JPH0672985A - （チオ）ウレア誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式（Ｉ）の（チオ）ウレア誘導体（式中、Ｘ
はＯ、Ｓ；Ｒ¹ はＡが結合の時、アルキル（Ｒ）、アル
ケニル（Ｒｅ）、アルキニル、（置換）炭素環（Ｒ
ｃ）、ヘテロ環（Ｒｈ）、Ａがアル（キレン，ケニレ
ン）の時、ハロ、ＯＨ、ＯＲ、Ｏφ、ＳＲ、アミノ、Ｃ
ＯＯＲ⁶ 、Ｒｃ、Ｒｈ；Ｒ² はＢが結合の時、Ｈ、Ｒ、
Ｒｅ、Ｒｃ、Ｒｈ、Ｂが（置換）アルキレンの時、Ｏ
Ｈ、ＯＲ、ＳＲ、ＣＯＯＲ⁹ 、Ｒｃ、Ｒｈ；Ｒ³ はＨ、
Ｒ、Ｒ² −Ｂ−Ｒ³ とＣとでシクロアルキル、ラクトン
環；Ｒ⁴ はＨ、ＣＯＯＲ¹⁰、ＣＨ₂ ＯＲ¹³、ＣＯＮＲ¹⁵
Ｒ¹⁶、ＣＯ-(ヘテロ環)-Ｒ¹⁷、Ｒ⁵ はＣＯＯＲ¹⁸、フェ
ニル、テトラゾリル（フェニル）、ｍは０〜４、ｎは１
〜４）。 【化１】 【効果】 アンジオテンシンII拮抗作用を有し、高血圧
症等の予防及び／又は治療に有用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な（チオ）ウレア
誘導体に関する。さらに詳しくは、アンジオテンシンII
拮抗作用を有する １）一般式（Ｉ）

【０００２】

【化６】

【０００３】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。）で示される（チオ）ウレア誘導体、それらの
非毒性塩および酸付加塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。

【０００４】

【発明の背景】レニン・アンジオテンシン系は血圧、体
液または電解質代謝の調節および維持にとって重要な機
構であり、種々の高血圧疾患、うっ血性心不全、浮腫疾
患等の発症および進展に深く関与している。この系の主
役であるアンジオテンシンIIは、強力な血管収縮作用、
アルドステロン分泌刺激作用またはカテコールアミン分
泌刺激作用等を有し、直接的または間接的に血圧を上昇
させる。ゆえにこの系の抑制には、アンジオテンシンII
の産生またはその作用を抑制することが最も重要であ
る。現在、レニン・アンジオテンシン系の抑制剤として
幅広く使用されているのは、アンジオテンシンIIの産生
を抑制するアンジオテンシンII変換酵素（ＡＣＥ）阻害
剤である。これらには優れた抑制効果が認められている
が、キニン類を分解するキニナーゼIIも阻害することか
ら、ブラジキニンやプロスタグランジンの増量作用を有
するという問題がある。

【０００５】また、他方面からの抑制方法として、アン
ジオテンシンIIレセプターにおける、アンジオテンシン
IIとの拮抗がある。この拮抗によれば特異的にアンジオ
テンシンIIの作用を抑制するためＡＣＥ阻害剤のような
副作用はなく、降圧作用も強まると考えられる。このた
めの抑制剤として、まずアンジオテンシンII類似ペプチ
ドが研究された。しかしこれは作用時間が短いこと、経
口投与では無効であること、アゴニスト作用をも有する
ことなどの問題点があることから広く臨床応用されてい
ない。そして現在、経口投与可能な特異的拮抗剤を見出
すべく、非ペプチド性のアンジオテンシンII拮抗剤の研
究が活発に行なわれている。

【０００６】

【従来の技術およびそれとの比較】アンジオテンシンII
拮抗剤として、Ｎ含有ヘテロ環を基本骨格とする化合物
群が多数知られている。例えば特開昭63-23868号、特開
平3-115278号等のイミダゾール誘導体、米国特許第5041
552 号等のトリアゾール誘導体、特開平3-5464号、特開
平3-27362 号等のベンズイミダゾール誘導体、または特
開昭62-240683 号、特開平3-95181 号等のイミダゾピリ
ジン誘導体等が挙げられる。またヨーロッパ特許公開第
443983号には（スルホン）アミドまたはカルバメート誘
導体が開示されている。これらのうち例えば、米国特許
番号5041552 号には、一般式（Ａ）

【０００７】

【化７】

【０００８】（式中、Ｒ^A は水素原子、ハロゲンまたは
アルキル基他を表わし、Ｒ^2Aはプロピル、ブチル、プロ
ペニルまたはブテニル基他を表わし、Ｒ^3AはＲ^4AＮＨＣ
Ｈ（Ｒ^6A）ＣＯ−、Ｒ^5AＯＯＣ−ＣＨ（Ｒ^6A）−ＮＨＣ
Ｏ−またはＲ^5AＯＯＣ−ＣＨ（（ＣＨ₂ ）_n ＣＯＯ
Ｒ^5A）−ＮＨＣＯ−基他を表わし、Ｒ^4AはＣＢＺ、ＢＯ
ＣまたはＣＯＰｈ基を表わし、Ｒ^5Aは水素原子、メチ
ル、エチルまたはｔ−ブチル基他を表わし、Ｒ^6Aは水素
原子、メチル、エチルまたはプロピル基他を表わす。）
で示される化合物が開示されている。この一般式（Ａ）
で示される化合物は、Ｒ^3AがＲ^5AＯＯＣ−ＣＨ（Ｒ^6A）
−ＮＨＣＯ−基を表す場合には、一般式（Ｂ）

【０００９】

【化８】

【００１０】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示されるようなウレア基を含有する化合物
を表わす。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物中のウ
レア基の窒素原子の１つは必ず多種の官能基（Ｒ^1a）が
結合している第３アミンである。これに対し上記の一般
式（Ｂ）で示される化合物中のウレア基の２つの窒素原
子はともに第２アミンである。

【００１１】また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物中のフェニル基には−ＣＯＯＲ¹⁸、−ＣＯＯＲ¹⁹基
（基中、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は前記と同じ意味を表わす。）
またはテトラゾリル基が結合している。この本発明化合
物中の−ＣＯＯＲ¹⁸、−ＣＯＯＲ¹⁹基（基中、Ｒ¹⁸およ
びＲ¹⁹は前記と同じ意味を表わす。）またはテトラゾリ
ル基に相当する一般式（Ａ）で示される化合物中の部分
構造は、トリアゾリル基であると考えられる。−ＣＯＯ
Ｒ¹⁸および−ＣＯＯＲ¹⁹基（基中、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は前
記と同じ意味を表わす。）およびテトラゾリル基はトリ
アゾリル基と化学構造上およびその性質とも全く異なる
ものである。従って、一般式（Ｉ）で示される化合物
は、新規な構造を有する新規化合物である。この新規な
構造を有する本発明化合物がアンジオテンシンII拮抗作
用を有することは全く予測できないことである。

【００１２】

【本発明の目的】本発明者らは、構造が新規で、アンテ
ジオテンシンII拮抗作用を有するものを見出すべく研究
を行ない、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がその
目的を達成することを見出し、本発明を完成した。

【００１３】

【発明の開示】本発明は、１）一般式（Ｉ）

【００１４】

【化９】

【００１５】（式中、Ａは１）単結合、 ２）Ｃ１〜７個のアルキレン基、または ３）Ｃ２〜６個のアルケニレン基を表わし、 Ｂは１）単結合、 ２）Ｃ１〜４個のアルキレン基、または ３）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜４個のアルキル基、
Ｃ１〜４個のアルコキシ基、−ＯＣＯＲ⁷ 基（基中、Ｒ
⁷ はＣ１〜４個のアルキル基を表わす。）または−ＯＣ
ＯＯＲ⁸ 基（基中、Ｒ⁸ はＣ１〜４個のアルキル基を表
わす。）１または２個で置換されていてもよいＣ３〜１
４個の単環または多環の飽和または不飽和の炭素環１個
で置換されたＣ１〜４個のアルキレン基を表わし、 Ｘは１）酸素原子、または ２）硫黄原子を表わし、

【００１６】Ｒ¹ はｉ）Ａが単結合を表わす場合、 1)Ｃ１〜１４個のアルキル基、 2)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 3)Ｃ２〜６個のアルキニル基、 4)ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基またはＣ１〜
４個のアルコキシ基１または２個で置換されていてもよ
いＣ３〜１４個の単環または多環の飽和または不飽和の
炭素環、または 5)窒素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
環のヘテロ環を表わし、

【００１７】ii）ＡがＣ１〜７個のアルキレン基または
Ｃ２〜６個のアルケニレン基を表わす場合、 1)ハロゲン原子、 2)水酸基、 3)Ｃ１〜４個のアルコキシ基、 4)フェノキシ基、 5)Ｃ１〜４個のアルキルチオ基、 6)アミノ基、 7)−ＣＯＯＲ⁶ 基 （基中、Ｒ⁶ は水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を
表わす。）、 8)ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基またはＣ１〜
４個のアルコキシ基１または２個で置換されていてもよ
いＣ３〜１４個の単環または多環の飽和または不飽和の
炭素環、または 9)窒素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
環のヘテロ環を表わし、

【００１８】Ｒ² はｉ）Ｂが単結合を表わす場合、 1)水素原子、 2)Ｃ１〜１０個のアルキル基、 3)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 4)ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ
１〜４個のアルコキシ基、−ＯＣＯＲ⁷ 基（基中、Ｒ⁷
はＣ１〜４個のアルキル基を表わす。）または−ＯＣＯ
ＯＲ⁸ 基（基中、Ｒ⁸ はＣ１〜４個のアルキル基を表わ
す。）１または２個で置換されていてもよいＣ３〜１４
個の単環または多環の飽和または不飽和の炭素環、また
は 5)酸素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
環のヘテロ環を表わし、

【００１９】ii）ＢがＣ１〜４個のアルキレン基、また
はハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ
１〜４個のアルコキシ基、−ＯＣＯＲ⁷ 基（基中、Ｒ⁷
は前記と同じ意味を表わす。）または−ＯＣＯＯＲ⁸ 基
（基中、Ｒ⁸ は前記と同じ意味を表わす。）１または２
個で置換されていてもよいＣ３〜１４個の単環または多
環の飽和または不飽和の炭素環１個で置換されたＣ１〜
４個のアルキレン基を表わす場合、 1)水酸基、 2)Ｃ１〜４個のアルコキシ基、 3)Ｃ１〜４個のアルキルチオ基、 4)−ＣＯＯＲ⁹ 基 （基中、Ｒ⁹ は水素原子またはＣ１〜４個のアルキル基
を表わす。）、 5)ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ
１〜４個のアルコキシ基、−ＯＣＯＲ⁷ 基（基中、Ｒ⁷
は前記と同じ意味を表わす。）または−ＯＣＯＯＲ⁸ 基
（基中、Ｒ⁸ は前記と同じ意味を表わす。）１または２
個で置換されていてもよいＣ３〜１４個の単環または多
環の飽和または不飽和の炭素環、または 6)酸素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
環のヘテロ環を表わし、

【００２０】 Ｒ³ は1)水素原子、または2)Ｃ１〜４個のアルキル基を
表わすか、 Ｒ² −Ｂ−とＲ³ がそれらと結合する炭素原子と一緒に
なって、 1)Ｃ３〜７個のシクロアルキル基、または 2)５〜７員のラクトン環を表わし、 Ｒ⁴ は1)水素原子、 2)−ＣＯＯＲ¹⁰基 （基中、Ｒ¹⁰は水素原子、Ｃ１〜１４個のアルキル基、
Ｃ３〜７個のシクロアルキル基または−（ＣＨ₂ ）_l −
ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²基（基中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それぞれ
独立して、水素原子またはＣ１〜４個のアルキル基を表
わし、ｌは１〜４の整数を表わす。）を表わす。）、

【００２１】3)−ＣＨ₂ ＯＲ¹³基 （基中、Ｒ¹³は水素原子または−ＣＯＲ¹⁴基（基中、Ｒ
¹⁴はＣ１〜４個のアルキル基を表わす。）を表わ
す。）、 4)−ＣＯＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶基 （基中、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ独立して、水素原子
またはＣ１〜４個のアルキル基を表わす。）、または 5)

【００２２】

【化１０】

【００２３】（基中、

【化１１】

【００２４】は窒素原子を１または２個、窒素原子と酸
素原子が１個ずつまたは窒素原子と酸素原子を合計３個
含有する４〜７員の単環の飽和のヘテロ環を表わし、Ｒ
¹⁷は水素原子またはＣ１〜４個のアルキル基を表わし、
ｐは１〜３の整数を表わす。）を表わし、 Ｒ⁵ は1)−ＣＯＯＲ¹⁸基 （基中、Ｒ¹⁸は水素原子またはＣ１〜４個のアルキル基
を表わす。）、 2)

【００２５】

【化１２】

【００２６】（基中、Ｒ¹⁹は水素原子または１〜４個の
アルキル基を表わす。）、 3)１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、または 4)

【００２７】

【化１３】

【００２８】を表わし、ｍはゼロまたは１〜４の整数を
表わし、ｎは１〜４の整数を表わす。）で示される化合
物、それらの非毒性塩およびそれらの酸付加塩、 ２）それらの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。

【００２９】一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ およびＲ¹⁰によって
表わされるＣ１〜１４個のアルキル基とは、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシル基およびこれらの異性体
基である。一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ およびＲ² によって表
わされるＣ２〜６個のアルケニル基とは、エテニル、プ
ロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル基および
これらの異性体基である。一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ によっ
て表わされるＣ２〜６個のアルキニル基とは、エチニ
ル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル基
およびこれらの異性体基である。

【００３０】一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびＢ中の
アルキニル基に置換しているＣ３〜１４個の単環または
多環の飽和または不飽和の炭素環としては、例えば、シ
クロペンタジエン、ベンゼン、ナフタレン、インデン、
アズレン、フルオレン、フェナントレン、アントラセ
ン、アセナフチレン、ビフェニレン環、これらの一部ま
たは全部が飽和した環およびアダマンタン環等が挙げら
れる。一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ によって表わされる窒素原
子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単環のヘテ
ロ環としては、例えばピロール、ピリジン、アゼピン、
チオフェン、チアイン、チエピン環およびこれらの一部
または全部が飽和した環が挙げられる。

【００３１】一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ によって表わされる
ハロゲン原子、Ｒ¹ およびＲ² によって表わされる基中
のＣ３〜１４個の炭素環の置換基としてのハロゲン原子
およびＢによって表わされるアルキニル基の置換基であ
る炭素環の置換基としてのハロゲン原子とは、フッ素、
塩素、臭素およびヨウ素原子である。一般式（Ｉ）中、
Ｒ¹ およびＲ² によって表わされるＣ１〜４個のアルコ
キシ基、Ｒ¹ およびＲ² によって表わされるＣ３〜１４
個の炭素環の置換基としてのＣ１〜４個のアルコキシ基
およびＢによって表わされるアルキニル基の置換基であ
る炭素環の置換基としてのＣ１〜４個のアルコキシ基と
はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基および
これらの異性体基である。

【００３２】一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ およびＲ² によって
表わされるＣ１〜４個のアルキルチオ基とは、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ基およびこ
れらの異性体基である。一般式（Ｉ）中、Ｒ² によって
表わされるＣ１〜１０個のアルキル基とは、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル基およびこれらの異性体
基である。一般式（Ｉ）中、Ｒ² によって表わされる酸
素原子または硫黄原子１個を含有する単環ヘテロ環とし
て、例えばフラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、
チアイン、チエピン環およびこれらの一部または全部が
飽和した環が挙げられる。

【００３３】一般式（Ｉ）中、Ｒ³ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、
Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ
¹⁸およびＲ¹⁹によって表わされるＣ１〜４個のアルキル
基、Ｒ¹およびＲ² によって表わされるＣ３〜１４個の
炭素環の置換基としてのＣ１〜４個のアルキル基、およ
びＢによって表わされるアルキニル基の置換基である炭
素環の置換基としてのＣ１〜４個のアルキル基とは、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれらの異性
体基である。一般式（Ｉ）中、Ｒ¹⁰によって表わされる
Ｃ３〜７個のシクロアルキル基およびＲ² −Ｂ−とＲ³
がそれらが結合する炭素原子と一緒になって表わすＣ３
〜７個のシクロアルキル基とは、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシク
ロヘプチル基である。一般式（Ｉ）中、Ｒ² −Ｂ−とＲ
³ がそれらが結合する炭素原子と一緒になって表わす５
〜７員のラクトン環としては、例えば４−ブタノリド、
５−ペンタノリド、６−ヘキサノリド等が挙げられる。

【００３４】一般式（Ｉ）中、

【化１４】

【００３５】で表わされる窒素原子１または２個、窒素
原子と酸素原子が１個ずつまたは窒素原子と酸素原子の
合計が３個、詳しく言うと窒素原子２個と酸素原子１個
または窒素原子１個と酸素原子２個を含有する４〜７員
の単環の飽和のヘテロ環としては、例えばピロリジン、
ピペリジン、ペルヒドロアゼピン、イミダゾリジン、ピ
ラゾリジン、ペルヒドロジアゼイン（ピペラジン等）、
ペルヒドロジアゼピン、オキサゾリジン、ペルヒドロオ
キサジン（モルホリン等）、ペルヒドロオキサゼピン、
ペルヒドロオキサジアゾール、ペルヒドロオキサジアジ
ン、ペルヒドロオキサジアゼピン、ペルヒドロジオキサ
ゾール、ペルヒドロオキサジンおよびペルヒドロジオキ
サゼピン環等が挙げられる。

【００３６】一般式（Ｉ）中、Ａによって表わされるＣ
１〜７個のアルキレン基とは、メチレン、エチレン、ト
リメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサ
メチレンまたはペンタメチレン基またはこれらの異性体
基であり、Ｃ２〜６個のアルケニレン基とは、ビニレ
ン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセ
ニレン基またはこれらの異性体基である。一般式（Ｉ）
中、Ｂによって表わされるＣ１〜４個のアルキレン基と
は、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン基またはこれらの異性体基である。

【００３７】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチ
オ基、アルキレン基およびアルケニレン基には直鎖のも
の、分枝鎖のものが含まれ、アルケニル基およびアルケ
ニレン基中の二重結合はＥ、ＺおよびＥＺ混合物である
ものを含む。また、分枝鎖のアルキル基が存在する場合
等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体基も含まれ
る。

【００３８】

【塩および酸付加塩】一般式（Ｉ）で示される本発明化
合物は、公知の方法で相当する塩および酸付加塩に変換
される。塩および酸付加塩は毒性のない水溶性のものが
好ましい。適当な塩として、アルカリ金属（カリウム、
ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、
マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容
される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエ
チルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペ
チルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペ
リジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、
トリス（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、アルギニ
ン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられ
る。また、非毒性酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、ま
たは、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタン
スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルク
ロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩等が挙げられ
る。好ましいのは塩酸塩である。

【００３９】本発明の具体的な化合物としては、Ｎ−
［１−エトキシカルボニル−２−（４−エトキシカルボ
ニルオキシフェニル）エチル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−
［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ−
［１−ブトキシカルボニル−２−（４−ｔ−ブトキシカ
ルボニルオキシフェニル）エチル］−Ｎ′−ブチル−
Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ
−［１−ヒドロキシ−３−（４−メトキシカルボニルオ
キシフェニル）プロピル−２−イル］−Ｎ′−ブチル−
Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ
−（１，２−ジメトキシカルボニルエチル）−Ｎ′−ブ
チル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレ
ア、

【００４０】Ｎ−（１，２−ジブトキシカルボニルエチ
ル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イ
ル）メチル］ウレア、Ｎ−［１−カルボキシ−２−（４
−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′
−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］チオウレア、Ｎ
−［１−エトキシカルボニル−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）エチル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェ
ニル−４−イル）メチル］チオウレア、Ｎ−［１−ヒド
ロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］−
Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチ
ル］チオウレア、

【００４１】Ｎ−［１−メトキシカルボニル−２−（４
−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−
［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］チオウレア、Ｎ
−（１−カルボキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ′−ブ
チル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］チオ
ウレア、Ｎ−（１−メトキシカルボニル−２−メチルプ
ロピル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−
イル）メチル］チオウレア、Ｎ−（１−ヒドロキシ−３
−メチルブチル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェ
ニル−４−イル）メチル］チオウレア、

【００４２】Ｎ−（１−アセチルオキシ−３−メチルブ
チル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イ
ル）メチル］チオウレア、Ｎ−［１−エトキシカルボニ
ル−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ′−
シクロヘキシル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メ
チル］ウレア、Ｎ−［１−エトキシカルボニル−２−
（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ′−３−クロ
ロプロピル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチ
ル］ウレア、Ｎ−［１−エトキシカルボニル−２−（４
−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ′−４−エチルフ
ェニルメチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチ
ル］ウレア、

【００４３】Ｎ−［１−エトキシカルボニル−２−（４
−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ′−チオニル−
Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ
−［１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）
エチル］−Ｎ′−３−ヒドロキシプロピル−Ｎ′−
［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ−
［１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エ
チル］−Ｎ′−２−カルボキシエチル−Ｎ′−［（２′
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフ
ェニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ−［１−カルボ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ′
−３−アミノプロピル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イ
ル）メチル］ウレア、

【００４４】Ｎ−［１−メトキシカルボニル−２−（４
−メトキシフェニル）エチル］−Ｎ′−３−メトキシプ
ロピル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウ
レア、Ｎ−［１−メトキシカルボニル−２−（４−メト
キシフェニル）エチル］−Ｎ′−３−メチルチオプロピ
ル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレ
ア、Ｎ−［１−メトキシカルボニル−２−（４−メトキ
シフェニル）エチル］−Ｎ′−２−メトキシカルボニル
エチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウ
レア、それらの塩および後述する実施例の化合物が挙げ
られる。

【００４５】

【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、（１）一般式(II)

【００４６】

【化１５】

【００４７】（式中、Ａは１）単結合、 ２）Ｃ１〜７個のアルキレン基、または ３）Ｃ２〜６個のアルケニレン基を表わし、 Ｂは１）単結合、 ２）Ｃ１〜４個のアルキレン基、または ３）ハロゲン原子、トリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ基、Ｃ１〜４個のアルキル
基、Ｃ１〜４個のアルコキシ基または−ＯＣＯＲ⁷ 基
（基中、Ｒ⁷ は前記と同じ意味を表わす。）１または２
個で置換されていてもよいＣ３〜１４個の単環または多
環の飽和または不飽和の炭素環１個で置換されたＣ１〜
４個のアルキレン基を表わし、

【００４８】Ｒ^1aはｉ）Ａが単結合を表わす場合、 1)Ｃ１〜１４個のアルキル基、 2)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 3)Ｃ２〜６個のアルキニル基、 4)ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基またはＣ１〜
４個のアルコキシ基１または２個で置換されていてもよ
いＣ３〜１４個の単環または多環の飽和または不飽和の
炭素環、または 5)窒素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
環のヘテロ環を表わし、

【００４９】ii）ＡがＣ１〜７個のアルキレン基または
Ｃ２〜６個のアルケニレン基を表わす場合、 1)ハロゲン原子、 2)トリメチルシリルオキシ基またはｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ基、 3)Ｃ１〜４個のアルコキシ基、 4)フェノキシ基、 5)Ｃ１〜４個のアルキルチオ基、 6)アミノ基、 7)−ＣＯＯＲ⁶ 基 （基中、Ｒ⁶ は前記と同じ意味を表わす。）、 8)ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基またはＣ１〜
４個のアルコキシ基１または２個で置換されていてもよ
いＣ３〜１４個の単環または多環の飽和または不飽和の
炭素環、または 9)窒素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
環のヘテロ環を表わし、

【００５０】Ｒ^2aはｉ）Ｂが単結合を表わす場合、 1)水素原子、 2)Ｃ１〜１０個のアルキル基、 3)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 4)ハロゲン原子、トリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ基、Ｃ１〜４個のアルキル基、
Ｃ１〜４個のアルコキシ基または−ＯＣＯＲ⁷ 基（基
中、Ｒ⁷ は前記と同じ意味を表わす。）１または２個で
置換されていてもよいＣ３〜１４個の単環または多環の
飽和または不飽和の炭素環、または 5)酸素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
環のヘテロ環を表わし、

【００５１】ii）ＢがＣ１〜４個のアルキレン基、また
はハロゲン原子、トリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ基、Ｃ１〜４個のアルキル基、
Ｃ１〜４個のアルコキシ基または−ＯＣＯＲ⁷ 基（基
中、Ｒ⁷ は前記と同じ意味を表わす。）１または２個で
置換されていてもよいＣ３〜１４個の単環または多環の
飽和または不飽和の炭素環１個で置換されたＣ１〜４個
のアルキレン基を表わす場合、 1)トリメチルシリルオキシ基またはｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ基、 2)Ｃ１〜４個のアルコキシ基、 3)Ｃ１〜４個のアルキルチオ基、 4)−ＣＯＯＲ⁹ 基 （基中、Ｒ⁹ は前記と同じ意味を表わす。）、 5)ハロゲン原子、トリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ基、Ｃ１〜４個のアルキル基、
Ｃ１〜４個のアルコキシ基または−ＯＣＯＲ⁷ 基（基
中、Ｒ⁷ は前記と同じ意味を表わす。）１または２個で
置換されていてもよいＣ３〜１４個の単環または多環の
飽和または不飽和の炭素環、または 6)酸素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
環のヘテロ環を表わし、

【００５２】Ｒ^4aは1)水素原子、 2)−ＣＯＯＲ¹⁰基 （基中、Ｒ¹⁰は、前記と同じ意味を表わす。）、 3)−ＣＨ₂ ＯＣＯＲ¹⁴基 （基中、Ｒ¹⁴は前記と同じ意味を表わす。）、 4)−ＣＯＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶基 （基中、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は前記と同じ意味を表わ
す。）、または 5)

【００５３】

【化１６】

【００５４】（基中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）を表わし、 Ｒ^5aは1)

【００５５】

【化１７】 または

【００５６】2)

【化１８】

【００５７】を表わし、その他の記号は前記と同じ意味
を表わす。）で示される化合物を脱保護反応に付すか、
または（２）一般式(VI)

【００５８】

【化１９】

【００５９】（式中、Ａは１）単結合、 ２）Ｃ１〜７個のアルキレン基、または ３）Ｃ２〜６個のアルケニレン基を表わし、 Ｂは１）単結合、 ２）Ｃ１〜４個のアルキレン基、または ３）ハロゲン原子、ベンジルオキシカルボニルオキシ
（−Ｏｃｂｚ）基、ベンジルオキシ基、Ｃ１〜４個のア
ルキル基、Ｃ１〜４個のアルコキシ基、−ＯＣＯＲ⁷ 基
（基中、Ｒ⁷ は前記と同じ意味を表わす。）または−Ｏ
ＣＯＯＲ⁸ 基（基中、Ｒ⁸ は前記と同じ意味を表わ
す。）１または２個で置換されていてもよいＣ３〜１４
個の単環または多環の飽和または不飽和の炭素環１個で
置換されたＣ１〜４個のアルキレン基を表わし、

【００６０】Ｒ^1cはｉ）Ａが単結合を表わす場合、 1)Ｃ１〜１４個のアルキル基、 2)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 3)Ｃ２〜６個のアルキニル基、 4)ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基またはＣ１〜
４個のアルコキシ基１または２個で置換されていてもよ
いＣ３〜１４個の単環または多環の飽和または不飽和の
炭素環、または 5)窒素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
環のヘテロ環を表わし、

【００６１】ii）ＡがＣ１〜７個のアルキレン基または
Ｃ２〜６個のアルケニレン基を表わす場合、 1)ハロゲン原子、 2)ベンジルオキシカルボニルオキシ（−Ｏｃｂｚ）また
はベンジルオキシ基、 3)Ｃ１〜４個のアルコキシ基、 4)フェノキシ基、 5)Ｃ１〜４個のアルキルチオ基、 6)ベンジルオキシカルボニルアミノ（−ＮＨｃｂｚ）
基、 7)−ＣＯＯＲ^6a基 （基中、Ｒ^6aはＣ１〜４個のアルキル基またはベンジル
基を表わす。） 、8)ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基またはＣ１
〜４個のアルコキシ基１または２個で置換されていても
よいＣ３〜１４個の単環または多環の飽和または不飽和
の炭素環、または 9)窒素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
環のヘテロ環を表わし、

【００６２】Ｒ^2cはｉ）Ｂが単結合を表わす場合、 1)水素原子、 2)Ｃ１〜１０個のアルキル基、 3)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 4)ハロゲン原子、−Ｏｃｂｚ基、ベンジルオキシ基、Ｃ
１〜４個のアルキル基、Ｃ１〜４個のアルコキシ基、−
ＯＣＯＲ⁷ 基（基中、Ｒ⁷ は前記と同じ意味を表わ
す。）または−ＯＣＯＯＲ⁸ 基（基中、Ｒ⁸ は前記と同
じ意味を表わす。）１または２個で置換されていてもよ
いＣ３〜１４個の単環または多環の飽和または不飽和の
炭素環、または 5)酸素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
環のヘテロ環を表わし、

【００６３】ii）ＢがＣ１〜４個のアルキレン基、また
はハロゲン原子、−Ｏｃｂｚ基、ベンジルオキシ基、Ｃ
１〜４個のアルキル基、Ｃ１〜４個のアルコキシ基、−
ＯＣＯＲ⁷ 基（基中、Ｒ⁷ は前記と同じ意味を表わ
す。）または−ＯＣＯＯＲ⁸ 基（基中、Ｒ⁸ は前記と同
じ意味を表わす。）１または２個で置換されていてもよ
いＣ３〜１４個の単環または多環の飽和または不飽和の
炭素環１個で置換されたＣ１〜４個のアルキレン基を表
わす場合、 1)−Ｏｃｂｚ基またはベンジルオキシ基、 2)Ｃ１〜４個のアルコキシ基、 3)Ｃ１〜４のアルキルチオ基、 4)−ＣＯＯＲ^9a基 （式中、Ｒ^9aはＣ１〜４個のアルキル基またはベンジル
基を表わす。） 、 5)ハロゲン原子、−Ｏｃｂｚ基、ベンジルオキシ基、Ｃ
１〜４個のアルキル基、Ｃ１〜４個のアルコキシ基、−
ＯＣＯＲ⁷ 基（基中、Ｒ⁷ は前記と同じ意味を表わ
す。）または−ＯＣＯＯＲ⁸ 基（基中、Ｒ⁸ は前記と同
じ意味を表わす。）１または２個で置換されていてもよ
いＣ３〜１４個の単環または多環の飽和または不飽和の
炭素環、または 6)酸素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
環のヘテロ環を表わし、

【００６４】Ｒ^4bは1)水素原子、 2)−ＣＯＯＲ^10a 基 （基中、Ｒ^10a は、Ｃ１〜１４個のアルキル基、Ｃ４〜
７個のシクロアルキル基、ベンジル基または−（Ｃ
Ｈ₂ ）_l −ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²基（基中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は
前記と同じ意味を表わす。）、 3)−ＣＨ₂ ＯＣＯＲ¹⁴基 （基中、Ｒ¹⁴は前記と同じ意味を表わす。）、 4)−ＣＯＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶基 （基中、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶は前記と同じ意味を表わ
す。）、または 5)

【００６５】

【化２０】 （基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）を
表わし、

【００６６】Ｒ^5bは1)

【化２１】

【００６７】または 2)

【化２２】

【００６８】を表わし、その他の記号は前記と同じ意味
を表わす。）で示される化合物を水素添加反応に付す
か、または（３）一般式（Ｘ）

【００６９】

【化２３】

【００７０】（式中、Ｒ^5cは １）−ＣＯＯＲ^18a 基（基中、Ｒ^18a はＣ１〜４個のア
ルキル基またはベンジル基を表わす。）、または ２）

【００７１】

【化２４】

【００７２】（基中、Ｒ^19a はＣ１〜４個のアルキル基
またはベンジル基を表わす。）を表わし、Ｙはハロゲン
原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物と、一般式(VIII)

【００７３】

【化２５】

【００７４】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物をカップリング反応に付す
か、または必要により、カップリング反応にひき続いて
水素添加反応に付すか、または（４）一般式(Ia)

【００７５】

【化２６】

【００７６】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）を、アルカリ加水分解反応または酸性条件下
による加水分解反応に付して製造することができる。製
造方法（３）中、水素添加反応が必要な場合は、Ｒ^1c、
Ｒ^2c、Ｒ^4bまたはＲ^5cが表わす基中、少なくともひとつ
が、−Ｏｃｂｚ基、ベンジルオキシ基、−ＮＨｃｂｚ
基、ベンジルオキシカルボニル基、または−Ｏｃｂｚ基
またはベンジルオキシ基で置換されたＣ３〜１４個の単
環または多環の飽和または不飽和の炭素環を表わす化合
物の場合である。

【００７７】本発明化合物の製造方法中、（１）の脱保
護反応は公知であり、例えば、不活性有機溶媒（例え
ば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、ジオキサン等）中、フッ化物
塩、好ましくは四級アンモニウム塩（例えば、テトラメ
チルアンモニウムフロライド、テトラエチルアンモニウ
ムフロライドまたはテトラブチルアンモニウムフロライ
ド（ＴＢＡＦ）等）を用いて、０〜４０℃で反応させる
ことにより行なわれる。また、一般式(II)で示される化
合物中、Ｒ^1aおよびＲ^2aがトリメチルシリルオキシ基、
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、またはそれらによ
って置換されたＣ３〜１４個の単環または多環の飽和ま
たは不飽和の炭素環を表わさない場合は、上記のフッ化
物塩の代わりに有機塩基（例えば、１，８−ジアザビシ
クロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，
５−ジアザビシクロ［３．４．０］−５−ノネンまたは
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］−オクタン等）
を用いて、同様の操作で反応させることにより行なわれ
る。

【００７８】（２）および（３）の水素添加反応は公知
であり、例えば、不活性有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジ
エチルエーテル、ジオキサン、酢酸エチル、メタノー
ル、エタノール、塩化メチレン等）中、水素雰囲気下、
触媒（例えば、パラジウム炭素、パラジウム、水酸化パ
ラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム黒、白金黒、ニ
ッケル、ラネーニッケル等）を用いて０〜８０℃、常圧
または加圧下で反応させることにより行なわれる。

【００７９】（３）のカップリング反応は公知であり、
例えば、不活性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）、塩化メチレン、ＴＨＦ）中、Ｎ，Ｎ′−
カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはＮ，Ｎ′−
チオカルボニルジイミダゾール（ｔｈｉｏ−ＣＤＩ）を
用いて、アミン類（例えば、トリエチルアミン、ピリジ
ン、メチルピリジン等）の存在下または非存在下０〜８
０℃で反応させることにより行なわれる。

【００８０】（４）のアルカリ加水分解反応は公知であ
り、例えば、水と混和しうる不活性有機溶媒（例えば、
メタノール、エタノール、ジオキサン等）中、アルカリ
（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム等）の水溶液を用いて、０〜５
０℃で反応させることにより行なわれる。また、酸性下
条件による加水分解反応は公知であり、例えば、不活性
有機溶媒（例えば、酢酸エチル、ジオキサン等）中で塩
化水素を用いてまたは溶媒を用いずに酸（例えば、酢
酸、トリフルオロ酢酸等）を用いて０〜４０℃で反応さ
せることにより行なわれる。一般式(II)、(VI)または(I
a)の化合物は次の反応工程式により製造することができ
る。

【００８１】

【化２７】

【００８２】

【化２８】

【００８３】反応工程式［Ａ］および［Ｂ］中、 Ａは１）単結合、 ２）Ｃ１〜７個のアルキレン基、または ３）Ｃ２〜６個のアルケニレン基を表わし、 Ｂは１）単結合、 ２）Ｃ１〜４個のアルキレン基、または ３）ハロゲン原子、トリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ基、−Ｏｃｂｚ基、ベンジル
オキシ基、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ１〜４個のアル
コキシ基または−ＯＣＯＲ⁷ 基（基中、Ｒ⁷ は前記と同
じ意味を表わす。）１または２個で置換されていてもよ
いＣ３〜１４個の単環または多環の飽和または不飽和の
炭素環１個で置換されたＣ１〜４個のアルキレン基を表
わし、

【００８４】Ｒ^1bはｉ）Ａが単結合を表わす場合、 1)Ｃ１〜１４個のアルキル基、 2)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 3)Ｃ２〜６個のアルキニル基、 4)ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基またはＣ１〜
４個のアルコキシ基１または２個で置換されていてもよ
いＣ３〜１４個の単環または多環の飽和または不飽和の
炭素環、または 5)窒素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
環のヘテロ環を表わし、

【００８５】ii）ＡがＣ１〜７個のアルキレン基または
Ｃ２〜６個のアルケニレン基を表わす場合、 1)ハロゲン原子、 2)トリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ基、−Ｏｃｂｚ基またはベンジルオキシ基、 3)Ｃ１〜４個のアルコキシ基、 4)フェノキシ基、 5)Ｃ１〜４個のアルキルチオ基、 6)−ＮＨｃｂｚ基、 7)−ＣＯＯＲ^6a基 （基中、Ｒ^6aは前記と同じ意味を表わす。）、 8)ハロゲン原子、Ｃ１〜４のアルキル基またはＣ１〜４
個のアルコキシ基１または２個で置換されていてもよい
Ｃ３〜１４個の単環または多環の飽和または不飽和の炭
素環、または 9)窒素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
環のヘテロ環を表わし、

【００８６】Ｒ^2bはｉ）Ｂが単結合を表わす場合、 1)水素原子、 2)Ｃ１〜１０個のアルキル基、 3)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 4)ハロゲン原子、トリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ基、−Ｏｃｂｚ基、ベンジルオ
キシ基、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ１〜４個のアルコ
キシ基または−ＯＣＯＲ⁷ 基（基中、Ｒ⁷ は前記と同じ
意味を表わす。）１または２個で置換されていてもよい
Ｃ３〜１４個の単環または多環の飽和または不飽和の炭
素環、または 5)酸素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
環のヘテロ環を表わし、

【００８７】ii）ＢがＣ１〜４個のアルキレン基、また
はハロゲン原子、トリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ基、−Ｏｃｂｚ基、ベンジルオ
キシ基、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ１〜４個のアルコ
キシ基または−ＯＣＯＲ⁷基（基中、Ｒ⁷ は前記と同じ
意味を表わす。）１または２個で置換されていてもよい
Ｃ３〜１４個の単環または多環の飽和または不飽和の炭
素環１個で置換されたＣ１〜４個のアルキレン基を表わ
す場合、 1)トリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ基、−Ｏｃｂｚ基またはベンジルオキシ基、 2)Ｃ１〜４個のアルコキシ基、 3)Ｃ１〜４個のアルキルチオ基、 4)−ＣＯＯＲ^9a基 （基中、Ｒ^9aは前記と同じ意味を表わす。）、 5)ハロゲン原子、トリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ基、−Ｏｃｂｚ基、ベンジルオ
キシ基、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ１〜４個のアルコ
キシ基または−ＯＣＯＲ⁷ 基（基中、Ｒ⁷ は前記と同じ
意味を表わす。）１または２個で置換されていてもよい
Ｃ３〜１４個の単環または多環の飽和または不飽和の炭
素環、または 6)酸素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
環のヘテロ環を表わし、その他の記号はすべて前記と同
じ意味を表わす。

【００８８】本明細書中の各反応において反応生成物は
通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸
留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速
液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あ
るいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等
の方法により精製することができる。精製は各反応ごと
に行なってもよいし、いくつかの反応終了後、行なって
もよい。本発明における一般式（IV）、（Ｖ）、 (VI
I)、（VIII）および（Ｘ）で示される出発物質および各
試薬はそれ自体公知であるか、または公知の方法により
製造することができる。例えば、出発物質として用い
る、一般式（Ｖ）で示される化合物のうち、式

【００８９】

【化２９】

【００９０】で示される化合物は、市販のＤＬ−チロシ
ンより公知の方法で製造される。

【００９１】

【薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
前述したようにアンジオテンシンII拮抗作用を有する。
例えば、実験室の実験では次に示されるような結果を得
た。 ［実験方法］ウサギ摘出大動脈を用いたアンジオテンシンII拮抗作用 日本白色家兎（体重２〜４ｋｇ）を放血致死させた後、
胸部大動脈を摘出した。大動脈はラセン状標本（幅１〜
２ｍｍ、長さ２０〜２５ｍｍ）にし、クレブス−ヘンセ
ライト液（３７℃、９５％Ｏ₂ −５％ＣＯ₂ ）を満たし
た１０ｍｌの組織容器中に懸垂した。大動脈標本に１ｇ
の負荷を与え、約９０分間安定させた後、実験を開始し
た。アンジオテンシンIIに対する拮抗活性は、被験薬を
添加して１５分後にアンジオテンシンIIを１０^-10 から
１０^-6Ｍまで累積的に添加し検討した。大動脈の等張性
または等尺性の変化は、トランスデューサーを用い、増
幅器を介して、記録器に記録した。反応はアンジオテン
シンIIによる最大反応のパーセントとして表示し、Schi
ld法に従いｐＡ₂ 値を算出した。結果を表１に示す。

【００９２】

【表１】

【００９３】

【毒性】本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、
医薬として使用するために十分安全であると判断でき
る。

【００９４】

【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物は、アンジオテンシンII拮抗作用を有しているので、
種々の高血圧症、うっ血性心不全、浮腫疾患等の予防お
よび／または治療に有用である。一般式（Ｉ）で示され
る本発明化合物、その非毒性の酸付加塩、またはその水
和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局
所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量
は、年齢、症状、治療効果、投与方法、処理時間等によ
り異なるが、通常、成人一人あたり、一回につき、１ｍ
ｇから1000ｍｇの範囲で、一日一回から数回経口投与さ
れるか、または成人一人あたり、一回につき、１ｍｇか
ら１００ｍｇの範囲で、一日一回から数回非経口投与
（好ましくは、静脈内投与）されるか、または一日１時
間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もち
ろん前記したように、投与量は、種々の条件により変動
するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もある
し、また範囲を越えて必要な場合もある。

【００９５】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として
用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容さ
れる乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル
剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤（水、
エタノール等）を含んでいてもよい。非経口投与のため
の注射剤としては、無菌の水性、または非水性の溶液
剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。非経口投与のためのそ
の他の組成物としては、ひとつまたは、それ以上の活性
物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏、塗
布剤のような外用剤、直腸内投与のための坐剤およびペ
ッサリー等が含まれる。

【００９６】

【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って、本発明を詳述するが、本発明は、これらに限定さ
れるものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇
所に示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒
または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。特別な
記載がない場合、ＮＭＲはジメチルスルホキシド−ｄ６
溶液中で測定している。

【００９７】参考例１ Ｎ−［１−エトキシカルボニル−２−（４−ベンジルオ
キシフェニル）エチル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−
［（２′−（１−（２−シアノエチル）テトラゾール−
５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチ
ル］ウレア

【００９８】

【化３０】

【００９９】ＤＬ−Ｏ−ベンジルチロシンエチルエステ
ル・塩酸塩（３３６ｍｇ）のＤＭＦ溶液（ 3.5ｍｌ）に
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を加え
た。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で３時間撹拌し
た。反応混合物に、Ｎ−ブチル−Ｎ−［（２′−（１−
（２−シアノエチル）テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］アミン・塩酸塩
（３９７ｍｇ）およびトリエチルアミン（0.14ｍｌ）を
加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で一夜撹拌し
た。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン＝１：１）で精製し、下記の物性値を有する標
題化合物（３７７ｍｇ）を得た。

【０１００】ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒｆ 0.65； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ 7.70〜7.50(4H,m), 7.50〜
7.30(5H,m), 7.17(2H,d), 7.08(2H,d), 7.02(2H,d), 6.
87(2H,d), 5.03(2H,s), 4.80〜4.70(2H,m), 4.42(2H,
s), 4.18(2H,q), 3.74(2H,t), 3.20〜3.00(4H,m), 2.30
(2H,t), 1.50〜1.20(4H,m), 1.26(3H,t), 0.87(3H,t)。 参考例２ Ｎ−［１−エトキシカルボニル−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−
（１−（２−シアノエチル）テトラゾール−５−イル）
−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア

【０１０１】

【化３１】

【０１０２】参考例１で製造した化合物（３０９ｍｇ）
の１，４−ジオキサン溶液（７ｍｌ）に、５％パラジウ
ム炭素（１５５ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気
下、常温、常圧で３日間撹拌した。反応混合物をセライ
トろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）で
精製し、下記の物性値を有する標題化合物（２２８ｍ
ｇ）を得た。

【０１０３】ＴＬＣ（酢酸エチル）：Ｒｆ 0.53； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ 7.80〜7.50(4H,m), 7.07(4
H,s), 6.93(2H,d), 6.68(2H,d), 4.90〜4.70(2H,m), 4.
51(1H,d), 4.31(1H,d), 4.19(2H,q), 3.81(2H,t), 3.20
〜2.90(4H,m), 2.37(2H,t), 1.50〜1.20(4H,m), 1.27(3
H,t), 0.87(3H,t)。

【０１０４】実施例１ Ｎ−［１−エトキシカルボニル−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェ
ニル−４−イル）メチル］ウレア

【０１０５】

【化３２】

【０１０６】参考例２で製造した化合物（１２６ｍｇ）
のＴＨＦ溶液（ 0.5ｍｌ）に、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセン（ 0.5ｍｌ）を加え
た。混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物に少量の
氷および１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮して下記の物性値を有する標題化
合物（１１４ｍｇ）を得た。

【０１０７】ＴＬＣ（メタノール：クロロホルム＝１：
４）：Ｒｆ 0.36； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ 7.80(1H,d), 7.60〜7.40(3
H,m), 7.03(2H,d), 6.95(2H,d), 6.84(2H,d), 6.67(2H,
d), 4.83(1H,d), 4.62(1H,m), 4.38(1H,d), 4.23(1H,
d), 4.12(2H,q), 3.17(2H,m), 2.95(2H,m), 1.50〜1.10
(4H,m), 1.25(3H,t), 0.85(3H,t)。

【０１０８】実施例１（１）〜１（４） 相当する化合物を用いて参考例１および実施例１と同様
の操作をして次の表２に示す化合物を得た。

【０１０９】

【表２】

【０１１０】

【表３】

【０１１１】実施例２ Ｎ−（１−メトキシカルボニル−２−メチルプロピル）
−Ｎ′−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ′−［（２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェ
ニル−４−イル）メチル］ウレア

【０１１２】

【化３３】

【０１１３】Ｎ−（１−メトキシカルボニル−２−メチ
ルプロピル）−Ｎ′−（４−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシブチル）−Ｎ′−［（２′−（１−（２−シアノ
エチル）テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェ
ニル−４−イル）メチル］ウレア（５２０ｍｇ；相当す
る化合物を用いて参考例１と同様の操作をして製造し
た。）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）に１Ｍ ＴＢＡＦ／ＴＨ
Ｆ溶液（ 3.2ｍｌ）を室温で滴下した。混合物を１時間
撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（２４９ｍ
ｇ）を得た。

【０１１４】ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１０：１：１）：Ｒｆ 0.78； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ 8.10(1H,d), 7.7 〜7.4(3
H,m), 7.34(2H,d), 7.22(2H,d), 5.0(1H,br.d), 4.50(3
H,m), 3.8〜3.3(4H,m), 3.70(3H,s), 2.1(1H,m), 1.8
〜1.4(4H,m), 0.92(3H,d), 0.84(3H,d) 。

【０１１５】実施例３ Ｎ−［１−エトキシカルボニル−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェ
ニル−４−イル）メチル］ウレア・ナトリウム塩

【０１１６】

【化３４】

【０１１７】実施例１で製造した化合物（１１４ｍｇ）
の、１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）に、氷冷下で１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.21ｍｌ）を加えた。混合
物を凍結乾燥し、下記の物性値を有する標題化合物（１
１７ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（メタノール：クロロホルム＝１：４）：Ｒｆ
0.36； ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）：δ 7.6 〜7.3(4H,m), 7.1〜7.
0(4H,m), 6.85(2H,d),6.59(2H,d), 4.4(3H,m), 4.13(2
H,m), 3.1(2H,br), 2.93(2H,m), 1.4(2H,br),1.2(5H,
m), 0.86(3H,m) 。

【０１１８】実施例３（１）〜３（３６） 相当する化合物および参考例１中、ＣＤＩまたはＣＤＩ
の代わりにチオカルボニルジイミダゾール（ｔｈｉｏ−
ＣＤＩ）を用いて、参考例１、参考例２、実施例１およ
び実施例３、または参考例１、実施例１および実施例
３、または参考例１および実施例３、または実施例２お
よび実施例３、または参考例１、参考例２および実施例
３と同様の操作をして次の表３に示す化合物を得た。

【０１１９】

【表４】

【０１２０】

【表５】

【０１２１】

【表６】

【０１２２】

【表７】

【０１２３】

【表８】

【０１２４】

【表９】

【０１２５】

【表１０】

【０１２６】

【表１１】

【０１２７】

【表１２】

【０１２８】

【表１３】

【０１２９】

【表１４】

【０１３０】

【表１５】

【０１３１】

【表１６】

【０１３２】

【表１７】

【０１３３】

【表１８】

【０１３４】

【表１９】

【０１３５】

【表２０】

【０１３６】

【表２１】

【０１３７】実施例４ Ｎ−［１−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）エチル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−
４−イル）メチル］ウレア・二ナトリウム塩

【０１３８】

【化３５】

【０１３９】実施例１で製造した化合物（１９０ｍｇ）
の、１，４−ジオキサン溶液（ 3.5ｍｌ）に、１Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液（ 2.1ｍｌ）を加えた。混合物を室
温で1.5時間撹拌した。反応混合物に、少量の氷および
１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残留物の１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）に氷冷下
で、１Ｎ水酸化ナトリウム（0.70ｍｌ）を加えた。混合
物を凍結乾燥し、下記の物性値を有する標題化合物（１
９５ｍｇ）を得た。

【０１４０】ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール：酢酸
＝１００：２０：１）：Ｒｆ 0.36； ＮＭＲ：δ 7.52(1H,dd), 7.42 〜7.29(3H,m), 7.08(2
H,d), 6.98(2H,d), 6.83(2H,d), 6.51(2H,d), 5.81(1H,
d), 4.42(1H,d), 4.18(1H,d), 3.90(1H,dd), 3.15 〜2.
70(4H,m), 1.35(2H,m), 1.18(2H,m), 0.82(3H,t)。

【０１４１】実施例４（１）〜４（７５） 相当する化合物および参考例１中、ＣＤＩまたはＣＤＩ
の代わりにｔｈｉｏ−ＣＤＩを用いて、参考例１、参考
例２、実施例１および実施例４、または参考例１、実施
例１および実施例４、または参考例１、実施例２および
実施例４、または参考例１および実施例４、または参考
例１、参考例２および実施例４と同様の操作をして、次
の表４に示す化合物を得た。

【０１４２】

【表２２】

【０１４３】

【表２３】

【０１４４】

【表２４】

【０１４５】

【表２５】

【０１４６】

【表２６】

【０１４７】

【表２７】

【０１４８】

【表２８】

【０１４９】

【表２９】

【０１５０】

【表３０】

【０１５１】

【表３１】

【０１５２】

【表３２】

【０１５３】

【表３３】

【０１５４】

【表３４】

【０１５５】

【表３５】

【０１５６】

【表３６】

【０１５７】

【表３７】

【０１５８】

【表３８】

【０１５９】

【表３９】

【０１６０】

【表４０】

【０１６１】

【表４１】

【０１６２】

【表４２】

【０１６３】

【表４３】

【０１６４】

【表４４】

【０１６５】

【表４５】

【０１６６】

【表４６】

【０１６７】

【表４７】

【０１６８】

【表４８】

【０１６９】

【表４９】

【０１７０】

【表５０】

【０１７１】

【表５１】

【０１７２】

【表５２】

【０１７３】

【表５３】

【０１７４】

【表５４】

【０１７５】

【表５５】

【０１７６】

【表５６】

【０１７７】

【表５７】

【０１７８】

【表５８】

【０１７９】

【表５９】

【０１８０】実施例５ Ｎ−（Ｓ）−（１−カルボキシ−２−シクロヘキシルエ
チル）−Ｎ′−ペンチル−Ｎ′−（４−カルボキシフェ
ニルメチル）ウレア

【０１８１】

【化３６】

【０１８２】相当する化合物を用いて、参考例１および
参考例２と同様の操作をして、下記の物性値を有する標
題化合物を得た。

【０１８３】ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＋酢酸
＝７：１＋ 0.5％）：Ｒｆ 0.77； ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）：δ 7.97(2H,d), 7.32(2H,d),
4.70(2H,d), 4.53(2H,d), 4.36(1H,t), 3.03〜3.48(2H,
m), 1.43〜1.88(9H,m), 1.07〜1.43(6H,m), 0.71〜1.07
(2H,m), 0.88(3H,t)。

【０１８４】

【製剤例】

製剤例１ 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中
に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・Ｎ−［１−エトキシカルボニル−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］− Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′ −ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア・ナトリウム塩 …… 5.0ｇ ・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） …… 0.2ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） …… 0.1ｇ ・微結晶セルロース …… 4.7ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/12 ２５７ 8829−4Ｃ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ａは１）単結合、 ２）Ｃ１〜７個のアルキレン基、または ３）Ｃ２〜６個のアルケニレン基を表わし、 Ｂは１）単結合、 ２）Ｃ１〜４個のアルキレン基、または ３）ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜４個のアルキル基、
   Ｃ１〜４個のアルコキシ基、−ＯＣＯＲ⁷ 基（基中、Ｒ
   ⁷ はＣ１〜４個のアルキル基を表わす。）または−ＯＣ
   ＯＯＲ⁸ 基（基中、Ｒ⁸ はＣ１〜４個のアルキル基を表
   わす。）１または２個で置換されていてもよいＣ３〜１
   ４個の単環または多環の飽和または不飽和の炭素環１個
   で置換されたＣ１〜４個のアルキレン基を表わし、 Ｘは１）酸素原子、または ２）硫黄原子を表わし、 Ｒ¹ はｉ）Ａが単結合を表わす場合、 1)Ｃ１〜１４個のアルキル基、 2)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 3)Ｃ２〜６個のアルキニル基、 4)ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基またはＣ１〜
   ４個のアルコキシ基１または２個で置換されていてもよ
   いＣ３〜１４個の単環または多環の飽和または不飽和の
   炭素環、または 5)窒素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
   環のヘテロ環を表わし、 ii）ＡがＣ１〜７個のアルキレン基またはＣ２〜６個の
   アルケニレン基を表わす場合、 1)ハロゲン原子、 2)水酸基、 3)Ｃ１〜４個のアルコキシ基、 4)フェノキシ基、 5)Ｃ１〜４個のアルキルチオ基、 6)アミノ基、 7)−ＣＯＯＲ⁶ 基 （基中、Ｒ⁶ は水素原子またはＣ１〜４個のアルキル基
   を表わす。）、 8)ハロゲン原子、Ｃ１〜４個のアルキル基またはＣ１〜
   ４個のアルコキシ基１または２個で置換されていてもよ
   いＣ３〜１４個の単環または多環の飽和または不飽和の
   炭素環、または 9)窒素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
   環のヘテロ環を表わし、 Ｒ² はｉ）Ｂが単結合を表わす場合、 1)水素原子、 2)Ｃ１〜１０個のアルキル基、 3)Ｃ２〜６個のアルケニル基、 4)ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ
   １〜４個のアルコキシ基、−ＯＣＯＲ⁷ 基（基中、Ｒ⁷
   は前記と同じ意味を表わす。）または−ＯＣＯＯＲ⁸ 基
   （基中、Ｒ⁸ は前記と同じ意味を表わす。）１または２
   個で置換されていてもよいＣ３〜１４個の単環または多
   環の飽和または不飽和の炭素環、または 5)酸素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
   環のヘテロ環を表わし、 ii）ＢがＣ１〜４個のアルキレン基、またはハロゲン原
   子、水酸基、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ１〜４個のア
   ルコキシ基、−ＯＣＯＲ⁷ 基（基中、Ｒ⁷ は前記と同じ
   意味を表わす。）または−ＯＣＯＯＲ⁸ 基（基中、Ｒ⁸
   は前記と同じ意味を表わす。）１または２個で置換され
   ていてもよいＣ３〜１４個の単環または多環の飽和また
   は不飽和の炭素環１個で置換されたＣ１〜４個のアルキ
   レン基を表わす場合、 1)水酸基、 2)Ｃ１〜４個のアルコキシ基、 3)Ｃ１〜４個のアルキルチオ基、 4)−ＣＯＯＲ⁹ 基 （基中、Ｒ⁹ は水素原子またはＣ１〜４個のアルキル基
   を表わす。）、 5)ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜４個のアルキル基、Ｃ
   １〜４個のアルコキシ基、−ＯＣＯＲ⁷ 基（基中、Ｒ⁷
   は前記と同じ意味を表わす。）または−ＯＣＯＯＲ⁸ 基
   （基中、Ｒ⁸ は前記と同じ意味を表わす。）１または２
   個で置換されていてもよいＣ３〜１４個の単環または多
   環の飽和または不飽和の炭素環、または 6)酸素原子または硫黄原子を１個含有する４〜７員の単
   環のヘテロ環を表わし、 Ｒ³ は1)水素原子、または 2)Ｃ１〜４個のアルキル基を表わすか、 Ｒ² −Ｂ−とＲ³ がそれらと結合する炭素原子と一緒に
   なって、 1)Ｃ３〜７個のシクロアルキル基、または 2)５〜７員のラクトン環を表わし、 Ｒ⁴ は1)水素原子、 2)−ＣＯＯＲ¹⁰基 （基中、Ｒ¹⁰は水素原子、Ｃ１〜１４個のアルキル基、
   Ｃ３〜７個のシクロアルキル基または−（ＣＨ₂ ）_l −
   ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²基（基中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、それぞれ
   独立して、水素原子またはＣ１〜４個のアルキル基を表
   わし、ｌは１〜４の整数を表わす。）を表わす。）、 3)−ＣＨ₂ ＯＲ¹³基（基中、Ｒ¹³は水素原子または−Ｃ
   ＯＲ¹⁴基（基中、Ｒ¹⁴はＣ１〜４個のアルキル基を表わ
   す。）を表わす。）、 4)−ＣＯＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶基 （基中、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ独立して、水素原子
   またはＣ１〜４個のアルキル基を表わす。）、または 5) 【化２】 （基中、 【化３】 は窒素原子を１または２個、窒素原子と酸素原子が１個
   ずつまたは窒素原子と酸素原子を合計３個含有する４〜
   ７員の単環の飽和のヘテロ環を表わし、Ｒ¹⁷は水素原子
   またはＣ１〜４個のアルキル基を表わし、ｐは１〜３の
   整数を表わす。）を表わし、 Ｒ⁵ は1)−ＣＯＯＲ¹⁸基 （基中、Ｒ¹⁸は水素原子またはＣ１〜４個のアルキル基
   を表わす。）、 2) 【化４】 （基中、Ｒ¹⁹は水素原子またはＣ１〜４個のアルキル基
   を表わす。）、 3)１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、または 4) 【化５】 を表わし、ｍはゼロまたは１〜４の整数を表わし、ｎは
   １〜４の整数を表わす。）で示される化合物、それらの
   非毒性塩またはそれらの酸付加塩。