９５（２Ｈ，ｂｔ），３．１５〜３．３０（１Ｈ，
ｃｏｍｐｌｅｘ），３．７５〜３．９０（１Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．０，４．３７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．１〜４．２（ｔ
ｏｔａｌ４Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．５５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．１３（１Ｈ，ｂｔ），７．２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ），７．３（１Ｈ，ｂｔ），７．５５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．９，１．３Ｈｚ）
【００５２】前記一般式（１）で示されるアミノベンジ
ル誘導体の酸付加塩は、例えばリン酸、塩酸または硫酸
等の無機酸、または酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル
酸、酒石酸等の有機酸の塩を挙げることができる。
【００５３】本発明による一般式（１）の化合物は概説
的には下記の方法で製造できる。
【００５４】本発明の実施例（９）、（１１）、（１
７）、（１８）、（２０）は下記の反応式（１）、
（２）および（３）で示される方法で製造できる。
【００５５】反応式１
【化３】
【００５６】反応式２
【化４】
【００５７】反応式３
【化５】
【００５８】前記反応式に示す化合物の基Ｒ2 は非置換
又はニトロ、メトキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン
又はアセチルで弛緩されたキノリル、イソキノリル、フ
ェニル又は低級アルキル基を、Ｒ4 は非置換又はメチ
ル、メトキシ、ハロゲン又はニトロで置換されたフェニ
ルおよびトリアゾリル、もしくはピリジノ、チエニル、
フリル又は低級アルキル基を、Ｒ5 は低級アルキル基を
表す。
【００５９】本発明による実施例（１０）、（１６）、
（２１）、（２２）、（２３）及び（２８）は下記の反
応式（４）及び（５）で示される方法で製造できる。
【００６０】反応式４
【化６】
【００６１】反応式５
【化７】
【００６２】前記反応式４及び５に示す化合物の基Ｒ4
は非置換又はメチル、メトキシ、ハロゲン又はニトロで
置換されたフェニル及びトリアゾリル若しくはピリジノ
又はチエニル、フリル又は低級アルキル基を；Ｐｈは非
置換又はメトキシで置換されたフェニレン基を示す。
【００６３】反応式（５）で得られたアミノベンジル化
合物は反応式（２）又は（３）に示す反応により、目的
物であるスルホンアミド化合物に導くことができる。
【００６４】本発明における実施例（１５）、（３
１）、（３３）、（３４）、（３５）、（３８）および
（４０）は下記の反応式（６）で示される方法で製造で
きる。
【００６５】反応式６
【化８】
【００６６】前記反応式に示す化合物の基Ｒ4 は非置換
又はメチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロで置換された
フェニル、トリアゾリル、ピリジノ、チエニル、フリル
又は低級アルキル基を；Ｐｈは非置換又はメトキシで置
換されたフェニレン基を示す。
【００６７】反応式（６）で得られたアミノベンジル化
合物は反応式（２）又は（３）に示す反応により、目的
物であるスルホンアミド化合物に導くことができる。
【００６８】本発明における実施例（１）、（２）、
（３）および（４）は下記の反応式（７）に示す方法で
製造できる。
【００６９】反応式７
【化９】
【００７０】前記反応式に示す化合物の基Ｒ4 は非置換
又はメチル、メトキシ、ハロゲン又はニトロで置換され
たフェニル及びトリアゾリル若しくはピリジノ、チエニ
ル、フリル又は低級アルキル基を；Ｐｈは非置換又はメ
トキシで置換されたフェニレン基を示す。また実施例
（４）の化合物は前記反応式（７）のＣｌＣＨ2 Ｒ4 の
代わりにＣｌ−フロイルを反応させることにより、同様
に製造することができる。
【００７１】反応式（７）で得られたアミノベンジル化
合物は反応式（２）又は（３）に示す反応により、目的
物であるスルホンアミド化合物に導くことができる。
【００７２】本発明における実施例（１２）、（１
３）、（１４）、（１９）、（２４）、（２９）、（３
９）、（３２）、（３６）、（３７）および（３９）は
下記の反応式（８）に示す方法で製造できる。
【００７３】反応式８
【化１０】
【００７４】前記反応式に示す化合物の基Ｒ4 は非置換
又はメチル、メトキシ、ハロゲン又はニトロで置換され
たフェニル及びトリアゾリル若しくはピリジノ、チエニ
ル、フリル又は低級アルキル基を；Ｐｈは非置換又はメ
トキシで置換されたフェニレン基を示す。
【００７５】反応式（８）で得られたアミノベンジル化
合物は反応式（２）又は（３）に示す反応により、目的
物であるスルホンアミド化合物に導くことができる。
【００７６】本発明における実施例（５）、（６）、
（７）および（８）のカルボニルアミド系の化合物は、
前記反応式（８）で示した製造化合物をカルボニルアミ
ドに転換する為に、下記の反応式（９）及び（１０）で
示される方法によって製造できる。
【００７７】反応式９
【化１１】
【００７８】反応式１０
【化１２】
【００７９】前記反応式に示す化合物の基Ｒ4 は非置換
又はメチル、メトキシ、ハロゲン又はニトロで置換され
たフェニル及びトリアゾリル若しくはピリジノ、チエニ
ル、フリル又は低級アルキル基を；Ｐｈは非置換又はメ
トキシで置換されたフェニレン基を示す。
【００８０】また反応式８で得られたアミノベンジル化
合物は反応式（３）及び（７）の化合物を用いることに
より、実施例（５）及び（６）を製造できる。
【００８１】本発明に於けるスルホンアミド化反応又は
カルボニルアミド化反応は、ピリジン又はトリエチルア
ミンを単独で用いて反応させるか、又はテトラヒドロフ
ラン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジオキサ
ン、クロロホルムなどの溶媒でピリジン又はトリエチル
アミンを希釈して行うのが好ましく、光延反応（シンセ
シス、１〜２８、１９８１参照）によるアルキル化はテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレンのごとき
非プロトン性の溶媒中で行われるのが好ましい。
【００８２】本発明化合物の製造方法の中で使用される
保護基については、いずれも通常の化学反応において使
用するものであるが、例えばヒドロキシ保護基として
は、アセチル、フェニルアセチル、ベンゾイルのごとき
カルボン酸残基又はテトラヒドロピラニル、ｐ−メトキ
シベンジル、メトキシエトキシメチル等、又はアミノ保
護基としてはアセチル、ベンゾイル、ｔ−ブトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、フタロイル等が用
いられる。
【００８３】
【実施例】次に前記した化合物を実施例をもって具体的
に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもの
ではない。実験例中の融点は精密微量融点測定器ＭＰ−
Ｉ型（石井商店社製）を用い、核磁気共鳴スペクトル（
1Ｈ−ＮＭＲ）はＥＸ２７０（日本電子社製）を用い、
分子量はＪＭＳ−ＡＸ５０５Ｈ（社製）を用い、赤外線
吸収スペクトル（ＩＲ）はＤＲ−８０００（島津製作所
社製）を用いて測定した。
【００８４】前記反応式（１）または（２）の具体例を
下記に示す。
【００８５】製造例１ 〔化合物（９）〕 ｐ−クロロチオフェノール１８．６ｇ、Ｎ−ブロモエチ
ルフタルイミド３２．８ｇをジメチルホルムアミド２０
０ｍｌに溶解し、炭酸カリ２１．２ｇを加え４時間室温
で攪拌した。氷水約３００ｍｌを加え攪拌し、Ｎ−ｐ−
クロロフェニルチオエチルフタルイミドの白色結晶を得
た。この３６ｇをエタノール：メタノール（１：１）の
混液５００ｍｌに加え、ヒドラジンヒドラート９．６ｇ
を加え５時間加熱還流した。冷後析出した結晶をろ過
し、エーテルでよく洗浄し、合わせた有機層を減圧留去
し、残渣にエーテルを加え、析出した結晶を再度ろ過
し、ろ液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に溶媒を留去し、ｐ−クロロフェニルチオエチルアミン
約６ｇを得た。この５ｇ及び２−ニトロベンズアルデヒ
ド４．０ｇをメタノール７０ｍｌに溶解し４時間室温で
攪拌後、氷浴にて攪拌しながら、水素化ホウ素ナトリウ
ム６００ｍｇを少量ずつ加えた。減圧下溶媒を留去し残
渣を酢酸エチルに溶かし、飽和食塩水で２回洗浄し、硫
酸マグネシウム溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムに付しｎ−ヘキサン：酢酸エチル（５：１）で溶出さ
せ、Ｎ−２−ｐ−クロロフェニルチオエチル−ｏ−ニト
ロベンジルアミン２．４ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δppm ：２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），４．０４（２Ｈ，ｓ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝３．６Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈ
ｚ）
【００８６】さらにこの約２ｇに蟻酸２０ｍｌ及びホル
マリン１０ｍｌを加え、９０℃の湯浴上１０時間加熱攪
拌した。減圧下に留去し水３０ｍｌを加え炭酸水素ナト
リウムを加えアルカリ性とし、酢酸エチル５０ｍｌを加
え抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出し合わせた有
機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下に溶媒を留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン：酢酸
エチル（９：１）で溶出させ、Ｎ−メチル−Ｎ−２−ｐ
−クロロフェニルチオエチル−ｏ−ニトロベンジルアミ
ン約１．８ｇ得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δppm ：２．２３（３Ｈ，ｓ），
２．６２（２Ｈ，ｂｔ），３．０（２Ｈ，ｂｔ），３．
８０（２Ｈ，ｓ），７．２（４Ｈ，ｓ），７．４（１
Ｈ，ｂｔ），７．８１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，
３．８Ｈｚ）
【００８７】この約１．７ｇを氷酢酸１７ｍｌに溶解し
１８％塩酸１７ｍｌを加え、室温で攪拌下、スズ１．７
ｇを加え１時間後、減圧下酢酸及び水を留去し、炭酸カ
リでアルカリ性とし、析出した不溶物をシリカゲルを通
してろ過しろ液を分液ロートで有機層を分け、水層は酢
酸エチルで１回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で
１回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。この５００
ｍｇをピリジン７ｍｌに溶解し氷浴攪拌下、ｐ−メトキ
シベンゼンスルホニルクロリド４３６．５ｍｇ加え、室
温で１夜攪拌した。水、酢酸エチル各３０ｍｌ加え有機
層を取り、水層を酢酸エチルで洗浄後抽出し、合わせた
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。その後減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１
０：２〜１０：３）で無色油状物のＮ−メチル−Ｎ−２
−ｐ−クロロフェニルチオエチル−ｐ−メトキシベンゼ
ンスルホンアミド７２７ｍｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δppm ：２．１４（３Ｈ，ｓ），
２．５５（２Ｈ，ｂｔ），３．０（２Ｈ，ｂｔ），３．
１９（２Ｈ，ｓ），３．８（３Ｈ，ｓ），６．８２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２２（４Ｈ，ｓ），
７．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）
【００８８】このアミド体７００ｍｇを無水テトラヒド
ロフラン２０ｍｌに溶解し、２−Ｎ−ＢＯＣ−アミノエ
タノール３５５ｍｇ、トリフェニルホスフィン５７７ｍ
ｇを加え氷浴攪拌下、ジイソプロピルアゾカルボキシレ
ート４４５ｍｇを加えた。室温で一夜攪拌し、減圧下濃
縮し得られた残渣をシリカゲルカラムに付した。ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル（１０〜２０％）の溶出条件で無色
油状のＮ−ＢＯＣ体が約１ｇが得られた。この約８００
ｍｇを無水酢酸エチル４ｍｌに溶解し、４Ｎ−塩酸−酢
酸エチル混液４ｍｌを加え、２時間室温で攪拌した。反
応液に重炭酸カリを加え、少量の水を加えてアルカリ性
にし、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下に溶媒を留去し残渣をシリカゲルカ
ラムに付し、クロロホルム：メタノール（１０：１）で
溶出させた無色油状の目的化合物（９）２−〔Ｎ−（２
−アミノエチル）−Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホ
ニル）〕−アミノ−Ｎ−〔２−（４−クロロフェニルチ
オ）〕エチル−Ｎ−メチル−ベンジルアミンを３２９ｍ
ｇ得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δppm ：２．３（３Ｈ，ｓ），
２．４〜２．７（２Ｈ，ｂｒ），２．６〜２．７（２
Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），３．０〜３．２（２Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ），３．２〜３．３（１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ），３．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．８
５（１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），３．８９（３Ｈ，ｓ），
４．１（１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．１３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），６．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），
７．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ），
７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．２５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．２〜７．３（１Ｈ），
７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．５（１
Ｈ，ｂｄ）
【００８９】前記反応式（８）の具体例を下記に示す。
【００９０】製造例２ 〔化合物（１９）〕 ２−ニトロベンズアルデヒド１２ｇをメタノール４０ｍ
ｌに溶解し、４０％メチルアミン水溶液７．６ｍｌを加
え、室温で２時間攪拌後、氷冷下に攪拌しながら、水素
化ホウ素化ナトリウム２．５ｇを徐々に加えた。溶媒を
減圧留去し、残渣を酢酸エチル４００ｍｌに溶かし、水
で２回、飽和食塩水１回で洗浄後有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣１２．６
ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶かしｐ−クロロシ
ンナミルクロライド１５．６ｇ、炭酸カリウム（無水）
１１．５ｇを加え、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減
圧留去後、酢酸エチル１５０ｍｌを加え抽出し、有機層
を合わせ水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムに付しヘキサン−酢酸エチル（４：１）で抽出し、２
−ニトロ−Ｎ−（４−クロロシンナミル）−Ｎ−メチル
−ベンジルアミンの淡黄色油状物１５．７ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δppm ：２．２０（３Ｈ，ｓ），
３．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ），３．８２
（２Ｈ，ｓ），６．１６（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），６．２２（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８３Ｈｚ），７．２３
〜７．２９（４Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．９１Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈ
ｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ），７．
８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ）
【００９１】この１５．０ｇを、酢酸１５０ｍｌ及び６
Ｎ−塩酸１５０ｍｌに溶かし、氷冷下攪拌しながらスズ
１５ｇを徐々に加え２時間後に減圧下溶媒を留去した
後、水２５０ｍｌを加え炭酸カリウムでアルカリ性とし
た。析出した不溶物はシリカゲルカラムに付したロート
でろ過を行い、ろ液は、分液ロートに付し、有機層を分
取し、水層はさらに酢酸エチル１５０ｍｌにて抽出を行
い、有機層を合わせ水２回、飽和食塩水１回で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、２
−アミノ−Ｎ−（４−クロロシンナミル）−Ｎ−メチル
−ベンジルアミンの淡黄色油状物１３．５ｇ得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δppm ：２．２２（３Ｈ，ｓ），
３．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ），３．８２
（２Ｈ，ｓ），６．２０（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．
６０〜６．７２（２Ｈ，ｍ），７．０２〜７．１１（２
Ｈ，ｍ），７．１９〜７．３８（４Ｈ，ｍ）
【００９２】この１ｇをピリジン１０ｍｌに溶解し、
２，４，６−トリクロロベンゼンスルホニルクロライド
１．０７ｇを加え、氷冷下、１４時間攪拌した。反応液
に酢酸エチル１００ｍｌ、水１０ｍｌ加え、分液ロート
に付し、有機層を分取後、さらに酢酸エチル１００ｍｌ
にて抽出し、有機層を合わせ、水２回、飽和食塩水１回
で洗浄後無水マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムに付し、クロロホルム−メ
タノール（１００：２）で溶出した画分より２−〔Ｎ−
（２，４，６−トリクロロベンゼンスルホニル）〕アミ
ノ−Ｎ−（４−クロロシンナミル）−Ｎ−メチル−ベン
ジルアミンの淡褐色油状物１．２ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δppm ：２．２５（３Ｈ，ｓ），
３．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３７（２
Ｈ，ｓ），６．２９（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈ
ｚ），６．３５（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８４Ｈｚ），６．９５
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．５９Ｈｚ），７．２５〜７．３５（６Ｈ，ｍ），
７．５６（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ）
【００９３】この１．２ｇをテトラヒドロフラン１０ｍ
ｌに溶かし、トリフェニルホスフィン５８．５ｍｇ、２
−ハイドロキシエチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミン３６０ｍｇを加え、氷冷下攪拌しながら、ジイ
ソプロピルアゾカルボニルアミン４５１ｍｇをテトラヒ
ドロフラン２ｍｌに溶かした溶液をゆっくりと滴下し
た。滴下後室温で１２時間攪拌し、溶液を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、クロロホルム
−メタノール（１００：２）から溶出した分画から黄色
油状物を得た。これをメタノール３０ｍｌに溶かし２Ｎ
−塩酸５ｍｌを加え室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧
留去し、水５０ｍｌ、酢酸エチル５０ｍｌ加え、炭酸水
素ナトリウムでアルカリ性にした後、分液ロートにて有
機層を分取しさらに水層に酢酸エチル５０ｍｌ加え抽出
した。有機層を合わせ、水飽和食塩水で洗浄後、有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減圧留去
し、目的化合物（１９）、２−〔Ｎ−（２−アミノエチ
ル）−Ｎ−（２，４，６−トリクロロベンゼンスルホニ
ル）〕−アミノ−Ｎ−（４−クロロシンナミル）−Ｎ−
メチル−ベンジルアミンの淡褐色油状物８００ｍｇを得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δppm ：２．３２（３Ｈ，ｓ），
２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ），３．１２〜
３．３１（３Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．１９Ｈｚ），３．７７〜３．８７（１Ｈ，ｍ），
４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），６．２５〜
６．３５（１Ｈ，ｍ），６．４８〜６．５１（２Ｈ，
ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），７．
２３〜７．３６（４Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．９１Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９１
Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），
７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ）
【００９４】前記反応式（７）の具体例を下記に示す。
【００９５】２−ニトロベンズアルデヒド１２ｇをメタ
ノール４０ｍｌに溶解し、４０％メチルアミン水溶液
７．６ｍｌを加え、室温で２時間攪拌後、氷冷下に攪拌
しながら、水素化ホウ素化ナトリウム２．５ｇを徐々に
加えた。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル４００ｍ
ｌに溶かし、水で２回、飽和食塩水１回で洗浄後有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去しＮ
−メチル−２−ニトロベンジルアミンを得た。この約３
ｇをｐ−クロロベンジルクロライド３．７ｇ、炭酸カリ
ウム（無水）２．９ｇ、ヨウ化ナトリウム３．２ｇを加
え、８５〜９０℃で３時間攪拌した。反応液を氷水５０
ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出した。有
機層を合わせ水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲ
ルカラムに付しヘキサン−酢酸エチル（４：１）で抽出
し、２−ニトロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メ
チル−ベンジルアミンの無色結晶性物質２．６ｇを得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δppm ：２．０８（３Ｈ，ｓ），
３．４８（２Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｓ），７．２
０〜７．２７（４Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３１Ｈ
ｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
【００９６】さらに酢酸１２ｍｌ及び６Ｎ−塩酸１２ｍ
ｌに溶かし、氷冷下攪拌しながらスズ１．２ｇを徐々に
加えて還元し、溶媒留去後アルカリ性にし有機層を取り
出し、溶媒留去後残渣をピリジン１０ｍｌに溶かし、５
−イソキノリンスルホニルクロライド塩酸塩１．０ｇ加
え氷冷下２時間攪拌し室温で１２時間攪拌した。反応液
に水３０ｍｌ、酢酸エチル５０ｍｌ加え分液ロートで有
機層を取り出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲ
ルカラムに付しクロロホルム−メタノール（１００：
２）で抽出し、２−イソキノリンスルホニルアミノ−Ｎ
−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−ベンジルアミ
ンの淡黄色油状物１．１ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δppm ：２．１０（３Ｈ，ｓ），
３．３５（２Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｓ），７．０
０〜７．０９（３Ｈ，ｍ），７．２１〜７．３７（３
Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），
７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），８．１８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），８．３６（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝６．３５，３．９，６．６１Ｈｚ），８．５８
〜８．６２（３Ｈ，ｍ），９．３４（１Ｈ，ｓ）
【００９７】前記化合物１．０６ｇを無水テトラヒドロ
フラン１５ｍｌに溶解し、反応式（２）に準じて２−Ｎ
−ＢＯＣ−アミノエタノール４１８ｍｇ、トリフェニル
ホスフィン６８１ｍｇを加え氷浴攪拌下、５３６ｍｇの
ジイソプロピルアゾカルボキシレートを加え、室温で一
夜攪拌し、減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラ
ムに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１０〜２０％）
の溶出条件で無色油状のＮ−ＢＯＣ体が得、さらにこれ
を無水酢酸エチルに溶解し、４Ｎ−塩酸−酢酸エチル混
液を加え、２時間室温で攪拌し、反応液に重炭酸カリを
加え、少量の水を加えてアルカリ性にし、有機層を飽和
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下に
溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムに付し、クロロホ
ルム：メタノール（１０：１）で溶出させた無色油状の
目的化合物（１）、２−〔Ｎ−（２−アミノエチル）−
Ｎ−（５−イソキノリンスルホニル）〕−アミノ−Ｎ−
（４−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−ベンジルアミン
を８９３ｍｇ得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δppm ：２．１８（３Ｈ，ｓ），
２．７４〜２．８４（２Ｈ，ｍ），３．４５〜３．５２
（２Ｈ，ｍ），３．７０〜３．８９（３Ｈ，ｍ），６．
６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ），６．９３（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ），７．００〜７．２０（２
Ｈ，ｍ），７．２１〜７．２４（３Ｈ，ｍ），７．４４
〜７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．６２Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈ
ｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｓ）
【００９８】〔薬効試験〕本発明の化合物はつぎの試験
により胃酸分泌抑制ならびに粘膜防御作用を有する従来
にない抗潰瘍剤として治療上価値ある性質を有する。な
お、実施例番号は前記した化合物番号に対応する。
【００９９】〔抗胃液分泌試験〕約２４時間絶食させた
体重２０５〜２４０ｇの雄性Ｃｒｊ：ウイスターラット
（１群７〜８匹）に試験化合物１００ｍｇ／ｋｇを十二
指腸内に投与し、その直後に胃幽門部をエーテル麻酔下
で結紮した。結紮４時間後に動物を屠殺して胃を摘出し
胃液量、胃液のｐＨ、遊離塩酸及び総酸度を測定して胃
液分泌抑制効果を試験した。試験化合物は生理食塩水又
はツイーン８０添加生理食塩水に溶解して投与し、対照
群には生理食塩水５ｍｌ／ｋｇを投与した。結果を表３
及び表４に記載する。
【０１００】
【表３】 表 ３ 実施例番号 胃液量 ｐＨ 遊離塩酸 総酸度 (ml/100g.体重) (μEq/100g.体重) (μEq/100g.体重) 対照群 2.2 1.4 142 178 (1) 1.1 3.2 78 89 (2) 1.2 3.0 80 95 (3) 1.5 1.8 92 107 (4) 1.5 2.5 110 121 (5) 1.4 1.7 59 98 (6) 1.3 1.9 34 95 (7) 1.1 3.0 45 82 (8) 1.0 3.1 30 77 (9) 0.4 3.6 25 64 (10) 2.0 1.5 139 161 (11) 1.6 1.6 128 154 (12) 2.1 1.3 146 161 (13) 1.9 1.4 133 158 (14) 1.9 1.6 127 138 (15) 1.3 2.8 46 71 (16) 1.6 1.8 99 107 (17) 1.1 2.3 52 98 (18) 1.1 2.1 58 95 (19) 0.3 3.9 31 58 (20) 1.8 1.5 84 141 (21) 1.5 1.6 95 108 (22) 1.4 1.4 133 129 (23) 0.4 2.7 31 79
【０１０１】
【表４】 表 ４ 実施例番号 胃液量 ｐＨ 遊離塩酸 総酸度 (ml/100g.体重) (μEq/100g.体重) (μEq/100g.体重) (24) 0.9 2.4 87 96 (25) 2.1 1.4 119 132 (26) 1.8 1.6 78 111 (27) 1.8 2.8 51 92 (28) 1.5 2.1 72 103 (29) 2.3 1.5 125 122 (30) 2.2 1.6 130 146 (31) 1.9 2.0 128 155 (32) 1.9 2.1 116 122 (33) 1.8 2.1 105 110 (34) 1.6 2.3 80 96 (35) 1.8 2.5 71 106 (36) 1.2 2.7 67 88 (37) 2.0 2.2 84 128 (38) 1.1 2.9 62 98 (39) 2.2 2.1 116 104 (40) 1.6 3.4 38 62 シメチジン 2.8 2.5 54 65
【０１０２】〔水浸拘束ストレス潰瘍〕約２４時間絶食
させた体重２２５〜２７１ｇの雄性Ｃｒｊ：ウイスター
ラット（１群７〜８匹）に試験化合物１００ｍｇ／ｋｇ
を経口投与し、その３０分後にストレスケージを用いて
動物を２２±１℃の恒温水槽に剣状突起部まで水に浸し
て６時間のストレス負荷を行った。ストレス負荷後動物
を放血致死させ、胃噴門部を結紮後１％ホルマリン溶液
１０ｍｌを胃内に注入し、胃を摘出した。次いで大湾側
に沿って切開した生理食塩水にて洗浄後、実体顕微鏡下
で点状及び線状のびらん並びに潰瘍の長径を測定し、１
匹あたりのその総和を胃損傷指数（ｍｍ）として算出
し、対照群に対する抑制率〔（対照群の胃損傷指数−試
験化合物の胃損傷指数）／対照群の胃損傷指数×１０
０〕をもって判定した。なお屠殺１０分前に１％ポンタ
ミンスカイブルー生理食塩水を０．５ｍｌ／体重静注し
た。試験化合物は生理食塩水又はツイーン８０添加生理
食塩水に溶解して投与し、対照群には生理食塩水５ｍｌ
／ｋｇを投与した。結果を表５及び表６に記載する。
【０１０３】
【表５】 表 ５ 実施例番号 胃潰瘍指数（ｍｍ） 抑制率（％） 対照群 ２５ − （１） ６ ７６ （６） １８ ２８ （７） ７ ７２ （８） ９ ６４ （９） ２ ９２ （10） １３ ４８ （11） １７ ３８ （12） １５ ４０ （13） １２ ５２ （14） １９ ２４ （15） ２ ９２ （16） ９ ６４ （17） １２ ５２ （18） １４ ４４ （19） ２ ９２ （20） １２ ５２ （23） ２ ９２
【０１０４】
【表６】 表 ６ 実施例番号 胃潰瘍指数（ｍｍ） 抑制率（％） 対照群 ２５ − （27） ８ ６８ （28） ６ ７６ （29） １４ ４４ （30） １３ ４８ （31） １９ ２４ （32） １４ ４４ （33） ２２ １２ （34） １３ ４８ （35） ９ ６４ （36） １７ ３２ （37） １９ ２４ （38） １１ ５６ （39） １０ ６０ （40） ４ ８４
【０１０５】〔塩酸−エタノール潰瘍〕ラットに被験物
質を経口投与（１００ｍｇ／ｋｇ）し、その１時間後に
塩酸エタノール（塩酸０．１５Ｎ含有６０％エタノー
ル）を１匹当たり１ｍｌ投与する。塩酸エタノール投与
後に動物を放血致死させ、胃噴門部を結紮し１％ホルマ
リン溶液１０ｍｌ胃内に注入し、胃を摘出する。次い
で、大湾側に沿って切開し生理食塩液にて洗浄後、実体
顕微鏡下に点状および線状のびらんならびに潰瘍の直径
を測定し、１匹あたりのその総和を算出した。結果を表
７及び表８に記載する。
【０１０６】
【表７】 表 ７ 実施例番号 潰瘍指数（ｍｍ） びらん指数（ｍｍ） 対照群 ４８ ８９ （１） ６ ７ （２） ５ １１ （３） ２ ５ （４） ８ １５ （５） ２０ ５５ （６） １８ ３９ （７） １３ １２ （８） １４ ２１ （９） ０ ５ （10） ３３ ５６ （11） ７ ２１ （12） ２５ ３５ （13） ２２ ４０ （14） １９ ３７ （15） ０ ３ （16） １９ ４３ （17） １０ ２７ （18） １４ ３１ （19） ０ ３ （20） １２ ２８ （21） ３６ ５９ （22） ４１ ７２ （23） ０ ９ （24） ６ １８ （25） ５ １９
【０１０７】
【表８】 表 ８ 実施例番号 潰瘍指数（ｍｍ） びらん指数（ｍｍ） 対照群 ４８ ８９ （26） ２６ ４２ （27） １０ １４ （28） ６ １０ （29） １４ ２２ （30） １３ ２２ （31） １９ ２８ （32） ２５ ５８ （33） ２２ ４９ （34） １３ ３９ （35） ９ １７ （36） １７ ３５ （37） １９ ２３ （38） １６ １６ （39） １７ ２２ （40） ３ ７
【０１０８】〔急性毒性〕２０時間絶食させた体重２８
ｇ〜３２ｇの雄ＩＣＲマウスに試験化合物を投与し、急
性毒性の有無を調べた。その結果全ての実施例化合物で
３００ｍｇ／ｋｇの経口投与及び１００ｍｇ／ｋｇの腹
空内注射においてもいずれも死亡例は見られなかった。
【０１０９】本発明の化合物の投与形態としては、例え
ば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等に
よる経口投与、もしくは注射剤又は坐剤等による非経口
投与を挙げることができる。これらの製剤は、賦形剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味剤、矯臭剤等の
添加剤を用いて、周知の方法で製造できる。その使用量
は症状、年齢等により異なるが、１日０．０１〜２０ｍ
ｇ／ｋｇを通常成人に対して、１日１回から数回に分け
投与することができる。
【０１１０】本発明の化合物の製剤処方例を以下に示
す。
【０１１１】１．錠剤 成 分 量 主薬（化合物１９） ２０ ｍｇ 乳 糖 ６０ ｍｇ トウモロコシデンプン ２４ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５ ｍｇ ────────────────────────────── 全量で１１０．０ｍｇ
【０１１２】２．無菌注射剤 既知の方法により以下の成分を調整して全量を２ｍｌと
し、これをアンプルに充填して密封し、加熱滅菌処理し
て無菌注射剤とすることができる。 成 分 量 主薬（化合物１９） １０ ｍｇ 塩化ナトリウム ４．８ｍｇ 蒸留水 適量 ────────────────────────────── 全量で２ｍｌとする
【０１１３】
【発明の効果】本発明の化合物の抗潰瘍剤としての有用
性は前記表３〜表８から明らかである。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年１０月８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００８】ただし上記表１で使われたＰＹはピペラジ
ンを、ｉｑはイソキノリンを、Ｔｒは１，２，４−トリ
アゾール−３−イルを、Ｂは２，４，５を、Ｚ−Ｍｅ２
は３，５−（ＯＣＨ３）２を表す。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００９】
【表２】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００９２】この１ｇをピリジン１０ｍｌに溶解し、
２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニルクロライド
１．０７ｇを加え、氷冷下、１４時間攪拌した。反応液
に酢酸エチル１００ｍｌ、水１０ｍｌ加え、分液ロート
に付し、有機層を分取後、さらに酢酸エチル１００ｍｌ
にて抽出し、有機層を合わせ、水２回、飽和食塩水１回
で洗浄後無水マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムに付し、クロロホルム−メ
タノール（１００：２）で溶出した画分より２−〔Ｎ−
（２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニル）〕アミ
ノ−Ｎ−（４−クロロシンナミル）−Ｎ−メチル−ベン
ジルアミンの淡褐色油状物１．２ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．２５（３Ｈ，
ｓ），３．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３
７（２Ｈ，ｓ），６．２９（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５
９Ｈｚ），６．３５（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８４Ｈｚ），
６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ），７．０４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），７．２５〜７．３５（６Ｈ，
ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ）
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００９３】この１．２ｇをテトラヒドロフラン１０ｍ
ｌに溶かし、トリフェニルホスフィン５８．５ｍｇ、２
−ハイドロキシエチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミン３６０ｍｇを加え、氷冷下攪拌しながら、ジイ
ソプロピルアゾカルボニルアミン４５１ｍｇをテトラヒ
ドロフラン２ｍｌに溶かした溶液をゆっくりと滴下し
た。滴下後室温で１２時間攪拌し、溶液を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、クロロホルム
−メタノール（１００：２）から溶出した分画から黄色
油状物を得た。これをメタノール３０ｍｌに溶かし２Ｎ
−塩酸５ｍｌを加え室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧
留去し、水５０ｍｌ、酢酸エチル５０ｍｌ加え、炭酸水
素ナトリウムでアルカリ性にした後、分液ロートにて有
機層を分取しさらに水層に酢酸エチル５０ｍｌ加え抽出
した。有機層を合わせ、水飽和食塩水で洗浄後、有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減圧留去
し、目的化合物（１９）、２−〔Ｎ−（２−アミノエチ
ル）−Ｎ−（２，４，５−トリクロロベンゼンスルホニ
ル）〕−アミノ−Ｎ−（４−クロロシンナミル）−Ｎ−
メチル−ベンジルアミンの淡褐色油状物８００ｍｇを得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．３２（３Ｈ，
ｓ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ），３．
１２〜３．３１（３Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４．１９Ｈｚ），３．７７〜３．８７（１Ｈ，
ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），６．
２５〜６．３５（１Ｈ，ｍ），６．４８〜６．５１（２
Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ），
７．２３〜７．３６（４Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９１Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈ
ｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 9360−4Ｃ 31/47 9360−4Ｃ 31/495 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 311/21 7419−4Ｈ 311/29 7419−4Ｈ 311/31 7419−4Ｈ 317/32 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/38 213/42 213/65 215/36 295/12 Ａ Ｚ 307/52 307/68 333/20

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子又は非置換又はヒドロキシ、ア
    ミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニルフェニル、
    グアニジノ、ピペラジノ、ピリジノ、又はピロリジニル
    で置換された低級アルキル基を；Ｒ2 は非置換又はニト
    ロ、メトキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン又はアセ
    チルで置換されたキノリル、イソキノリル、フェニル又
    は低級アルキル基を；Ｒ3 は水素原子又はメチル基を；
    Ｒ4 は非置換又はメチル、メトキシ、ハロゲン又はニト
    ロで置換されたフェニルおよびトリアゾリル、もしくは
    ピリジノ、フロイル、チエニル、フリル又は低級アルキ
    ル基を；Ｘは窒素原子、硫黄原子、ピペラジノ又はスル
    フィニル基を；Ｙはスルホニル又はカルボニル基を；Ａ
    はメチレン、エチレンオキシ、エチレンチオ、エチレン
    スルフィニル又はプロペニレン基を；Ｐｈは非置換又は
    メトキシで置換されたフェニレン基を示す）で表される
    新規アミノベンジル化合物。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の一般式（１）で表される
    アミノベンジル化合物及びその生理学的に許容しうる酸
    付加塩を有効成分とする抗潰瘍剤。
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