JPH0673038A - ビフェニル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法 - Google Patents
ビフェニル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法Info
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- JPH0673038A JPH0673038A JP5138438A JP13843893A JPH0673038A JP H0673038 A JPH0673038 A JP H0673038A JP 5138438 A JP5138438 A JP 5138438A JP 13843893 A JP13843893 A JP 13843893A JP H0673038 A JPH0673038 A JP H0673038A
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- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】有益な性質、例えば、凝集抑制作用を有するビ
フェニル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及び
それらの調製法を提供することにある。 【構成】４−アミジノ−４’−［４−（シクロヘキシル
オキシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−
ビフェニル、４−アミジノ−３’−［４−トランス−
（シクロヘキシルメトキシカルボニル）−シクロヘキシ
ルアミノカルボニル］−４’−メトキシ−ビフェニル、
及びこれらの類縁体を含むビフェニル誘導体、その混合
物を含む立体異性体並びにこれらの塩、それらの製造方
法ならびに当該ビフエニル誘導体を含む医薬組成物。 【効果】上記のビフエニル誘導体は炎症、骨退化に対す
る抑制効果を有する。
フェニル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及び
それらの調製法を提供することにある。 【構成】４−アミジノ−４’−［４−（シクロヘキシル
オキシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−
ビフェニル、４−アミジノ−３’−［４−トランス−
（シクロヘキシルメトキシカルボニル）−シクロヘキシ
ルアミノカルボニル］−４’−メトキシ−ビフェニル、
及びこれらの類縁体を含むビフェニル誘導体、その混合
物を含む立体異性体並びにこれらの塩、それらの製造方
法ならびに当該ビフエニル誘導体を含む医薬組成物。 【効果】上記のビフエニル誘導体は炎症、骨退化に対す
る抑制効果を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ビフェニル誘導体、こ
れらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法に関
する。
れらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法に関
する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
【０００３】
【化５】
【０００４】のビフェニル誘導体、その混合物を含む立
体異性体及びこれらの塩、特に、無機または有機の酸と
のその生理学上許される付加塩（これらは有益な性質、
特に有益な薬理学的性質、好ましくは凝集抑制効果を有
する）、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの
調製法に関する。
体異性体及びこれらの塩、特に、無機または有機の酸と
のその生理学上許される付加塩（これらは有益な性質、
特に有益な薬理学的性質、好ましくは凝集抑制効果を有
する）、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの
調製法に関する。
【０００５】上記の一般式Ｉにおいて、Ｅが合計２個ま
たは３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基ま
たはベンジルオキシカルボニル基を表す場合、Ｒa は必
要により合計２個または３個の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基に
より置換されていてもよいアミジノ基を表さないことを
条件として、Ｒa は必要によりR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-
基、アルコキシカルボニル基、フェニルアルコキシカル
ボニル基、アルケニルオキシカルボニル基またはフェニ
ルアルケニルオキシカルボニル基により置換されていて
もよいアミジノ基を表し、( 上記のアルコキシ部分は夫
々１〜６個の炭素原子を含んでいてもよく、また上記の
アルケニル部分は３〜５個の炭素原子を含んでいてもよ
く、Ｒ1 は夫々１〜５個の炭素原子を有する直鎖もしく
は分岐アルキル基もしくはアルコキシ基、夫々５〜７個
の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくはシクロア
ルコキシ基、フェニルアルキル基、フェニルアルコキシ
基、フェニル基またはフェノキシ基を表し、Ｒ2 は水素
原子、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-7 シクロアルキル基また
はフェニル基を表し、かつＲ3 は水素原子またはＣ1-6
アルキル基を表す)
たは３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基ま
たはベンジルオキシカルボニル基を表す場合、Ｒa は必
要により合計２個または３個の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基に
より置換されていてもよいアミジノ基を表さないことを
条件として、Ｒa は必要によりR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-
基、アルコキシカルボニル基、フェニルアルコキシカル
ボニル基、アルケニルオキシカルボニル基またはフェニ
ルアルケニルオキシカルボニル基により置換されていて
もよいアミジノ基を表し、( 上記のアルコキシ部分は夫
々１〜６個の炭素原子を含んでいてもよく、また上記の
アルケニル部分は３〜５個の炭素原子を含んでいてもよ
く、Ｒ1 は夫々１〜５個の炭素原子を有する直鎖もしく
は分岐アルキル基もしくはアルコキシ基、夫々５〜７個
の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくはシクロア
ルコキシ基、フェニルアルキル基、フェニルアルコキシ
基、フェニル基またはフェノキシ基を表し、Ｒ2 は水素
原子、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-7 シクロアルキル基また
はフェニル基を表し、かつＲ3 は水素原子またはＣ1-6
アルキル基を表す)
【０００６】Ｒb は水素原子またはアルキル基、ヒドロ
キシ基もしくはアルコキシ基を表し、Ａは結合、-CH2-
基、-CO-基、-CH2CO- 基または-O-CH2CO- 基を表し、こ
の場合、-CH2CO- 基及び-O-CH2CO- 基は夫々カルボニル
基を介して基Ｂに連結されており、かつＢは-NR4-CH2CH
2-X-(CH2) n - 基（式中、Ｘは結合、-HCR5-基または-N
R5- 基を表す）、または-NR4-CH2CH2-R6C=CH- 基、-NR4
-CO-(CH2) m - 基もしくは-Y-W- 基（式中、Ｙは-NR4-
基を表し、またはＡが結合を表す場合には、Ｙはまた酸
素原子を表してもよい）を表し、（上記のＹ基または-N
R4- 基は夫々基Ａに結合されており、かつｎは数０また
は１を表し、ｍは数２、３、４または５を表し、Ｒ4 は
水素原子またはアルキル基もしくはフェニルアルキル基
を表し、Ｒ5 は水素原子を表し、またはＲ4 とＲ5 また
はＲ4 とＲ6 は一緒になってエチレン基を表し、かつＷ
は直鎖Ｃ2-5 アルキレン基（そのエチレン基はフェニル
アルキルアミノカルボニル基により置換されていてもよ
い）、または１，４−シクロヘキシレン基を表す）、
キシ基もしくはアルコキシ基を表し、Ａは結合、-CH2-
基、-CO-基、-CH2CO- 基または-O-CH2CO- 基を表し、こ
の場合、-CH2CO- 基及び-O-CH2CO- 基は夫々カルボニル
基を介して基Ｂに連結されており、かつＢは-NR4-CH2CH
2-X-(CH2) n - 基（式中、Ｘは結合、-HCR5-基または-N
R5- 基を表す）、または-NR4-CH2CH2-R6C=CH- 基、-NR4
-CO-(CH2) m - 基もしくは-Y-W- 基（式中、Ｙは-NR4-
基を表し、またはＡが結合を表す場合には、Ｙはまた酸
素原子を表してもよい）を表し、（上記のＹ基または-N
R4- 基は夫々基Ａに結合されており、かつｎは数０また
は１を表し、ｍは数２、３、４または５を表し、Ｒ4 は
水素原子またはアルキル基もしくはフェニルアルキル基
を表し、Ｒ5 は水素原子を表し、またはＲ4 とＲ5 また
はＲ4 とＲ6 は一緒になってエチレン基を表し、かつＷ
は直鎖Ｃ2-5 アルキレン基（そのエチレン基はフェニル
アルキルアミノカルボニル基により置換されていてもよ
い）、または１，４−シクロヘキシレン基を表す）、
【０００７】Ｅはアルコキシカルボニル基（そのアルコ
キシ部分は２〜６個の炭素原子を含んでいてもよい）、
フェニルアルコキシカルボニル基、合計４〜10個の炭素
原子を有するシクロアルコキシカルボニル基（そのＣ
5-8 シクロアルキル部分は更に１個または２個のアルキ
ル基により置換されていてもよい）、合計６〜８個の炭
素原子を有するシクロアルコキシカルボニル基（そのシ
クロアルコキシ部分中で、３位または４位のメチレン基
は酸素原子または必要によりアルキル基、フェニルアル
キル基、フェニルアルコキシカルボニル基、もしくはＣ
2-6 アルカノイル基により置換されていてもよいイミノ
基により置換されており、またそのシクロアルコキシ部
分は更に１個または２個のアルキル基により置換されて
いてもよい）、シクロアルケニルオキシカルボニル基
（そのシクロアルケニル部分は５〜８個の炭素原子を含
んでいてもよい）、アルケニルオキシカルボニル基、フ
ェニルアルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキ
シカルボニル基またはフェニルアルキニルオキシカルボ
ニル基、（但し、酸素原子への結合が、二重結合または
三重結合を有する炭素原子から開始しないことを条件と
し、かつそのアルケニル部分及びアルキニル部分は夫々
３〜５個の炭素原子を含んでいてもよい）、シクロアル
キルアルコキシカルボニル基（そのシクロアルキル部分
は３〜８個の炭素原子を含んでいてもよい）、合計８〜
10個の炭素原子を有するビシクロアルコキシカルボニル
基（これは更にそのビシクロアルキル部分中で１個また
は２個のアルキル基により置換されていてもよい）、R1
-CO-O-(R2CR3)-O-CO- 基（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は先に定義
されたとおりである）、R7-CO-CH2-O-CO- 基（式中、R7
はアミノ基を表し、これは１個もしくは２個のＣ1-6 ア
ルキル基またはＣ3-8シクロアルキル基により置換され
ていてもよい）、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ヘ
キサメチレンイミノ基、モルホリニル基もしくはＮ−ア
ルキル−ピペラジニル基、または１，３−ジヒドロ−３
−オキソ−１−イソベンゾフラニルオキシ−カルボニル
基を表し、
キシ部分は２〜６個の炭素原子を含んでいてもよい）、
フェニルアルコキシカルボニル基、合計４〜10個の炭素
原子を有するシクロアルコキシカルボニル基（そのＣ
5-8 シクロアルキル部分は更に１個または２個のアルキ
ル基により置換されていてもよい）、合計６〜８個の炭
素原子を有するシクロアルコキシカルボニル基（そのシ
クロアルコキシ部分中で、３位または４位のメチレン基
は酸素原子または必要によりアルキル基、フェニルアル
キル基、フェニルアルコキシカルボニル基、もしくはＣ
2-6 アルカノイル基により置換されていてもよいイミノ
基により置換されており、またそのシクロアルコキシ部
分は更に１個または２個のアルキル基により置換されて
いてもよい）、シクロアルケニルオキシカルボニル基
（そのシクロアルケニル部分は５〜８個の炭素原子を含
んでいてもよい）、アルケニルオキシカルボニル基、フ
ェニルアルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキ
シカルボニル基またはフェニルアルキニルオキシカルボ
ニル基、（但し、酸素原子への結合が、二重結合または
三重結合を有する炭素原子から開始しないことを条件と
し、かつそのアルケニル部分及びアルキニル部分は夫々
３〜５個の炭素原子を含んでいてもよい）、シクロアル
キルアルコキシカルボニル基（そのシクロアルキル部分
は３〜８個の炭素原子を含んでいてもよい）、合計８〜
10個の炭素原子を有するビシクロアルコキシカルボニル
基（これは更にそのビシクロアルキル部分中で１個また
は２個のアルキル基により置換されていてもよい）、R1
-CO-O-(R2CR3)-O-CO- 基（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は先に定義
されたとおりである）、R7-CO-CH2-O-CO- 基（式中、R7
はアミノ基を表し、これは１個もしくは２個のＣ1-6 ア
ルキル基またはＣ3-8シクロアルキル基により置換され
ていてもよい）、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ヘ
キサメチレンイミノ基、モルホリニル基もしくはＮ−ア
ルキル−ピペラジニル基、または１，３−ジヒドロ−３
−オキソ−１−イソベンゾフラニルオキシ−カルボニル
基を表し、
【０００８】特にことわらない限り、上記のアルキル部
分及びアルコキシ部分は夫々１〜３個の炭素原子を含ん
でいてもよく、かつ基Ｒa 、Ｂ及びＥの定義中の上記の
フェニル核はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、
またはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−
プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメチル
基、ニトロ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、
アセトアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、カルボキ
シ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
ｎ−プロポキシカルボニル基またはイソプロポキシカル
ボニル基により一置換または二置換されていてもよく、
かつこれらの置換基は同じであってもよく、また異なっ
ていてもよい。これらの混合物を含む立体異性体及びこ
れらの塩が本発明に含まれる。
分及びアルコキシ部分は夫々１〜３個の炭素原子を含ん
でいてもよく、かつ基Ｒa 、Ｂ及びＥの定義中の上記の
フェニル核はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、
またはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−
プロポキシ基、イソプロポキシ基、トリフルオロメチル
基、ニトロ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、
アセトアミノ基、メタンスルホニルアミノ基、カルボキ
シ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
ｎ−プロポキシカルボニル基またはイソプロポキシカル
ボニル基により一置換または二置換されていてもよく、
かつこれらの置換基は同じであってもよく、また異なっ
ていてもよい。これらの混合物を含む立体異性体及びこ
れらの塩が本発明に含まれる。
【０００９】上記の一般式Ｉの好ましい化合物は、（Ｅ
が合計２個または３個の炭素原子を有するアルコキシカ
ルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表す場
合、Ｒa が必要により合計２個または３個の炭素原子を
有するアルコキシカルボニル基により置換されていても
よいアミジノ基またはベンジルオキシカルボニル基によ
り置換されたアミジノ基を表さないことを条件として）
Ｒa が必要によりR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- 基、アルコキ
シカルボニル基、フェニルアルコキシカルボニル基また
はアルケニルオキシカルボニル基により置換されていて
もよいアミジノ基を表し、( 上記のアルコキシ部分は夫
々１〜３個の炭素原子を含んでいてもよく、また上記の
アルケニル部分は３個または４個の炭素原子を含んでい
てもよく、Ｒ1 が直鎖もしくは分岐Ｃ1-5 アルキル基、
アルキル部分中に１〜３個の炭素原子を有するフェニル
アルキル基、Ｃ1-3 アルコキシ基、夫々５〜７個の炭素
原子を有するシクロアルキル基もしくはシクロアルコキ
シ基、またはフェニル基を表し、Ｒ2 が水素原子、Ｃ
1-3 アルキル基、Ｃ5-7 シクロアルキル基またはフェニ
ル基を表し、かつＲ3 が水素原子を表す)
が合計２個または３個の炭素原子を有するアルコキシカ
ルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表す場
合、Ｒa が必要により合計２個または３個の炭素原子を
有するアルコキシカルボニル基により置換されていても
よいアミジノ基またはベンジルオキシカルボニル基によ
り置換されたアミジノ基を表さないことを条件として）
Ｒa が必要によりR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- 基、アルコキ
シカルボニル基、フェニルアルコキシカルボニル基また
はアルケニルオキシカルボニル基により置換されていて
もよいアミジノ基を表し、( 上記のアルコキシ部分は夫
々１〜３個の炭素原子を含んでいてもよく、また上記の
アルケニル部分は３個または４個の炭素原子を含んでい
てもよく、Ｒ1 が直鎖もしくは分岐Ｃ1-5 アルキル基、
アルキル部分中に１〜３個の炭素原子を有するフェニル
アルキル基、Ｃ1-3 アルコキシ基、夫々５〜７個の炭素
原子を有するシクロアルキル基もしくはシクロアルコキ
シ基、またはフェニル基を表し、Ｒ2 が水素原子、Ｃ
1-3 アルキル基、Ｃ5-7 シクロアルキル基またはフェニ
ル基を表し、かつＲ3 が水素原子を表す)
【００１０】Ｒb が水素原子、ヒドロキシ基またはＣ
1-3 アルコキシ基を表し、Ａが結合、-CH2- 基、-CO-
基、-CH2CO- 基または-O-CH2CO- 基を表し、この場合、
-CH2CO- 基及び-O-CH2CO- 基は夫々カルボニル基を介し
て基Ｂに結合されており、かつＢが-NR4-CH2CH2-X-(C
H2) n - 基（式中、Ｘが結合、-HCR5-基または-NR5- 基
を表す）、-NR4-CH2CH2-R6C=CH- 基、-NR4-CO-(CH2) m
- 基または-Y-W- 基（式中、Ｙが-NR4- 基を表し、また
はＡが結合を表す場合には、Ｙはまた酸素原子を表して
もよい）を表し、（上記のＹ基または-NR4- 基が夫々基
Ａに結合されており、かつｍが数２、３、４または５を
表し、ｎが数０または１を表し、Ｒ4 が水素原子、Ｃ
1-3 アルキル基またはベンジル基を表し、Ｒ5 が水素原
子を表し、またはＲ4 とＲ5 またはＲ4 とＲ6 が一緒に
なって夫々エチレン基を表し、かつＷが直鎖Ｃ2-5 アル
キレン基（そのα位のエチレン基はフェニルエチルアミ
ノカルボニル基により置換されていてもよい）を表し、
またはＷが１，４−シクロヘキシレン基を表す）、
1-3 アルコキシ基を表し、Ａが結合、-CH2- 基、-CO-
基、-CH2CO- 基または-O-CH2CO- 基を表し、この場合、
-CH2CO- 基及び-O-CH2CO- 基は夫々カルボニル基を介し
て基Ｂに結合されており、かつＢが-NR4-CH2CH2-X-(C
H2) n - 基（式中、Ｘが結合、-HCR5-基または-NR5- 基
を表す）、-NR4-CH2CH2-R6C=CH- 基、-NR4-CO-(CH2) m
- 基または-Y-W- 基（式中、Ｙが-NR4- 基を表し、また
はＡが結合を表す場合には、Ｙはまた酸素原子を表して
もよい）を表し、（上記のＹ基または-NR4- 基が夫々基
Ａに結合されており、かつｍが数２、３、４または５を
表し、ｎが数０または１を表し、Ｒ4 が水素原子、Ｃ
1-3 アルキル基またはベンジル基を表し、Ｒ5 が水素原
子を表し、またはＲ4 とＲ5 またはＲ4 とＲ6 が一緒に
なって夫々エチレン基を表し、かつＷが直鎖Ｃ2-5 アル
キレン基（そのα位のエチレン基はフェニルエチルアミ
ノカルボニル基により置換されていてもよい）を表し、
またはＷが１，４−シクロヘキシレン基を表す）、
【００１１】Ｅがアルコキシカルボニル基（そのアルコ
キシ部分は２〜６個の炭素原子を含んでいてもよい）、
ベンジルオキシカルボニル基、合計４〜10個の炭素原子
を有するシクロアルコキシカルボニル基（そのＣ5-8 シ
クロアルキル部分は更に１個または２個のＣ1-3 アルキ
ル基により置換されていてもよい）、合計６〜８個の炭
素原子を有するシクロアルコキシカルボニル基（そのシ
クロアルコキシ部分中で、３位または４位のメチレン基
は酸素原子または必要によりメチル基、ベンジル基もし
くはベンジルオキシカルボニル基またはＣ2-4 アルカノ
イル基により置換されていてもよいイミノ基により置換
されている）、シクロアルキルアルコキシカルボニル基
（そのシクロアルキル部分は５〜７個の炭素原子を含ん
でいてもよく、またそのアルコキシ部分は１個または２
個の炭素原子を含んでいてもよい）、合計８個または９
個の炭素原子を有するビシクロアルコキシカルボニル基
（これは更にそのビシクロアルキル部分中で１個または
２個のメチル基により置換されていてもよい）、R1-CO-
O-(R2CR3)-O-CO- 基（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は先に定義され
たとおりである）、R7-CO-CH2-O-CO- 基（式中、R7はア
ミノ基を表し、これは１個もしくは２個のＣ1-3 アルキ
ル基またはＣ5-7シクロアルキル基により置換されてい
てもよい）、またはピロリジニル基、ピペリジニル基、
ヘキサメチレンイミノ基、モルホリニル基もしくはＮ−
メチル−ピペラジニル基、または１，３−ジヒドロ−３
−オキソ−１−イソベンゾフラニルオキシカルボニル基
を表し、基Ｒa 、Ｂ及びＥの定義中の上記のフェニル核
は夫々フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、または
メチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、トリフルオロメ
チル基、ニトロ基、アミノ基、メチルアミノ基、アセト
アミノ基、メタンスルホニルアミノ基、カルボキシ基、
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プ
ロポキシカルボニル基またはイソプロポキシカルボニル
基により一置換または二置換されていてもよく、かつこ
れらの置換基は同じであってもよく、また異なっていて
もよい化合物、
キシ部分は２〜６個の炭素原子を含んでいてもよい）、
ベンジルオキシカルボニル基、合計４〜10個の炭素原子
を有するシクロアルコキシカルボニル基（そのＣ5-8 シ
クロアルキル部分は更に１個または２個のＣ1-3 アルキ
ル基により置換されていてもよい）、合計６〜８個の炭
素原子を有するシクロアルコキシカルボニル基（そのシ
クロアルコキシ部分中で、３位または４位のメチレン基
は酸素原子または必要によりメチル基、ベンジル基もし
くはベンジルオキシカルボニル基またはＣ2-4 アルカノ
イル基により置換されていてもよいイミノ基により置換
されている）、シクロアルキルアルコキシカルボニル基
（そのシクロアルキル部分は５〜７個の炭素原子を含ん
でいてもよく、またそのアルコキシ部分は１個または２
個の炭素原子を含んでいてもよい）、合計８個または９
個の炭素原子を有するビシクロアルコキシカルボニル基
（これは更にそのビシクロアルキル部分中で１個または
２個のメチル基により置換されていてもよい）、R1-CO-
O-(R2CR3)-O-CO- 基（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は先に定義され
たとおりである）、R7-CO-CH2-O-CO- 基（式中、R7はア
ミノ基を表し、これは１個もしくは２個のＣ1-3 アルキ
ル基またはＣ5-7シクロアルキル基により置換されてい
てもよい）、またはピロリジニル基、ピペリジニル基、
ヘキサメチレンイミノ基、モルホリニル基もしくはＮ−
メチル−ピペラジニル基、または１，３−ジヒドロ−３
−オキソ−１−イソベンゾフラニルオキシカルボニル基
を表し、基Ｒa 、Ｂ及びＥの定義中の上記のフェニル核
は夫々フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、または
メチル基、ヒドロキシ基、メトキシ基、トリフルオロメ
チル基、ニトロ基、アミノ基、メチルアミノ基、アセト
アミノ基、メタンスルホニルアミノ基、カルボキシ基、
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プ
ロポキシカルボニル基またはイソプロポキシカルボニル
基により一置換または二置換されていてもよく、かつこ
れらの置換基は同じであってもよく、また異なっていて
もよい化合物、
【００１２】特に、Ｒa が必要によりR1-CO-O-(R2CR3)-
O-CO- 基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基またはアリルオキシカルボニル基により置換
されていてもよいアミジノ基を表し、( 上記のアルコキ
シ部分は１〜３個の炭素原子を含んでいてもよく、Ｒ1
が直鎖もしくは分岐Ｃ1-4 アルキル基、Ｃ1-3 アルコキ
シ基またはシクロヘキシルオキシ基を表し、Ｒ2 が水素
原子またはメチル基を表し、かつＲ3 が水素原子を表
す)Ｒb が水素原子またはメトキシ基を表し、Ａが結
合、-CH2- 基、-CO-基、-CH2CO- 基または-O-CH2CO- 基
を表し、この場合、-CH2CO- 基及び-O-CH2CO- 基は夫々
カルボニル基を介して基Ｂに結合されており、かつＢが
-NR4-CH2CH2-X-(CH2) n - 基（式中、Ｘが結合、-HCR5-
基または-NR5- 基を表す）、-NR4-CH2CH2-R6C=CH- 基、
-NR4-CO-(CH2) m - 基または-Y-W- 基（式中、Ｙが-NR4
- 基、またはＡが結合を表す場合に、酸素原子を表す）
を表し、（上記のＹ基または-NR4- 基は夫々基Ａに結合
されており、かつｍが数２、３または４を表し、ｎが数
０または１を表し、Ｒ4 が水素原子、Ｃ1-3 アルキル基
またはベンジル基を表し、Ｒ5 が水素原子を表し、また
はＲ4 とＲ5 またはＲ4 とＲ6 が一緒になってエチレン
基を表し、かつＷが直鎖Ｃ2-5 アルキレン基（そのα位
のエチレン基はメトキシフェニルエチルアミノカルボニ
ル基により置換されていてもよい）を表し、またはＷが
１，４−シクロヘキシレン基を表す）、
O-CO- 基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基またはアリルオキシカルボニル基により置換
されていてもよいアミジノ基を表し、( 上記のアルコキ
シ部分は１〜３個の炭素原子を含んでいてもよく、Ｒ1
が直鎖もしくは分岐Ｃ1-4 アルキル基、Ｃ1-3 アルコキ
シ基またはシクロヘキシルオキシ基を表し、Ｒ2 が水素
原子またはメチル基を表し、かつＲ3 が水素原子を表
す)Ｒb が水素原子またはメトキシ基を表し、Ａが結
合、-CH2- 基、-CO-基、-CH2CO- 基または-O-CH2CO- 基
を表し、この場合、-CH2CO- 基及び-O-CH2CO- 基は夫々
カルボニル基を介して基Ｂに結合されており、かつＢが
-NR4-CH2CH2-X-(CH2) n - 基（式中、Ｘが結合、-HCR5-
基または-NR5- 基を表す）、-NR4-CH2CH2-R6C=CH- 基、
-NR4-CO-(CH2) m - 基または-Y-W- 基（式中、Ｙが-NR4
- 基、またはＡが結合を表す場合に、酸素原子を表す）
を表し、（上記のＹ基または-NR4- 基は夫々基Ａに結合
されており、かつｍが数２、３または４を表し、ｎが数
０または１を表し、Ｒ4 が水素原子、Ｃ1-3 アルキル基
またはベンジル基を表し、Ｒ5 が水素原子を表し、また
はＲ4 とＲ5 またはＲ4 とＲ6 が一緒になってエチレン
基を表し、かつＷが直鎖Ｃ2-5 アルキレン基（そのα位
のエチレン基はメトキシフェニルエチルアミノカルボニ
ル基により置換されていてもよい）を表し、またはＷが
１，４−シクロヘキシレン基を表す）、
【００１３】Ｅがアルコキシカルボニル基（そのアルコ
キシ部分は２〜６個の炭素原子を含んでいてもよい）、
合計６〜10個の炭素原子を有するシクロアルコキシカル
ボニル基（そのシクロヘキシル部分は更に１個または２
個のＣ1-3 アルキル基により置換されていてもよい）、
合計６〜８個の炭素原子を有するシクロアルコキシカル
ボニル基（そのシクロアルコキシ部分中の３位または４
位のメチレン基は酸素原子または必要によりメチル基、
ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基もしくはアセ
チル基により置換されていてもよいイミノ基により置換
されている）、シクロアルキルアルコキシカルボニル基
（そのシクロアルキル部分は５個または６個の炭素原子
を含んでいてもよく、またそのアルコキシ部分は１個ま
たは２個の炭素原子を含んでいてもよい）、合計８個の
炭素原子を有するビシクロアルコキシカルボニル基、R1
-CO-O-(R2CR3)-O-CO- 基（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は先に定義
されたとおりである）、R7-CO-CH2-O-CO- 基（式中、R7
はアミノ基を表し、これは１個もしくは２個のメチル基
またはシクロヘキシル基により置換されていてもよ
い）、ピペリジニル基もしくはモルホリニル基、または
１，３−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラニ
ルオキシカルボニル基を表す化合物、それらの混合物を
含む立体異性体及びこれらの塩である。
キシ部分は２〜６個の炭素原子を含んでいてもよい）、
合計６〜10個の炭素原子を有するシクロアルコキシカル
ボニル基（そのシクロヘキシル部分は更に１個または２
個のＣ1-3 アルキル基により置換されていてもよい）、
合計６〜８個の炭素原子を有するシクロアルコキシカル
ボニル基（そのシクロアルコキシ部分中の３位または４
位のメチレン基は酸素原子または必要によりメチル基、
ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基もしくはアセ
チル基により置換されていてもよいイミノ基により置換
されている）、シクロアルキルアルコキシカルボニル基
（そのシクロアルキル部分は５個または６個の炭素原子
を含んでいてもよく、またそのアルコキシ部分は１個ま
たは２個の炭素原子を含んでいてもよい）、合計８個の
炭素原子を有するビシクロアルコキシカルボニル基、R1
-CO-O-(R2CR3)-O-CO- 基（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は先に定義
されたとおりである）、R7-CO-CH2-O-CO- 基（式中、R7
はアミノ基を表し、これは１個もしくは２個のメチル基
またはシクロヘキシル基により置換されていてもよ
い）、ピペリジニル基もしくはモルホリニル基、または
１，３−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラニ
ルオキシカルボニル基を表す化合物、それらの混合物を
含む立体異性体及びこれらの塩である。
【００１４】上記の一般式Ｉの特に好ましい化合物は、
（Ｅが合計２個または３個の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表
す場合、Ｒa が必要により合計２個または３個の炭素原
子を有するアルコキシカルボニル基により置換されてい
てもよいアミジノ基またはベンジルオキシカルボニル基
により置換されたアミジノ基を表さないことを条件とし
て）Ｒa が必要によりR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- 基、メト
キシカルボニル基またはアリルオキシカルボニル基によ
り置換されていてもよいアミジノ基を表し、( Ｒ1 が直
鎖もしくは分岐Ｃ1-4 アルキル基、Ｃ1-3 アルコキシ基
またはシクロヘキシルオキシ基を表し、Ｒ2 が水素原子
またはメチル基を表し、かつＲ3 が水素原子を表す)Ｒ
b が水素原子またはメトキシ基を表し、Ａが-CH2- 基ま
たは-CO-基を表し、かつＢが-NR4-CH2CH2-X-CH2-基（式
中、Ｘが-NR5- 基を表す）を表し、またはＢが-NR4-CH2
CH2-R6C=CH- 基または-Y-W- 基（式中、Ｙが-NR4- 基を
表す）を表し、（上記のＹ基または-NR4- 基が夫々基Ａ
に結合されており、かつＲ4 が水素原子またはメチル基
を表し、またはＲ4 とＲ5 またはＲ4 とＲ6 が一緒にな
ってエチレン基を表し、かつＷが１，４−シクロヘキシ
レン基を表す）、
（Ｅが合計２個または３個の炭素原子を有するアルコキ
シカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表
す場合、Ｒa が必要により合計２個または３個の炭素原
子を有するアルコキシカルボニル基により置換されてい
てもよいアミジノ基またはベンジルオキシカルボニル基
により置換されたアミジノ基を表さないことを条件とし
て）Ｒa が必要によりR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- 基、メト
キシカルボニル基またはアリルオキシカルボニル基によ
り置換されていてもよいアミジノ基を表し、( Ｒ1 が直
鎖もしくは分岐Ｃ1-4 アルキル基、Ｃ1-3 アルコキシ基
またはシクロヘキシルオキシ基を表し、Ｒ2 が水素原子
またはメチル基を表し、かつＲ3 が水素原子を表す)Ｒ
b が水素原子またはメトキシ基を表し、Ａが-CH2- 基ま
たは-CO-基を表し、かつＢが-NR4-CH2CH2-X-CH2-基（式
中、Ｘが-NR5- 基を表す）を表し、またはＢが-NR4-CH2
CH2-R6C=CH- 基または-Y-W- 基（式中、Ｙが-NR4- 基を
表す）を表し、（上記のＹ基または-NR4- 基が夫々基Ａ
に結合されており、かつＲ4 が水素原子またはメチル基
を表し、またはＲ4 とＲ5 またはＲ4 とＲ6 が一緒にな
ってエチレン基を表し、かつＷが１，４−シクロヘキシ
レン基を表す）、
【００１５】Ｅがイソプロピルオキシカルボニル基、イ
ソブチルオキシカルボニル基、２−ブチルオキシカルボ
ニル基、２−アミルオキシカルボニル基、３−アミルオ
キシカルボニル基またはネオペンチルオキシカルボニル
基；合計６〜９個の炭素原子を有するシクロアルコキシ
カルボニル基（そのシクロヘキシル部分は更に１個また
は２個のＣ1-3 アルキル基により置換されていてもよ
い）；シクロアルキルアルコキシカルボニル基（そのシ
クロアルキル部分は５個または６個の炭素原子を含んで
いてもよく、またそのアルコキシ部分は１個または２個
の炭素原子を含んでいてもよい）；合計８個の炭素原子
を有するビシクロアルコキシカルボニル基；またはR1-C
O-O-(R2CR3)-O-CO- 基（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は先に定義さ
れたとおりである）を表す化合物、それらの混合物を含
む立体異性体及びこれらの塩、
ソブチルオキシカルボニル基、２−ブチルオキシカルボ
ニル基、２−アミルオキシカルボニル基、３−アミルオ
キシカルボニル基またはネオペンチルオキシカルボニル
基；合計６〜９個の炭素原子を有するシクロアルコキシ
カルボニル基（そのシクロヘキシル部分は更に１個また
は２個のＣ1-3 アルキル基により置換されていてもよ
い）；シクロアルキルアルコキシカルボニル基（そのシ
クロアルキル部分は５個または６個の炭素原子を含んで
いてもよく、またそのアルコキシ部分は１個または２個
の炭素原子を含んでいてもよい）；合計８個の炭素原子
を有するビシクロアルコキシカルボニル基；またはR1-C
O-O-(R2CR3)-O-CO- 基（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は先に定義さ
れたとおりである）を表す化合物、それらの混合物を含
む立体異性体及びこれらの塩、
【００１６】特に化合物：４−アミジノ−４’−［４−
（シクロヘキシルオキシカルボニルメチル）−ピペリジ
ノカルボニル］−ビフェニル、４−アミジノ−４’−
［４−（シクロペンチルオキシカルボニルメチル）−ピ
ペリジノカルボニル］−ビフェニル、４−アミジノ−
３’−［４−トランス−（シクロヘキシルオキシカルボ
ニル）−シクロヘキシルアミノカルボニル］−４’−メ
トキシ−ビフェニル、４−アミジノ−３’−［４−トラ
ンス−（シクロヘキシルメトキシカルボニル）−シクロ
ヘキシルアミノカルボニル］−４’−メトキシ−ビフェ
ニル、４−アミジノ−４’−［４−（シクロヘプチルオ
キシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビ
フェニル、４−アミジノ−４’−［４−（（エキソ）−
ノルボルニルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノカ
ルボニル］−ビフェニル、４−アミジノ−４’−［４−
（（−）−メンチルオキシカルボニルメチル）−ピペリ
ジノカルボニル］−ビフェニル、４−アミジノ−４’−
［４−（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルメチ
ル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル、４−［４
−［（１−（エトキシカルボニルオキシ）−エトキシカ
ルボニル）−メチル］−ピペリジノカルボニル］−４’
−アミジノ−ビフェニル、４−［Ｎ−アリルオキシカル
ボニル−アミジノ］−４’−［４−（メトキシカルボニ
ルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル、４
−［Ｎ−アリルオキシカルボニル−アミジノ］−４’−
［４−（カルボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］
−ビフェニル及び４−［４−（シクロヘキシルオキシカ
ルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−４’−
［Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ］−ビフェニル それらの混合物を含む立体異性体及びこれらの塩であ
る。
（シクロヘキシルオキシカルボニルメチル）−ピペリジ
ノカルボニル］−ビフェニル、４−アミジノ−４’−
［４−（シクロペンチルオキシカルボニルメチル）−ピ
ペリジノカルボニル］−ビフェニル、４−アミジノ−
３’−［４−トランス−（シクロヘキシルオキシカルボ
ニル）−シクロヘキシルアミノカルボニル］−４’−メ
トキシ−ビフェニル、４−アミジノ−３’−［４−トラ
ンス−（シクロヘキシルメトキシカルボニル）−シクロ
ヘキシルアミノカルボニル］−４’−メトキシ−ビフェ
ニル、４−アミジノ−４’−［４−（シクロヘプチルオ
キシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビ
フェニル、４−アミジノ−４’−［４−（（エキソ）−
ノルボルニルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノカ
ルボニル］−ビフェニル、４−アミジノ−４’−［４−
（（−）−メンチルオキシカルボニルメチル）−ピペリ
ジノカルボニル］−ビフェニル、４−アミジノ−４’−
［４−（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルメチ
ル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル、４−［４
−［（１−（エトキシカルボニルオキシ）−エトキシカ
ルボニル）−メチル］−ピペリジノカルボニル］−４’
−アミジノ−ビフェニル、４−［Ｎ−アリルオキシカル
ボニル−アミジノ］−４’−［４−（メトキシカルボニ
ルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル、４
−［Ｎ−アリルオキシカルボニル−アミジノ］−４’−
［４−（カルボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］
−ビフェニル及び４−［４−（シクロヘキシルオキシカ
ルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−４’−
［Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ］−ビフェニル それらの混合物を含む立体異性体及びこれらの塩であ
る。
【００１７】本発明によれば、新規化合物は、例えば、
下記の方法により得られる。 a)一般式Ｉの化合物［式中、Ｅが合計３〜７個の炭素原
子を有するアルコキシカルボニル基、フェニルアルコキ
シカルボニル基、合計４〜10個の炭素原子を有するシク
ロアルコキシカルボニル基（そのＣ5-8 シクロアルキル
部分は更に１個または２個のアルキル基により置換され
ていてもよい）、合計６〜８個の炭素原子を有するシク
ロアルコキシカルボニル基（そのシクロアルコキシ部分
中で、３位または４位のメチレン基は酸素原子または必
要によりアルキル基、フェニルアルキル基もしくはフェ
ニルアルコキシカルボニル基またはＣ2-6 アルカノイル
基により置換されていてもよいイミノ基により置換され
ており、またそのシクロアルコキシ部分は更に１個また
は２個のアルキル基により置換されていてもよい）、シ
クロアルケニルオキシカルボニル基（そのシクロアルケ
ニル部分は５〜８個の炭素原子を含んでいてもよい）、
アルケニルオキシカルボニル基、フェニルアルケニルオ
キシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基また
はフェニルアルキニルオキシカルボニル基、（但し、酸
素原子への結合が、二重結合または三重結合を有する炭
素原子から開始しないことを条件とし、かつそのアルケ
ニル部分及びアルキニル部分は夫々３〜５個の炭素原子
を含んでいてもよい）、シクロアルキルアルコキシカル
ボニル基（そのシクロアルキル部分は３〜８個の炭素原
子を含んでいてもよい）、または合計８〜10個の炭素原
子を有するビシクロアルコキシカルボニル基（これは更
にそのビシクロアルキル部分中で１個または２個のアル
キル基により置換されていてもよい）を表す］を調製す
るために、一般式
下記の方法により得られる。 a)一般式Ｉの化合物［式中、Ｅが合計３〜７個の炭素原
子を有するアルコキシカルボニル基、フェニルアルコキ
シカルボニル基、合計４〜10個の炭素原子を有するシク
ロアルコキシカルボニル基（そのＣ5-8 シクロアルキル
部分は更に１個または２個のアルキル基により置換され
ていてもよい）、合計６〜８個の炭素原子を有するシク
ロアルコキシカルボニル基（そのシクロアルコキシ部分
中で、３位または４位のメチレン基は酸素原子または必
要によりアルキル基、フェニルアルキル基もしくはフェ
ニルアルコキシカルボニル基またはＣ2-6 アルカノイル
基により置換されていてもよいイミノ基により置換され
ており、またそのシクロアルコキシ部分は更に１個また
は２個のアルキル基により置換されていてもよい）、シ
クロアルケニルオキシカルボニル基（そのシクロアルケ
ニル部分は５〜８個の炭素原子を含んでいてもよい）、
アルケニルオキシカルボニル基、フェニルアルケニルオ
キシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基また
はフェニルアルキニルオキシカルボニル基、（但し、酸
素原子への結合が、二重結合または三重結合を有する炭
素原子から開始しないことを条件とし、かつそのアルケ
ニル部分及びアルキニル部分は夫々３〜５個の炭素原子
を含んでいてもよい）、シクロアルキルアルコキシカル
ボニル基（そのシクロアルキル部分は３〜８個の炭素原
子を含んでいてもよい）、または合計８〜10個の炭素原
子を有するビシクロアルコキシカルボニル基（これは更
にそのビシクロアルキル部分中で１個または２個のアル
キル基により置換されていてもよい）を表す］を調製す
るために、一般式
【００１８】
【化６】
【００１９】（式中、Ｒa 、Ｒb 、Ａ及びＢは先に定義
されたとおりである）のカルボン酸、または必要により
反応混合物中で生成されてもよいその反応性誘導体を一
般式 ＨＯ−Ｒ8 (III) ［式中、Ｒ8 はＣ2-6 アルキル基、フェニルアルキル
基、Ｃ3-9 シクロアルキル基（そのＣ5-8 シクロアルキ
ル部分は更に１個または２個のアルキル基により置換さ
れていてもよい）、Ｃ5-7 シクロアルキル基（そのシク
ロアルキル部分中の３位または４位のメチレン基は酸素
原子または必要によりアルキル基、フェニルアルキル基
もしくはフェニルアルコキシカルボニル基またはＣ2-6
アルカノイル基により置換されていてもよいイミノ基に
より置換されており、またそのシクロアルキル部分は更
に１個または２個のアルキル基により置換されていても
よい）、シクロアルケニル基（そのシクロアルケニル部
分は５〜８個の炭素原子を含んでいてもよい）、アルケ
ニル基、フェニルアルケニル基、アルキニル基またはフ
ェニルアルキニル基、（但し、酸素原子への結合が、二
重結合または三重結合を有する炭素原子から開始しない
ことを条件とし、かつそのアルケニル部分及びアルキニ
ル部分は夫々３〜５個の炭素原子を含んでいてもよ
い）、シクロアルキルアルキル基（そのシクロアルキル
部分は３〜８個の炭素原子を含んでいてもよい）、また
は合計７〜９個の炭素原子を有するビシクロアルキル基
（これは更にそのビシクロアルキル部分中で１個または
２個のアルキル基により置換されていてもよい）を表
す］のアルコールでエステル化する方法。
されたとおりである）のカルボン酸、または必要により
反応混合物中で生成されてもよいその反応性誘導体を一
般式 ＨＯ−Ｒ8 (III) ［式中、Ｒ8 はＣ2-6 アルキル基、フェニルアルキル
基、Ｃ3-9 シクロアルキル基（そのＣ5-8 シクロアルキ
ル部分は更に１個または２個のアルキル基により置換さ
れていてもよい）、Ｃ5-7 シクロアルキル基（そのシク
ロアルキル部分中の３位または４位のメチレン基は酸素
原子または必要によりアルキル基、フェニルアルキル基
もしくはフェニルアルコキシカルボニル基またはＣ2-6
アルカノイル基により置換されていてもよいイミノ基に
より置換されており、またそのシクロアルキル部分は更
に１個または２個のアルキル基により置換されていても
よい）、シクロアルケニル基（そのシクロアルケニル部
分は５〜８個の炭素原子を含んでいてもよい）、アルケ
ニル基、フェニルアルケニル基、アルキニル基またはフ
ェニルアルキニル基、（但し、酸素原子への結合が、二
重結合または三重結合を有する炭素原子から開始しない
ことを条件とし、かつそのアルケニル部分及びアルキニ
ル部分は夫々３〜５個の炭素原子を含んでいてもよ
い）、シクロアルキルアルキル基（そのシクロアルキル
部分は３〜８個の炭素原子を含んでいてもよい）、また
は合計７〜９個の炭素原子を有するビシクロアルキル基
（これは更にそのビシクロアルキル部分中で１個または
２個のアルキル基により置換されていてもよい）を表
す］のアルコールでエステル化する方法。
【００２０】そのエステル化は、溶媒または溶媒の混合
物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、トルエン、クロロベンゼン、テト
ラヒドロフラン、トルエン／テトラヒドロフランまたは
ジオキサン中で、必要により塩酸の如き酸の存在下、ま
たは脱水剤の存在下、例えば、イソブチルクロロホルメ
ートの如きクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチ
ルクロロシラン、四塩化チタン、塩酸、硫酸、メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸
化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミドもしくは１−ヒドロキシ−ベンゾ
トリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールま
たはＮ，Ｎ’−チオニルジイミダゾールの存在下で、必
要により塩基、例えば、４−ジメチルアミノ−ピリジン
の如き４位で二級アミノ基により置換されたピリジンま
たはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、
-30 〜100 ℃の温度、好ましくは-10 〜60℃の温度で都
合よく行われる。
物、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、トルエン、クロロベンゼン、テト
ラヒドロフラン、トルエン／テトラヒドロフランまたは
ジオキサン中で、必要により塩酸の如き酸の存在下、ま
たは脱水剤の存在下、例えば、イソブチルクロロホルメ
ートの如きクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチ
ルクロロシラン、四塩化チタン、塩酸、硫酸、メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸
化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミドもしくは１−ヒドロキシ−ベンゾ
トリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールま
たはＮ，Ｎ’−チオニルジイミダゾールの存在下で、必
要により塩基、例えば、４−ジメチルアミノ−ピリジン
の如き４位で二級アミノ基により置換されたピリジンま
たはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、
-30 〜100 ℃の温度、好ましくは-10 〜60℃の温度で都
合よく行われる。
【００２１】b)一般式
【００２２】
【化７】
【００２３】（式中、Ｒb 、Ａ及びＢは先に定義された
とおりであり、かつＲa ' はR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-
基、アルコキシカルボニル基、フェニルアルコキシカル
ボニル基、アルケニルオキシカルボニル基またはフェニ
ルアルケニルオキシカルボニル基により置換されたアミ
ジノ基を表し（上記のアルコキシ部分は夫々１〜６個の
炭素原子を含んでいてもよく、また上記のアルケニル部
分は夫々３〜５個の炭素原子を含んでいてもよい）、ま
たはＲa ' は保護基により保護されたアミジノ基を表
す）のカルボン酸、またはそのカルバニオンを一般式 Ｚ1 −Ｒ9 (v)
とおりであり、かつＲa ' はR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-
基、アルコキシカルボニル基、フェニルアルコキシカル
ボニル基、アルケニルオキシカルボニル基またはフェニ
ルアルケニルオキシカルボニル基により置換されたアミ
ジノ基を表し（上記のアルコキシ部分は夫々１〜６個の
炭素原子を含んでいてもよく、また上記のアルケニル部
分は夫々３〜５個の炭素原子を含んでいてもよい）、ま
たはＲa ' は保護基により保護されたアミジノ基を表
す）のカルボン酸、またはそのカルバニオンを一般式 Ｚ1 −Ｒ9 (v)
【００２４】［式中、Ｒ9 はＣ2-6 アルキル基、フェニ
ルアルキル基、Ｃ3-9 シクロアルキル基（そのＣ5-8 シ
クロアルキル部分は更に１個または２個のアルキル基に
より置換されていてもよい）、Ｃ5-7 シクロアルキル基
（そのシクロアルキル部分中の３位または４位のメチレ
ン基は酸素原子または必要によりアルキル基、フェニル
アルキル基もしくはフェニルオキシカルボニル基または
Ｃ2-6 アルカノイル基により置換されていてもよいイミ
ノ基により置換されており、またそのシクロアルキル部
分は更に１個または２個のアルキル基により置換されて
いてもよい）、Ｃ5-8 シクロアルケニル基、アルケニル
基、フェニルアルケニル基、アルキニル基またはフェニ
ルアルキニル基、（但し、Ｚ1 への結合が、二重結合ま
たは三重結合を有する炭素原子から開始しないことを条
件とし、かつそのアルケニル部分及びアルキニル部分は
夫々３〜５個の炭素原子を含んでいてもよい）、シクロ
アルキルアルキル基（そのシクロアルキル部分は３〜８
個の炭素原子を含んでいてもよい）、または合計７〜９
個の炭素原子を有するビシクロアルキル基（これは更に
そのビシクロアルキル部分中で１個または２個のアルキ
ル基により置換されていてもよい）、R1-CO-O-(R2CR3)-
基（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は先に定義されたとおりであ
る）、R7-CO-CH2-基（式中、R7はアミノ基を表し、これ
は１個もしくは２個のＣ1- 6 アルキル基またはＣ3-8 シ
クロアルキル基により置換されていてもよい）、ピロリ
ジニル基、ピペリジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、
モルホリニル基もしくはＮ−アルキルピペラジニル基、
または１，３−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾ
フラニル基を表し、かつＺ1 はハロゲン原子の如き求核
性脱離基、例えば、塩素原子または臭素原子を表す］の
化合物と反応させ、続いて、必要により、使用された保
護基を開裂する方法。
ルアルキル基、Ｃ3-9 シクロアルキル基（そのＣ5-8 シ
クロアルキル部分は更に１個または２個のアルキル基に
より置換されていてもよい）、Ｃ5-7 シクロアルキル基
（そのシクロアルキル部分中の３位または４位のメチレ
ン基は酸素原子または必要によりアルキル基、フェニル
アルキル基もしくはフェニルオキシカルボニル基または
Ｃ2-6 アルカノイル基により置換されていてもよいイミ
ノ基により置換されており、またそのシクロアルキル部
分は更に１個または２個のアルキル基により置換されて
いてもよい）、Ｃ5-8 シクロアルケニル基、アルケニル
基、フェニルアルケニル基、アルキニル基またはフェニ
ルアルキニル基、（但し、Ｚ1 への結合が、二重結合ま
たは三重結合を有する炭素原子から開始しないことを条
件とし、かつそのアルケニル部分及びアルキニル部分は
夫々３〜５個の炭素原子を含んでいてもよい）、シクロ
アルキルアルキル基（そのシクロアルキル部分は３〜８
個の炭素原子を含んでいてもよい）、または合計７〜９
個の炭素原子を有するビシクロアルキル基（これは更に
そのビシクロアルキル部分中で１個または２個のアルキ
ル基により置換されていてもよい）、R1-CO-O-(R2CR3)-
基（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は先に定義されたとおりであ
る）、R7-CO-CH2-基（式中、R7はアミノ基を表し、これ
は１個もしくは２個のＣ1- 6 アルキル基またはＣ3-8 シ
クロアルキル基により置換されていてもよい）、ピロリ
ジニル基、ピペリジニル基、ヘキサメチレンイミノ基、
モルホリニル基もしくはＮ−アルキルピペラジニル基、
または１，３−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾ
フラニル基を表し、かつＺ1 はハロゲン原子の如き求核
性脱離基、例えば、塩素原子または臭素原子を表す］の
化合物と反応させ、続いて、必要により、使用された保
護基を開裂する方法。
【００２５】アミジノ基の保護基の例は、tert. ブチル
オキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基または
９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基を含み、ま
たヒドロキシ基の保護基の例は、トリメチルシリル基、
テトラヒドロピラン−２−イル基、ベンジル基、ベンズ
ヒドリル基またはトリフェニルメチル基を含む。その反
応は、溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメチルスルホキシドまたはジメチル
ホルムアミド中で、必要によりヨウ化ナトリウムまたは
ヨウ化カリウムの如き反応促進剤の存在下で、好ましく
は炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは水酸化ナトリ
ウム溶液の如き塩基の存在下、またはＮ−エチル−ジイ
ソプロピルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン、ピリジン
もしくは４−ジメチルアミノ−ピリジンの如き三級有機
塩基（これらは同時に溶媒として使用し得る）の存在下
で、またはおそらく炭酸銀もしくは酸化銀の存在下で、
-30 〜100 ℃の温度、好ましくは-10 〜80℃の温度で都
合よく行われる。
オキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基または
９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基を含み、ま
たヒドロキシ基の保護基の例は、トリメチルシリル基、
テトラヒドロピラン−２−イル基、ベンジル基、ベンズ
ヒドリル基またはトリフェニルメチル基を含む。その反
応は、溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメチルスルホキシドまたはジメチル
ホルムアミド中で、必要によりヨウ化ナトリウムまたは
ヨウ化カリウムの如き反応促進剤の存在下で、好ましく
は炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは水酸化ナトリ
ウム溶液の如き塩基の存在下、またはＮ−エチル−ジイ
ソプロピルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン、ピリジン
もしくは４−ジメチルアミノ−ピリジンの如き三級有機
塩基（これらは同時に溶媒として使用し得る）の存在下
で、またはおそらく炭酸銀もしくは酸化銀の存在下で、
-30 〜100 ℃の温度、好ましくは-10 〜80℃の温度で都
合よく行われる。
【００２６】アミノ基、アミジノ基またはヒドロキシ基
に使用された保護基は、使用された保護基及び保護され
る特別な基に応じて、例えば、パラジウム／木炭の如き
触媒の存在下で、メタノール、エタノール、酢酸エチル
または氷酢酸の如き溶媒中で、必要により塩酸の如き酸
を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で、
１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧のもと
に、塩酸、臭化水素酸または硫酸の如き鉱酸水溶液を使
用して、ギ酸またはトリフルオロ酢酸の如き有機酸の助
けにより、メタノール、エタノール、酢酸エチル、塩化
メチレンまたは氷酢酸の如き溶媒中で、ピリジンまたは
モルホリンの如き二級アミンの助けにより、ジメチルホ
ルムアミドまたは塩化メチレンの如き溶媒中で、または
テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム
(0) 及びモルホリンの如き触媒の助けによりテトラヒド
ロフランまたはジオキサンの如き溶媒中で、０〜50℃、
好ましくは周囲温度で水添分解により開裂されることが
好ましい。
に使用された保護基は、使用された保護基及び保護され
る特別な基に応じて、例えば、パラジウム／木炭の如き
触媒の存在下で、メタノール、エタノール、酢酸エチル
または氷酢酸の如き溶媒中で、必要により塩酸の如き酸
を添加して、０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で、
１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧のもと
に、塩酸、臭化水素酸または硫酸の如き鉱酸水溶液を使
用して、ギ酸またはトリフルオロ酢酸の如き有機酸の助
けにより、メタノール、エタノール、酢酸エチル、塩化
メチレンまたは氷酢酸の如き溶媒中で、ピリジンまたは
モルホリンの如き二級アミンの助けにより、ジメチルホ
ルムアミドまたは塩化メチレンの如き溶媒中で、または
テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム
(0) 及びモルホリンの如き触媒の助けによりテトラヒド
ロフランまたはジオキサンの如き溶媒中で、０〜50℃、
好ましくは周囲温度で水添分解により開裂されることが
好ましい。
【００２７】c)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒa はR1-CO-
O-(R2CR3)-O-CO- 基、アルコキシカルボニル基、アルケ
ニルオキシカルボニル基、フェニルアルコキシカルボニ
ル基またはフェニルアルケニルオキシカルボニル基によ
り置換されたアミジノ基を表す）を調製するために、一
般式
O-(R2CR3)-O-CO- 基、アルコキシカルボニル基、アルケ
ニルオキシカルボニル基、フェニルアルコキシカルボニ
ル基またはフェニルアルケニルオキシカルボニル基によ
り置換されたアミジノ基を表す）を調製するために、一
般式
【００２８】
【化８】
【００２９】（式中、Ｒb 、Ａ、Ｂ及びＥは先に定義さ
れたとおりである）の化合物を一般式 Ｚ2 −Ｒ10 (VII) （式中、Ｒ10はR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- 基、アルコキシ
カルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、フェニ
ルアルコキシカルボニル基またはフェニルアルケニルオ
キシカルボニル基を表し、かつＺ2 は求核性脱離基、例
えば、塩素原子もしくは臭素原子の如きハロゲン原子ま
たはｐ−ニトロフェニル基を表す）の化合物でアシル化
する方法。その反応は、溶媒、例えば、テトラヒドロフ
ラン、塩化メチレン、クロロホルムまたはジメチルホル
ムアミド中で、適当に塩基、例えば、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム溶液の存在下で、
または三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−
エチル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−モルホリ
ンもしくはピリジン（これらは同時に溶媒として使用し
得る）の存在下で、-30 〜100 ℃の温度、好ましくは-1
0 〜80℃の温度で都合よく行われる。
れたとおりである）の化合物を一般式 Ｚ2 −Ｒ10 (VII) （式中、Ｒ10はR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- 基、アルコキシ
カルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、フェニ
ルアルコキシカルボニル基またはフェニルアルケニルオ
キシカルボニル基を表し、かつＺ2 は求核性脱離基、例
えば、塩素原子もしくは臭素原子の如きハロゲン原子ま
たはｐ−ニトロフェニル基を表す）の化合物でアシル化
する方法。その反応は、溶媒、例えば、テトラヒドロフ
ラン、塩化メチレン、クロロホルムまたはジメチルホル
ムアミド中で、適当に塩基、例えば、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム溶液の存在下で、
または三級有機塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−
エチル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−モルホリ
ンもしくはピリジン（これらは同時に溶媒として使用し
得る）の存在下で、-30 〜100 ℃の温度、好ましくは-1
0 〜80℃の温度で都合よく行われる。
【００３０】前記の反応において、存在する反応性基、
例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アル
キルアミノ基、イミノ基またはアミジノ基は、通常の保
護基（これらは反応後に再度開裂される）により反応中
に保護し得る。例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメ
チルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、tert. ブチ
ル基、トリチル基、ベンジル基またはテトラヒドロピラ
ニル基であってもよく、カルボキシル基の保護基はトリ
メチルシリル基、メチル基、エチル、tert. ブチル基ま
たはベンジル基であってもよく、そしてアミノ基、アル
キルアミノ基、またはイミノ基の保護基はアセチル基、
tert. ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、メ
トキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、９
−フルオレニルメチルオキシカルボニル基またはアリル
オキシカルボニル基であってもよい。
例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アル
キルアミノ基、イミノ基またはアミジノ基は、通常の保
護基（これらは反応後に再度開裂される）により反応中
に保護し得る。例えば、ヒドロキシ基の保護基はトリメ
チルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、tert. ブチ
ル基、トリチル基、ベンジル基またはテトラヒドロピラ
ニル基であってもよく、カルボキシル基の保護基はトリ
メチルシリル基、メチル基、エチル、tert. ブチル基ま
たはベンジル基であってもよく、そしてアミノ基、アル
キルアミノ基、またはイミノ基の保護基はアセチル基、
tert. ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニ
ル基、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、メ
トキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、９
−フルオレニルメチルオキシカルボニル基またはアリル
オキシカルボニル基であってもよい。
【００３１】使用された保護基の任意のその後の開裂
は、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール
／水、テトラヒドロフラン／水またはジオキサン／水中
で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸
の存在下で、またはアルカリ金属塩基、例えば、水酸化
ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解
により行われてもよく、または、例えば、ヨードトリメ
チルシランの存在下で、-10 〜100 ℃の温度、好ましく
は０〜60℃の温度で非プロトン的に行い得る。しかしな
がら、ベンジル基、メトキシベンジル基、ベンジルオキ
シカルボニル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基
は、例えば、水素を使用してパラジウム／木炭の如き触
媒の存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、
酢酸エチルまたは氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸
を添加して０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で、１
〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧のもとに
水添分解により開裂し得る。また、メトキシベンジル基
は、セリウム(IV)- アンモニウムニトレートの如き酸化
剤の存在下で溶媒、例えば、、塩化メチレン、アセトニ
トリルまたはアセトニトリル／水中で０〜50℃の温度、
好ましくは周囲温度で開裂し得る。しかしながら、２，
４−ジメトキシベンジル基はアニソールの存在下でトリ
フルオロ酢酸中で開裂されることが好ましい。
は、例えば、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール
／水、テトラヒドロフラン／水またはジオキサン／水中
で、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸
の存在下で、またはアルカリ金属塩基、例えば、水酸化
ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で加水分解
により行われてもよく、または、例えば、ヨードトリメ
チルシランの存在下で、-10 〜100 ℃の温度、好ましく
は０〜60℃の温度で非プロトン的に行い得る。しかしな
がら、ベンジル基、メトキシベンジル基、ベンジルオキ
シカルボニル基、ベンズヒドリル基またはトリチル基
は、例えば、水素を使用してパラジウム／木炭の如き触
媒の存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、
酢酸エチルまたは氷酢酸中で、必要により塩酸の如き酸
を添加して０〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で、１
〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧のもとに
水添分解により開裂し得る。また、メトキシベンジル基
は、セリウム(IV)- アンモニウムニトレートの如き酸化
剤の存在下で溶媒、例えば、、塩化メチレン、アセトニ
トリルまたはアセトニトリル／水中で０〜50℃の温度、
好ましくは周囲温度で開裂し得る。しかしながら、２，
４−ジメトキシベンジル基はアニソールの存在下でトリ
フルオロ酢酸中で開裂されることが好ましい。
【００３２】tert. ブチル基またはtert. ブチルオキシ
カルボニル基は、必要により溶媒、例えば、塩化メチレ
ン、ジオキサンまたはエーテルを使用して、トリフルオ
ロ酢酸または塩酸の如き酸で処理することにより開裂さ
れることが好ましい。９−フルオレニルメチルオキシカ
ルボニル基は、ピペリジンまたはモルホリンの如き二級
アミンを使用してジメチルホルムアミドまたは塩化メチ
レンの如き溶媒中で０〜50℃の温度、好ましくは周囲温
度で開裂されることが好ましく、またアリルオキシカル
ボニル基はテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−
パラジウム(0) 及びモルホリンの如き触媒の存在下でテ
トラヒドロフランまたはジオキサンの如き溶媒中で０〜
50℃の温度、好ましくは周囲温度で開裂されることが好
ましい。
カルボニル基は、必要により溶媒、例えば、塩化メチレ
ン、ジオキサンまたはエーテルを使用して、トリフルオ
ロ酢酸または塩酸の如き酸で処理することにより開裂さ
れることが好ましい。９−フルオレニルメチルオキシカ
ルボニル基は、ピペリジンまたはモルホリンの如き二級
アミンを使用してジメチルホルムアミドまたは塩化メチ
レンの如き溶媒中で０〜50℃の温度、好ましくは周囲温
度で開裂されることが好ましく、またアリルオキシカル
ボニル基はテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−
パラジウム(0) 及びモルホリンの如き触媒の存在下でテ
トラヒドロフランまたはジオキサンの如き溶媒中で０〜
50℃の温度、好ましくは周囲温度で開裂されることが好
ましい。
【００３３】更に、得られた一般式Ｉの化合物は、前記
のそれらの鏡像体及び／またはジアステレオマーに分割
し得る。こうして、例えば、シス／トランス混合物はそ
れらのシス異性体及びトランス異性体に分割でき、そし
て少なくとも１個の光学活性炭素原子を有する化合物
は、それらの鏡像体に分割し得る。こうして、例えば、
ラセミ形態で生じる一般式Ｉの化合物は、それ自体知ら
れている方法（AllingerN.L. 及びEliel E.L.著“Topic
s in Stereochemistry"、６巻、Wiley Interscience、1
971を参照のこと）によりそれらの光学鏡像体に分割で
き、そして少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般
式Ｉの化合物は既知の方法を使用して、例えば、クロマ
トグラフィー及び／または分別結晶化によりそれらの物
理化学的差異に基いて、そのジアステレオマーに分離で
き、それらがラセミ形態で生じる場合には、それらは続
いて上記のように鏡像体に分割し得る。
のそれらの鏡像体及び／またはジアステレオマーに分割
し得る。こうして、例えば、シス／トランス混合物はそ
れらのシス異性体及びトランス異性体に分割でき、そし
て少なくとも１個の光学活性炭素原子を有する化合物
は、それらの鏡像体に分割し得る。こうして、例えば、
ラセミ形態で生じる一般式Ｉの化合物は、それ自体知ら
れている方法（AllingerN.L. 及びEliel E.L.著“Topic
s in Stereochemistry"、６巻、Wiley Interscience、1
971を参照のこと）によりそれらの光学鏡像体に分割で
き、そして少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般
式Ｉの化合物は既知の方法を使用して、例えば、クロマ
トグラフィー及び／または分別結晶化によりそれらの物
理化学的差異に基いて、そのジアステレオマーに分離で
き、それらがラセミ形態で生じる場合には、それらは続
いて上記のように鏡像体に分割し得る。
【００３４】鏡像体の分離は、キラル相によるカラム分
離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、またはラ
セミ化合物と塩または誘導体、例えば、エステルまたは
アミドを生成する光学活性物質、特にその酸及び活性誘
導体またはアルコールと反応させ、こうして得られたジ
アステレオマーの塩混合物または誘導体の分離（例え
ば、それらの異なる溶解性に基く分離）により行われる
ことが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用
により純粋なジアステレオマーの塩または誘導体から遊
離し得る。特に普通の光学活性の酸は、例えば、酒石酸
もしくはジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、
リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸またはキナ酸のＤ形態及びＬ形
態を含む。光学活性のアルコールの例は、例えば、
（＋）メントールまたは（−）メントールを含み、そし
てアミド中の光学活性アシル基の例は、例えば、（＋）
メンチルオキシカルボニルまたは（−）メンチルオキシ
カルボニルを含む。更に、得られた式Ｉの化合物は、そ
の塩、特に医薬用途のために無機または有機の酸とのそ
れらの生理学上許される塩に変換し得る。好適な酸の例
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、フマル
酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン
酸を含む。
離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、またはラ
セミ化合物と塩または誘導体、例えば、エステルまたは
アミドを生成する光学活性物質、特にその酸及び活性誘
導体またはアルコールと反応させ、こうして得られたジ
アステレオマーの塩混合物または誘導体の分離（例え
ば、それらの異なる溶解性に基く分離）により行われる
ことが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用
により純粋なジアステレオマーの塩または誘導体から遊
離し得る。特に普通の光学活性の酸は、例えば、酒石酸
もしくはジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、
リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタ
ミン酸、アスパラギン酸またはキナ酸のＤ形態及びＬ形
態を含む。光学活性のアルコールの例は、例えば、
（＋）メントールまたは（−）メントールを含み、そし
てアミド中の光学活性アシル基の例は、例えば、（＋）
メンチルオキシカルボニルまたは（−）メンチルオキシ
カルボニルを含む。更に、得られた式Ｉの化合物は、そ
の塩、特に医薬用途のために無機または有機の酸とのそ
れらの生理学上許される塩に変換し得る。好適な酸の例
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、フマル
酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン
酸を含む。
【００３５】出発物質として使用される化合物は、或る
場合には文献により知られており、または文献により知
られている方法により得ることができる。加えて、それ
らの幾つかが欧州特許出願第0,496,378 号明細書（未だ
公開されていない）に記載されている。こうして、例え
ば、一般式II及びIVの化合物は、相当するアミジンをア
シル化することにより得られ、これに必要とされるアミ
ジンは相当するイミノエステルを相当するアミンと反応
させることにより適当に調製される。こうして得られた
式IIの化合物は、その後、加水分解により一般式VIの相
当する化合物に変換される。
場合には文献により知られており、または文献により知
られている方法により得ることができる。加えて、それ
らの幾つかが欧州特許出願第0,496,378 号明細書（未だ
公開されていない）に記載されている。こうして、例え
ば、一般式II及びIVの化合物は、相当するアミジンをア
シル化することにより得られ、これに必要とされるアミ
ジンは相当するイミノエステルを相当するアミンと反応
させることにより適当に調製される。こうして得られた
式IIの化合物は、その後、加水分解により一般式VIの相
当する化合物に変換される。
【００３６】前記のように、一般式Ｉの新規ビフェニル
誘導体及びその塩、特に無機または有機の酸または塩基
とのその生理学上許される塩は、有益な性質を有する。
こうして、新規化合物は、炎症及び骨退化に対する抑制
効果を有することの他に、特に、抗血栓作用、抗凝集作
用及び腫瘍または転移の抑制作用を有する。例えば、一
般式Ｉの化合物を、以下のようにしてそれらの生物作用
に関して調べた。試験物質の経口投与後の血小板凝集の
抑制をアカゲザルについて半ビボで測定する。ナトロゾ
ール中に懸濁した試験物質の経口投与直前に、血液試料
を動物の肘脈から基準値として採取する。物質の投与後
の特定の時間に、血液試料を更に採取し、以下のように
試験する。1:10の容積比で3.14％のクエン酸ナトリウム
と混合した全血を200gで15分間遠心分離する。血小板に
富む血漿の上澄みを注意して除去する。赤血球に富む沈
降物から、血小板が少ない血漿を、4000g で10分間遠心
分離することにより上澄みとして得る。
誘導体及びその塩、特に無機または有機の酸または塩基
とのその生理学上許される塩は、有益な性質を有する。
こうして、新規化合物は、炎症及び骨退化に対する抑制
効果を有することの他に、特に、抗血栓作用、抗凝集作
用及び腫瘍または転移の抑制作用を有する。例えば、一
般式Ｉの化合物を、以下のようにしてそれらの生物作用
に関して調べた。試験物質の経口投与後の血小板凝集の
抑制をアカゲザルについて半ビボで測定する。ナトロゾ
ール中に懸濁した試験物質の経口投与直前に、血液試料
を動物の肘脈から基準値として採取する。物質の投与後
の特定の時間に、血液試料を更に採取し、以下のように
試験する。1:10の容積比で3.14％のクエン酸ナトリウム
と混合した全血を200gで15分間遠心分離する。血小板に
富む血漿の上澄みを注意して除去する。赤血球に富む沈
降物から、血小板が少ない血漿を、4000g で10分間遠心
分離することにより上澄みとして得る。
【００３７】コラーゲン（ミュンヘンのホルモンケミ(H
ormonchemie); 血小板に富む血漿中２μg/mlの最終濃
度）によりこれらの半ビボ試料中で誘発された血小板凝
集を、ボーン(Born)及びクロス(Cross) の方法(J.Physi
ol.170: 397(1964))を使用して光度測定する。基準値に
関して、物質の投与後の血液サンプリングの種々の時間
における凝集の抑制を測定するために、コラーゲン刺激
後に測定された血小板に富む血漿の最大の光透過率を基
準値と比較する。実施例１の化合物は４時間以上にわた
って３mg/kg の経口投与後にコラーゲンにより誘発され
た半ビボの血小板凝集を抑制する。本発明の化合物は良
く寛容される。何となれば、毒性副作用が投与された投
薬量で観察されなかったからである。細胞間の相互作用
または細胞と基質の相互作用に関するそれらの抑制作用
に鑑みて、一般式Ｉの新規ビフェニル誘導体及びその生
理学上許される付加塩は、大小の細胞凝集物が生じる疾
患または細胞と基質の相互作用が役割を果たす疾患を治
療または予防するのに適し、例えば、静脈及び動脈の血
栓、脳血管疾患、肺塞栓症、心不全、動脈硬化、骨多孔
症及び腫瘍の転移を治療または予防すること、並びに細
胞間の相互作用または細胞と固体構造の相互作用の遺伝
によりひき起こされた疾患または後天性疾患の治療に適
する。また、それらは、血栓溶解薬または管腔内外の(t
ransluminal)血管形成の如き血管介入を伴う血栓の平行
治療、またはショック、乾癬、糖尿病及び炎症の治療に
適する。
ormonchemie); 血小板に富む血漿中２μg/mlの最終濃
度）によりこれらの半ビボ試料中で誘発された血小板凝
集を、ボーン(Born)及びクロス(Cross) の方法(J.Physi
ol.170: 397(1964))を使用して光度測定する。基準値に
関して、物質の投与後の血液サンプリングの種々の時間
における凝集の抑制を測定するために、コラーゲン刺激
後に測定された血小板に富む血漿の最大の光透過率を基
準値と比較する。実施例１の化合物は４時間以上にわた
って３mg/kg の経口投与後にコラーゲンにより誘発され
た半ビボの血小板凝集を抑制する。本発明の化合物は良
く寛容される。何となれば、毒性副作用が投与された投
薬量で観察されなかったからである。細胞間の相互作用
または細胞と基質の相互作用に関するそれらの抑制作用
に鑑みて、一般式Ｉの新規ビフェニル誘導体及びその生
理学上許される付加塩は、大小の細胞凝集物が生じる疾
患または細胞と基質の相互作用が役割を果たす疾患を治
療または予防するのに適し、例えば、静脈及び動脈の血
栓、脳血管疾患、肺塞栓症、心不全、動脈硬化、骨多孔
症及び腫瘍の転移を治療または予防すること、並びに細
胞間の相互作用または細胞と固体構造の相互作用の遺伝
によりひき起こされた疾患または後天性疾患の治療に適
する。また、それらは、血栓溶解薬または管腔内外の(t
ransluminal)血管形成の如き血管介入を伴う血栓の平行
治療、またはショック、乾癬、糖尿病及び炎症の治療に
適する。
【００３８】上記の疾患の治療または予防に関して、投
与量は、毎日４回までの投与で、体重１kg当たり0.1 μ
g 〜30mg、好ましくは体重１kg当たり１μg 〜15mgであ
る。この目的のため、本発明により製造された式Ｉの化
合物は、必要によりその他の活性物質、例えば、トロン
ボキサンレセプター拮抗物質及びトロンボキサン合成イ
ンヒビターまたはこれらの組み合わせ、セロトニン拮抗
物質、α−レセプター拮抗物質、グリセロールトリニト
レートの如きアルキルニトレート、ホスホジエステラー
ゼインヒビター、プロスタサイクリン及びこれらの類縁
体、血栓溶解薬、例えば、tPA 、プロウロキナーゼ、ウ
ロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、または血液凝固阻止
薬、例えば、ヘパリン、デルマタンスルフェート、活性
プロテインＣ、ビタミンＫ拮抗物質、ヒルジン、トロン
ビンまたはその他の活性凝固因子のインヒビターと組み
合わせて、一種以上の不活性の通常の担体及び／または
希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、蔗
糖、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、
ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エ
タノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステ
アリルアルコール、カルボキシメチルセルロースまたは
脂肪物質、例えば、硬質脂肪またはこれらの適当な混合
物と一緒に通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしく
は被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、スプレー
または座薬中に混入し得る。以下の実施例は本発明を説
明することを目的とする。
与量は、毎日４回までの投与で、体重１kg当たり0.1 μ
g 〜30mg、好ましくは体重１kg当たり１μg 〜15mgであ
る。この目的のため、本発明により製造された式Ｉの化
合物は、必要によりその他の活性物質、例えば、トロン
ボキサンレセプター拮抗物質及びトロンボキサン合成イ
ンヒビターまたはこれらの組み合わせ、セロトニン拮抗
物質、α−レセプター拮抗物質、グリセロールトリニト
レートの如きアルキルニトレート、ホスホジエステラー
ゼインヒビター、プロスタサイクリン及びこれらの類縁
体、血栓溶解薬、例えば、tPA 、プロウロキナーゼ、ウ
ロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、または血液凝固阻止
薬、例えば、ヘパリン、デルマタンスルフェート、活性
プロテインＣ、ビタミンＫ拮抗物質、ヒルジン、トロン
ビンまたはその他の活性凝固因子のインヒビターと組み
合わせて、一種以上の不活性の通常の担体及び／または
希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、蔗
糖、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、
ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エ
タノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステ
アリルアルコール、カルボキシメチルセルロースまたは
脂肪物質、例えば、硬質脂肪またはこれらの適当な混合
物と一緒に通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしく
は被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、スプレー
または座薬中に混入し得る。以下の実施例は本発明を説
明することを目的とする。
【００３９】
【実施例】例Ｉ ４’−シアノ−ビフェニリル−４−酢酸 ４’−ブロモ−ビフェニリル−４−酢酸（融点：172 〜
175 ℃；４−アセチル−４’−ブロモ−ビフェニルから
モルホリン及び硫黄で処理し、続いて水酸化カリウムで
加水分解することにより調製した）11.3g 、シアン化銅
(I)3.48g及びジメチルホルムアミド100 mlの混合物を12
時間還流させ、冷却後に蒸発させる。残渣を1Nの水酸化
ナトリウム溶液と塩化メチレンの間に分配し、これに若
干のメタノールを添加する。水相を酸性にし、塩化メチ
レンで抽出する。塩化メチレン相を活性炭で処理し、蒸
発させ、固体残渣をエーテルと石油エーテルの混合物で
すり砕き、濾過する。 収量：5.1g（理論値の55％）、 Ｒf 値：0.46（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=9:1) 同様にして下記の化合物を得る。 (1) メチル４−シアノ−ビフェニリル−４’−カルボキ
シレート 融点：140 〜142 ℃ 必要な出発化合物であるメチル４−ブロモ−ビフェニリ
ル−４’−カルボキシレート（融点：140 〜142 ℃）
を、その酸をメタノール性塩酸でエステル化することに
より得る。４−ブロモ−４’−ビフェニリル−カルボン
酸を、４−アセチル−４’−ブロモ−ビフェニルを臭素
及び水酸化ナトリウム溶液と反応させることにより得
る。
175 ℃；４−アセチル−４’−ブロモ−ビフェニルから
モルホリン及び硫黄で処理し、続いて水酸化カリウムで
加水分解することにより調製した）11.3g 、シアン化銅
(I)3.48g及びジメチルホルムアミド100 mlの混合物を12
時間還流させ、冷却後に蒸発させる。残渣を1Nの水酸化
ナトリウム溶液と塩化メチレンの間に分配し、これに若
干のメタノールを添加する。水相を酸性にし、塩化メチ
レンで抽出する。塩化メチレン相を活性炭で処理し、蒸
発させ、固体残渣をエーテルと石油エーテルの混合物で
すり砕き、濾過する。 収量：5.1g（理論値の55％）、 Ｒf 値：0.46（シリカゲル；塩化メチレン／エタノール
=9:1) 同様にして下記の化合物を得る。 (1) メチル４−シアノ−ビフェニリル−４’−カルボキ
シレート 融点：140 〜142 ℃ 必要な出発化合物であるメチル４−ブロモ−ビフェニリ
ル−４’−カルボキシレート（融点：140 〜142 ℃）
を、その酸をメタノール性塩酸でエステル化することに
より得る。４−ブロモ−４’−ビフェニリル−カルボン
酸を、４−アセチル−４’−ブロモ−ビフェニルを臭素
及び水酸化ナトリウム溶液と反応させることにより得
る。
【００４０】例II ４−シアノ−４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル テトラヒドロフラン100 ml中の４−シアノ−ビフェニル
−４−カルボン酸5g(0.0224 モル) 及びトリエチルアミ
ン2.27g(0.0224モル) の溶液を、５分以内に、攪拌しな
がらテトラヒドロフラン20ml中のエチルクロロホルメー
ト2.43g(0.024モル) の溶液と５℃で混合する。次いで
その混合物を５℃で更に１時間攪拌する。沈澱したトリ
エチルアミン−塩酸塩を吸引濾過し、その母液を10〜15
℃で攪拌しながら水20ml中のホウ水素化ナトリウム2.12
g(0.056 モル) の溶液に滴下して添加する。周囲温度で
更に４時間攪拌した後、その混合物を、2Nの塩酸を使用
してpH２〜３に酸性にし、生成した水相を分離し、酢酸
エチルで抽出する。有機相を合わせ、10％の水酸化ナト
リウム溶液で洗浄し、次いで水洗する。硫酸ナトリウム
で乾燥させた後、その混合物を減圧で蒸発、乾燥させ
る。 収量：無定形の生成物2.5g（理論値の53.3％）、
−４−カルボン酸5g(0.0224 モル) 及びトリエチルアミ
ン2.27g(0.0224モル) の溶液を、５分以内に、攪拌しな
がらテトラヒドロフラン20ml中のエチルクロロホルメー
ト2.43g(0.024モル) の溶液と５℃で混合する。次いで
その混合物を５℃で更に１時間攪拌する。沈澱したトリ
エチルアミン−塩酸塩を吸引濾過し、その母液を10〜15
℃で攪拌しながら水20ml中のホウ水素化ナトリウム2.12
g(0.056 モル) の溶液に滴下して添加する。周囲温度で
更に４時間攪拌した後、その混合物を、2Nの塩酸を使用
してpH２〜３に酸性にし、生成した水相を分離し、酢酸
エチルで抽出する。有機相を合わせ、10％の水酸化ナト
リウム溶液で洗浄し、次いで水洗する。硫酸ナトリウム
で乾燥させた後、その混合物を減圧で蒸発、乾燥させ
る。 収量：無定形の生成物2.5g（理論値の53.3％）、
【００４１】例III ４−クロロメチル−４’−シアノ−ビフェニル ４−シアノ−４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル2.5g
(0.0119 モル) をジクロロメタン70mlに溶解し、トリエ
チルアミン2.4g(0.0239 モル) を添加した後、その混合
物を周囲温度で攪拌しながらメシルクロリド2.7g(0.024
モル) と徐々に合わせる。一夜攪拌した後、透明溶液を
減圧で蒸発、乾燥させ、溶離剤として塩化メチレンを使
用して残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ
る。 収量：無定形の固体2.6g（理論値の96％）、
(0.0119 モル) をジクロロメタン70mlに溶解し、トリエ
チルアミン2.4g(0.0239 モル) を添加した後、その混合
物を周囲温度で攪拌しながらメシルクロリド2.7g(0.024
モル) と徐々に合わせる。一夜攪拌した後、透明溶液を
減圧で蒸発、乾燥させ、溶離剤として塩化メチレンを使
用して残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ
る。 収量：無定形の固体2.6g（理論値の96％）、
【００４２】例IV ４−シアノ−４’−ヨードメチル−ビフェニル ４−クロロメチル−４’−シアノ−ビフェニル2.4g(0.0
087 モル) をアセトン100 ml中で３時間にわたってヨウ
化ナトリウム6.26g(0.042 モル) と一緒に還流させる。
次いでその懸濁液を減圧で蒸発、乾燥させ、残渣をジク
ロロメタンで数回抽出する。合わせたジクロロメタン溶
液を蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗残渣を更に
精製しないで例Ｖで使用する。
087 モル) をアセトン100 ml中で３時間にわたってヨウ
化ナトリウム6.26g(0.042 モル) と一緒に還流させる。
次いでその懸濁液を減圧で蒸発、乾燥させ、残渣をジク
ロロメタンで数回抽出する。合わせたジクロロメタン溶
液を蒸発、乾燥させる。こうして得られた粗残渣を更に
精製しないで例Ｖで使用する。
【００４３】例Ｖ ４−シアノ−４’−［４−（メトキシカルボニルメチ
ル）−ピペリジノメチル］−ビフェニル 例Ｖで得られた粗生成物をクロロホルム100 mlに溶解す
る。メチルピペリジノアセテート塩酸塩2.5g及びトリエ
チルアミン2.57g を添加した後、この溶液を４時間還流
させる。冷却後、沈澱したトリエチルアミン塩酸塩を吸
引濾過し、母液を蒸発、乾燥させる。溶離剤としてジク
ロロメタン／メタノール(40:1)を使用して残渣をシリカ
ゲルでクロマトグラフィーにかける。 収量：2.2g（理論値の59.6％）
ル）−ピペリジノメチル］−ビフェニル 例Ｖで得られた粗生成物をクロロホルム100 mlに溶解す
る。メチルピペリジノアセテート塩酸塩2.5g及びトリエ
チルアミン2.57g を添加した後、この溶液を４時間還流
させる。冷却後、沈澱したトリエチルアミン塩酸塩を吸
引濾過し、母液を蒸発、乾燥させる。溶離剤としてジク
ロロメタン／メタノール(40:1)を使用して残渣をシリカ
ゲルでクロマトグラフィーにかける。 収量：2.2g（理論値の59.6％）
【００４４】例VI ４−アミジノ−４’−［４−（メトキシカルボニルメチ
ル）−ピペリジノメチル］−ビフェニル HCl ガスを無水メタノール100 ml中の４−シアノ−４’
−［４−（メトキシカルボニルメチル）−ピペリジノメ
チル］−ビフェニル2.1g(0.006モル) の懸濁液に、氷で
冷却し、攪拌しながら２時間にわたって導入する。次い
でその反応混合物を周囲温度で４時間放置する。その溶
液を減圧で蒸発、乾燥させ、残渣をメタノールに溶解
し、こうして得られた溶液を、塩基性反応が得られるま
で炭酸ナトリウムと混合する。こうして生成した懸濁液
を減圧で蒸発、乾燥させる。溶離剤として9:1:0.1 の比
のジクロロメタン／メタノール／濃アンモニアを使用し
て残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 収量：0.72g （理論値の29.7％） 融点：148 〜150 ℃
ル）−ピペリジノメチル］−ビフェニル HCl ガスを無水メタノール100 ml中の４−シアノ−４’
−［４−（メトキシカルボニルメチル）−ピペリジノメ
チル］−ビフェニル2.1g(0.006モル) の懸濁液に、氷で
冷却し、攪拌しながら２時間にわたって導入する。次い
でその反応混合物を周囲温度で４時間放置する。その溶
液を減圧で蒸発、乾燥させ、残渣をメタノールに溶解
し、こうして得られた溶液を、塩基性反応が得られるま
で炭酸ナトリウムと混合する。こうして生成した懸濁液
を減圧で蒸発、乾燥させる。溶離剤として9:1:0.1 の比
のジクロロメタン／メタノール／濃アンモニアを使用し
て残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける。 収量：0.72g （理論値の29.7％） 融点：148 〜150 ℃
【００４５】例VII ４−アミジノ−４’−［４−（ヒドロキシカルボニルメ
チル）−ピペリジノメチル］−ビフェニル ４−アミジノ−４’−［４−（メトキシカルボニルメチ
ル）−ピペリジノメチル］−ビフェニル0.59g をテトラ
ヒドロフラン15ml及び水11mlに溶解する。1Nの水酸化リ
チウム水溶液8.1 mlを攪拌しながらこの溶液に添加す
る。３時間後に、塩化アンモニウム433mg を添加し、そ
の直後に無色の物質が沈澱する。テトラヒドロフランを
減圧で蒸留して除き、次いで沈澱した物質を濾過する。 収量：420mg （理論値の74.7％） 融点：318 〜320 ℃（分解）
チル）−ピペリジノメチル］−ビフェニル ４−アミジノ−４’−［４−（メトキシカルボニルメチ
ル）−ピペリジノメチル］−ビフェニル0.59g をテトラ
ヒドロフラン15ml及び水11mlに溶解する。1Nの水酸化リ
チウム水溶液8.1 mlを攪拌しながらこの溶液に添加す
る。３時間後に、塩化アンモニウム433mg を添加し、そ
の直後に無色の物質が沈澱する。テトラヒドロフランを
減圧で蒸留して除き、次いで沈澱した物質を濾過する。 収量：420mg （理論値の74.7％） 融点：318 〜320 ℃（分解）
【００４６】例VIII ３−カルボキシ−４’−シアノ−４−ヒドロキシ−ビフ
ェニル 塩化メチレン75ml中の４−シアノ−４’−メトキシ−ビ
フェニル12g の溶液を塩化オキサリル25ml、塩化メチレ
ン50ml及び塩化アルミニウム25g の混合物に滴下して添
加し、これを-20 ℃で30分間攪拌する。得られる混合物
を最初に氷で冷却しながら-20 ℃で５時間攪拌し、次い
で16時間にわたって周囲温度まで上昇させ、その後、そ
れを更に３時間攪拌する。それを氷に注ぎ、30分間攪拌
し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を、結晶化が起
こるまで蒸発させる。 収量：10.3g （理論値の75％） 融点：244 〜246 ℃
ェニル 塩化メチレン75ml中の４−シアノ−４’−メトキシ−ビ
フェニル12g の溶液を塩化オキサリル25ml、塩化メチレ
ン50ml及び塩化アルミニウム25g の混合物に滴下して添
加し、これを-20 ℃で30分間攪拌する。得られる混合物
を最初に氷で冷却しながら-20 ℃で５時間攪拌し、次い
で16時間にわたって周囲温度まで上昇させ、その後、そ
れを更に３時間攪拌する。それを氷に注ぎ、30分間攪拌
し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を、結晶化が起
こるまで蒸発させる。 収量：10.3g （理論値の75％） 融点：244 〜246 ℃
【００４７】例IX ４−(tert.ブチルオキシカルボニルメチルオキシ）−
４’−シアノ−ビフェニル ４−シアノ−４’−ヒドロキシとtert. ブチル−ブロモ
アセテートから実施例13と同様にして調製した。 融点：110 〜112 ℃
４’−シアノ−ビフェニル ４−シアノ−４’−ヒドロキシとtert. ブチル−ブロモ
アセテートから実施例13と同様にして調製した。 融点：110 〜112 ℃
【００４８】例Ｘ ４−（カルボキシメチルオキシ）−４’−シアノ−ビフ
ェニル ４−(tert.ブチルオキシカルボニルメチルオキシ）−
４’−シアノ−ビフェニル32.9g を塩化メチレン250 ml
に溶解し、トリフルオロ酢酸137 mlと徐々に合わせる。
得られる混合物を周囲温度で３時間攪拌し、蒸発、乾燥
させ、残渣を水ですり砕く。 収量：26.3g （理論値の98％） 融点：202 〜204 ℃
ェニル ４−(tert.ブチルオキシカルボニルメチルオキシ）−
４’−シアノ−ビフェニル32.9g を塩化メチレン250 ml
に溶解し、トリフルオロ酢酸137 mlと徐々に合わせる。
得られる混合物を周囲温度で３時間攪拌し、蒸発、乾燥
させ、残渣を水ですり砕く。 収量：26.3g （理論値の98％） 融点：202 〜204 ℃
【００４９】例XI ４−シアノ−４’−［［［３−（２−メトキシカルボニ
ル−エチル）−フェニル］−アミノカルボニル］−メチ
ル］−ビフェニル テトラヒドロフラン20ml中のジシクロヘキシルカルボジ
イミド1.4gの溶液を、氷で冷却しながら、４’−シアノ
−ビフェニリル−４−酢酸1g、メチル３−（３−アミノ
フェニル）−プロピオネート1.2g、１−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物0.57g 及びテトラヒドロ
フラン100 mlの混合物に滴下して添加する。その混合物
を更に１時間攪拌し、周囲温度に上昇させ、沈澱したジ
シクロヘキシル尿素を濾別する。濾液を蒸発させ、残渣
をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製する（溶
離剤：塩化メチレン／メタノール=30:1)。 収量：1.58g （理論値の95％） 融点：166 〜168 ℃
ル−エチル）−フェニル］−アミノカルボニル］−メチ
ル］−ビフェニル テトラヒドロフラン20ml中のジシクロヘキシルカルボジ
イミド1.4gの溶液を、氷で冷却しながら、４’−シアノ
−ビフェニリル−４−酢酸1g、メチル３−（３−アミノ
フェニル）−プロピオネート1.2g、１−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物0.57g 及びテトラヒドロ
フラン100 mlの混合物に滴下して添加する。その混合物
を更に１時間攪拌し、周囲温度に上昇させ、沈澱したジ
シクロヘキシル尿素を濾別する。濾液を蒸発させ、残渣
をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製する（溶
離剤：塩化メチレン／メタノール=30:1)。 収量：1.58g （理論値の95％） 融点：166 〜168 ℃
【００５０】例XII ４−シアノ−４’−［（２−エトキシカルボニル−エチ
ルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル ４’−シアノ−ビフェニリル−４−酢酸2g、Ｎ−メチル
−モルホリン1.9 ml及びテトラヒドロフラン100 mlの混
合物を-30 ℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート1.
1 mlと混合する。その混合物を１時間攪拌し、β−アラ
ニンエチルエステル塩酸塩1.3gを添加し、得られる混合
物を周囲温度で50時間攪拌する。得られた溶液を0.5 モ
ルの硫酸水素カリウム溶液300 ml中で攪拌し、酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル相を蒸発させ、エーテルと混
合し、その直後に生成物を結晶形態で得る。 収量：1.1g（理論値の39％） 融点：132 〜136 ℃
ルアミノ）−カルボニル］−ビフェニル ４’−シアノ−ビフェニリル−４−酢酸2g、Ｎ−メチル
−モルホリン1.9 ml及びテトラヒドロフラン100 mlの混
合物を-30 ℃に冷却し、イソブチルクロロホルメート1.
1 mlと混合する。その混合物を１時間攪拌し、β−アラ
ニンエチルエステル塩酸塩1.3gを添加し、得られる混合
物を周囲温度で50時間攪拌する。得られた溶液を0.5 モ
ルの硫酸水素カリウム溶液300 ml中で攪拌し、酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル相を蒸発させ、エーテルと混
合し、その直後に生成物を結晶形態で得る。 収量：1.1g（理論値の39％） 融点：132 〜136 ℃
【００５１】例XIII ［４−アミジノ−４’−（５−メトキシカルボニル−ペ
ンチルオキシ）−ビフェニル］−二炭酸水素塩 メタノール75mlを石油エーテル30mlで覆い、氷で冷却し
ながら、飽和点に達するまで塩化水素ガスを管で導入す
る。次いで４−シアノ−４’−（５−エトキシカルボニ
ル−ペンチルオキシ）−ビフェニル2.1gを添加し、その
混合物を周囲温度で18時間攪拌する。それを減圧で蒸
発、乾燥させ、残渣をメタノールに懸濁させ、炭酸アン
モニウム5.36g を添加し、その混合物を周囲温度で16時
間攪拌する。得られた沈澱を濾過し、塩化メチレン／メ
タノール(85:15) 及び水と共に攪拌することにより精製
する。 収量：1.75g （理論値の75％） 融点：185 〜189 ℃（分解）
ンチルオキシ）−ビフェニル］−二炭酸水素塩 メタノール75mlを石油エーテル30mlで覆い、氷で冷却し
ながら、飽和点に達するまで塩化水素ガスを管で導入す
る。次いで４−シアノ−４’−（５−エトキシカルボニ
ル−ペンチルオキシ）−ビフェニル2.1gを添加し、その
混合物を周囲温度で18時間攪拌する。それを減圧で蒸
発、乾燥させ、残渣をメタノールに懸濁させ、炭酸アン
モニウム5.36g を添加し、その混合物を周囲温度で16時
間攪拌する。得られた沈澱を濾過し、塩化メチレン／メ
タノール(85:15) 及び水と共に攪拌することにより精製
する。 収量：1.75g （理論値の75％） 融点：185 〜189 ℃（分解）
【００５２】実施例１ ４−アミジノ−４’−［４−（シクロヘキシルオキシカ
ルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニ
ル塩酸塩 塩酸ガスを、飽和に達するまで、ジクロロメタン20ml及
びシクロヘキサノール20ml中の４−アミジノ−４’−
［４−（カルボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］
−ビフェニル1g(0.0027 モル) の懸濁液に周囲温度で管
で導入する。次いでこうして得られた透明溶液を１時間
放置し、40℃で３時間加熱する。その溶液を減圧で蒸発
させ、残っている固体残渣をエーテルで結晶化させ、吸
引濾過し、エーテルで洗浄する。 収量：1.1g（理論値の83.1％） 融点：227 〜230 ℃
ルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニ
ル塩酸塩 塩酸ガスを、飽和に達するまで、ジクロロメタン20ml及
びシクロヘキサノール20ml中の４−アミジノ−４’−
［４−（カルボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］
−ビフェニル1g(0.0027 モル) の懸濁液に周囲温度で管
で導入する。次いでこうして得られた透明溶液を１時間
放置し、40℃で３時間加熱する。その溶液を減圧で蒸発
させ、残っている固体残渣をエーテルで結晶化させ、吸
引濾過し、エーテルで洗浄する。 収量：1.1g（理論値の83.1％） 融点：227 〜230 ℃
【００５３】同様にして下記の化合物を得る。 (1) ４−アミジノ−４’−［４−（シクロヘプチルオキ
シカルボニル）−ブチリルアミノ］−ビフェニル塩酸塩 (2) ４−アミジノ−４’−［４−（２−シクロヘキシル
−エトキシカルボニル）−ブチリル−Ｎ−メチル−アミ
ノ］−ビフェニル塩酸塩 (3) ４−アミジノ−４’−［Ｎ−（３−（シクロペンチ
ルメチルオキシカルボニル）−プロピル）−アミノカル
ボニル］−ビフェニル塩酸塩 (4) ４−アミジノ−４’−［Ｎ−（３−（シクロペンチ
ルメチルオキシカルボニル）−プロピル）−Ｎ−ベンジ
ル−アミノカルボニル］−ビフェニル塩酸塩 (5) ４−アミジノ−４’−［４−（２−シクロヘキシル
オキシカルボニル−エチル）−ピペラジノカルボニル］
−ビフェニル二塩酸塩
シカルボニル）−ブチリルアミノ］−ビフェニル塩酸塩 (2) ４−アミジノ−４’−［４−（２−シクロヘキシル
−エトキシカルボニル）−ブチリル−Ｎ−メチル−アミ
ノ］−ビフェニル塩酸塩 (3) ４−アミジノ−４’−［Ｎ−（３−（シクロペンチ
ルメチルオキシカルボニル）−プロピル）−アミノカル
ボニル］−ビフェニル塩酸塩 (4) ４−アミジノ−４’−［Ｎ−（３−（シクロペンチ
ルメチルオキシカルボニル）−プロピル）−Ｎ−ベンジ
ル−アミノカルボニル］−ビフェニル塩酸塩 (5) ４−アミジノ−４’−［４−（２−シクロヘキシル
オキシカルボニル−エチル）−ピペラジノカルボニル］
−ビフェニル二塩酸塩
【００５４】(6) ４−アミジノ−４’−［４−（シクロ
オクチルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボ
ニル］−ビフェニル塩酸塩 (7) ４−アミジノ−４’−［４−（シクロペンチルオキ
シカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフ
ェニル塩酸塩 融点：＞240 ℃、（219 ℃から焼結) (8) ４−アミジノ−３’−［４−トランス−（シクロヘ
キシルオキシカルボニル）−シクロヘキシルアミノカル
ボニル］−４’−メトキシ−ビフェニル塩酸塩 融点：238 〜241 ℃（分解） (9) ４−アミジノ−３’−［４−トランス−（シクロヘ
キシルメトキシカルボニル）−シクロヘキシルアミノカ
ルボニル］−４’−メトキシ−ビフェニル塩酸塩 融点：247 〜250 ℃（分解） (10)４−アミジノ−４’−［４−（シクロヘプチルオキ
シカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフ
ェニル塩酸塩 融点：＞240 ℃、（215 ℃から焼結)
オクチルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボ
ニル］−ビフェニル塩酸塩 (7) ４−アミジノ−４’−［４−（シクロペンチルオキ
シカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフ
ェニル塩酸塩 融点：＞240 ℃、（219 ℃から焼結) (8) ４−アミジノ−３’−［４−トランス−（シクロヘ
キシルオキシカルボニル）−シクロヘキシルアミノカル
ボニル］−４’−メトキシ−ビフェニル塩酸塩 融点：238 〜241 ℃（分解） (9) ４−アミジノ−３’−［４−トランス−（シクロヘ
キシルメトキシカルボニル）−シクロヘキシルアミノカ
ルボニル］−４’−メトキシ−ビフェニル塩酸塩 融点：247 〜250 ℃（分解） (10)４−アミジノ−４’−［４−（シクロヘプチルオキ
シカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフ
ェニル塩酸塩 融点：＞240 ℃、（215 ℃から焼結)
【００５５】(11)４−アミジノ−４’−［４−（シクロ
ヘキシルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノメチ
ル］−ビフェニル塩酸塩 (12)４−アミジノ−４’−［４−［（２，２−ジメチル
−プロピルオキシ）−カルボニルメチル］−ピペリジノ
カルボニル］−ビフェニル塩酸塩 融点：235 〜240 ℃ Ｒf 値：0.73（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
=4:1) (13)４−アミジノ−４’−［４−［（３−ペンチルオキ
シ）カルボニルメチル］−ピペリジノカルボニル］−ビ
フェニル塩酸塩 融点：205 〜207 ℃ Ｒf 値：0.52（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
=4:1) (14)４−アミジノ−４’−［４−［（（Ｒ）−２−ブチ
ルオキシ）カルボニルメチル］−ピペリジノカルボニ
ル］−ビフェニル塩酸塩 融点：203 〜205 ℃ Ｒf 値：0.56（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
=4:1) (15)４−アミジノ−４’−［４−［（（Ｓ）−２−ブチ
ルオキシ）カルボニルメチル］−ピペリジノカルボニ
ル］−ビフェニル塩酸塩 融点：205 〜208 ℃ Ｒf 値：0.56（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
=4:1)
ヘキシルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノメチ
ル］−ビフェニル塩酸塩 (12)４−アミジノ−４’−［４−［（２，２−ジメチル
−プロピルオキシ）−カルボニルメチル］−ピペリジノ
カルボニル］−ビフェニル塩酸塩 融点：235 〜240 ℃ Ｒf 値：0.73（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
=4:1) (13)４−アミジノ−４’−［４−［（３−ペンチルオキ
シ）カルボニルメチル］−ピペリジノカルボニル］−ビ
フェニル塩酸塩 融点：205 〜207 ℃ Ｒf 値：0.52（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
=4:1) (14)４−アミジノ−４’−［４−［（（Ｒ）−２−ブチ
ルオキシ）カルボニルメチル］−ピペリジノカルボニ
ル］−ビフェニル塩酸塩 融点：203 〜205 ℃ Ｒf 値：0.56（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
=4:1) (15)４−アミジノ−４’−［４−［（（Ｓ）−２−ブチ
ルオキシ）カルボニルメチル］−ピペリジノカルボニ
ル］−ビフェニル塩酸塩 融点：205 〜208 ℃ Ｒf 値：0.56（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
=4:1)
【００５６】(16)４−アミジノ−４’−［４−［（２−
メチル−プロピルオキシ）カルボニルメチル］−ピペリ
ジノカルボニル］−ビフェニル塩酸塩 これは塩化メチレンを添加しないで行い、その混合物を
周囲温度で18時間放置する。 融点：218 〜223 ℃ Ｒf 値：0.64（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
=4:1) (17)４−アミジノ−４’−［４−トランス−（イソプロ
ピルオキシカルボニル）−シクロヘキシルアミノカルボ
ニル］−ビフェニル塩酸塩 これは塩化メチレンを添加しないで行い、塩化水素の導
入後に、その混合物を周囲温度で５日間放置する。 Ｒf 値：0.41（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
=8:2) (18)４−アミジノ−４’−［４−（イソプロピルオキ
シ）カルボニルメチル］−ピペリジノカルボニル］−ビ
フェニル塩酸塩 (16)と同じ操作を使用する。 融点：248 〜250 ℃ Ｒf 値：0.25（逆相プレートRP18、メタノール／５％塩
化ナトリウム溶液=6:4)
メチル−プロピルオキシ）カルボニルメチル］−ピペリ
ジノカルボニル］−ビフェニル塩酸塩 これは塩化メチレンを添加しないで行い、その混合物を
周囲温度で18時間放置する。 融点：218 〜223 ℃ Ｒf 値：0.64（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
=4:1) (17)４−アミジノ−４’−［４−トランス−（イソプロ
ピルオキシカルボニル）−シクロヘキシルアミノカルボ
ニル］−ビフェニル塩酸塩 これは塩化メチレンを添加しないで行い、塩化水素の導
入後に、その混合物を周囲温度で５日間放置する。 Ｒf 値：0.41（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
=8:2) (18)４−アミジノ−４’−［４−（イソプロピルオキ
シ）カルボニルメチル］−ピペリジノカルボニル］−ビ
フェニル塩酸塩 (16)と同じ操作を使用する。 融点：248 〜250 ℃ Ｒf 値：0.25（逆相プレートRP18、メタノール／５％塩
化ナトリウム溶液=6:4)
【００５７】実施例２ ４−アミジノ−４’−［４−（シクロヘキシルメチルオ
キシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビ
フェニル 1:4:10のモル比の４−アミジノ−４’−［４−カルボキ
シメチル−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル、ヒド
ロキシメチルシクロヘキサン及びトリメチルクロロシラ
ンの懸濁液を乾燥テトラヒドロフラン中で36時間還流さ
せる。次いでそれを減圧で蒸発、乾燥させ、ジクロロメ
タンで希釈し、2Nのアンモニアで洗浄し、次いで水洗す
る。硫酸ナトリウムで乾燥した後、その混合物を減圧で
蒸発、乾燥させる。残渣をシリカゲルカラムでクロマト
グラフィーにより精製する。同様にして下記の化合物を
得る。 (1) ４−アミジノ−４’−［４−（Ｎ−メチル−ピペリ
ジン−４−イルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノ
カルボニル］−ビフェニル (2) ４−［４−（Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル
オキシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−
４’−アミジノ−ビフェニル (3) ４−アミジノ−４’−［４−（テトラヒドロ−４Ｈ
−ピラン−４−イルオキシカルボニルメチル）−ピペリ
ジノカルボニル］−ビフェニル (4) ４−アミジノ−４’−［４−（シクロペンチルオキ
シカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフ
ェニル (5) ４−アミジノ−４’−［５−（Ｎ−ベンジル−ピペ
リジン−４−イルオキシカルボニル）−ペンチルオキ
シ］−ビフェニル (6) ４−アミジノ−４’−［４−（テトラヒドロフラン
−３−イルオキシカルボニル）−ブチルオキシ］−ビフ
ェニル (7) ４−アミジノ−４’−［４−トランス−（Ｎ−メチ
ル−ピペリジン−４−イルオキシカルボニル）−シクロ
ヘキシルアミノカルボニル］−ビフェニル (8) ４−アミジノ−３’−［４−トランス−（Ｎ−メチ
ル−ピペリジン−４−イルオキシカルボニル）−シクロ
ヘキシルアミノカルボニル］−４’−メトキシ−ビフェ
ニル
キシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビ
フェニル 1:4:10のモル比の４−アミジノ−４’−［４−カルボキ
シメチル−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル、ヒド
ロキシメチルシクロヘキサン及びトリメチルクロロシラ
ンの懸濁液を乾燥テトラヒドロフラン中で36時間還流さ
せる。次いでそれを減圧で蒸発、乾燥させ、ジクロロメ
タンで希釈し、2Nのアンモニアで洗浄し、次いで水洗す
る。硫酸ナトリウムで乾燥した後、その混合物を減圧で
蒸発、乾燥させる。残渣をシリカゲルカラムでクロマト
グラフィーにより精製する。同様にして下記の化合物を
得る。 (1) ４−アミジノ−４’−［４−（Ｎ−メチル−ピペリ
ジン−４−イルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノ
カルボニル］−ビフェニル (2) ４−［４−（Ｎ−アセチル−ピペリジン−４−イル
オキシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−
４’−アミジノ−ビフェニル (3) ４−アミジノ−４’−［４−（テトラヒドロ−４Ｈ
−ピラン−４−イルオキシカルボニルメチル）−ピペリ
ジノカルボニル］−ビフェニル (4) ４−アミジノ−４’−［４−（シクロペンチルオキ
シカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフ
ェニル (5) ４−アミジノ−４’−［５−（Ｎ−ベンジル−ピペ
リジン−４−イルオキシカルボニル）−ペンチルオキ
シ］−ビフェニル (6) ４−アミジノ−４’−［４−（テトラヒドロフラン
−３−イルオキシカルボニル）−ブチルオキシ］−ビフ
ェニル (7) ４−アミジノ−４’−［４−トランス−（Ｎ−メチ
ル−ピペリジン−４−イルオキシカルボニル）−シクロ
ヘキシルアミノカルボニル］−ビフェニル (8) ４−アミジノ−３’−［４−トランス−（Ｎ−メチ
ル−ピペリジン−４−イルオキシカルボニル）−シクロ
ヘキシルアミノカルボニル］−４’−メトキシ−ビフェ
ニル
【００５８】実施例３ ４−アミジノ−４’−［４−（Ｎ−メチル−ピペリジン
−３−イルオキシカルボニル）−ピペリジノカルボニル
メチルオキシ］−ビフェニル二塩酸塩 a)４−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ］−
４’−［４−（Ｎ−メチル−ピペリジン−３−イルオキ
シカルボニル）−ピペリジノカルボニルメチルオキシ］
−ビフェニル ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド中の1:2 のモル
比の４−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ］
−４’−［４−（カルボキシメチル）−ピペリジノカル
ボニルメチルオキシ］−ビフェニルとＮ−メチル−ピペ
リジン−３−オールの溶液を、触媒量の４−ジメチルア
ミノ−ピリジンの存在下で攪拌しながらジクロロメタン
中の1.1 モル当量のジシクロヘキシルカルボジイミドの
溶液と混合する。周囲温度で一夜放置した後、沈澱した
ジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を減圧で蒸
発、乾燥させる。残渣を酢酸エチルに吸収させ、５％の
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させる。残りの溶液を減圧で蒸発させ、
残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにより精
製する。
−３−イルオキシカルボニル）−ピペリジノカルボニル
メチルオキシ］−ビフェニル二塩酸塩 a)４−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ］−
４’−［４−（Ｎ−メチル−ピペリジン−３−イルオキ
シカルボニル）−ピペリジノカルボニルメチルオキシ］
−ビフェニル ジクロロメタン／ジメチルホルムアミド中の1:2 のモル
比の４−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ］
−４’−［４−（カルボキシメチル）−ピペリジノカル
ボニルメチルオキシ］−ビフェニルとＮ−メチル−ピペ
リジン−３−オールの溶液を、触媒量の４−ジメチルア
ミノ−ピリジンの存在下で攪拌しながらジクロロメタン
中の1.1 モル当量のジシクロヘキシルカルボジイミドの
溶液と混合する。周囲温度で一夜放置した後、沈澱した
ジシクロヘキシル尿素を濾別し、その溶液を減圧で蒸
発、乾燥させる。残渣を酢酸エチルに吸収させ、５％の
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥させる。残りの溶液を減圧で蒸発させ、
残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにより精
製する。
【００５９】同様にして下記の化合物を得る。 (1) ４−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ］
−４’−［４−（シクロヘプチルオキシカルボニル）−
ピペリジノカルボニルメチル］−ビフェニル (2) ４−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ］
−４’−［４−（ジメチルアミノカルボニルメチルオキ
シカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフ
ェニル (3) ４−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ］
−４’−［４−（シクロヘキシルアミノカルボニルメチ
ルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］
−ビフェニル (4) ４−［４−（アミノカルボニルメチルオキシカルボ
ニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−４’−［Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−アミジノ］−ビフェニル (5) ４−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ］
−３’−［４−トランス−（ジメチルアミノカルボニル
メチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルアミノカル
ボニル］−４’−メトキシ−ビフェニル (6) ４−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ］
−４’−メトキシ−３’−［４−トランス−（ピペリジ
ノカルボニルメチルオキシカルボニル）−シクロヘキシ
ルアミノカルボニル］−ビフェニル (7) ４−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ］
−４’−メトキシ−３’−［４−トランス−（モルホリ
ノカルボニルメチルオキシカルボニル）−シクロヘキシ
ルアミノカルボニル］−ビフェニル
−４’−［４−（シクロヘプチルオキシカルボニル）−
ピペリジノカルボニルメチル］−ビフェニル (2) ４−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ］
−４’−［４−（ジメチルアミノカルボニルメチルオキ
シカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフ
ェニル (3) ４−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ］
−４’−［４−（シクロヘキシルアミノカルボニルメチ
ルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］
−ビフェニル (4) ４−［４−（アミノカルボニルメチルオキシカルボ
ニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−４’−［Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−アミジノ］−ビフェニル (5) ４−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ］
−３’−［４−トランス−（ジメチルアミノカルボニル
メチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルアミノカル
ボニル］−４’−メトキシ−ビフェニル (6) ４−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ］
−４’−メトキシ−３’−［４−トランス−（ピペリジ
ノカルボニルメチルオキシカルボニル）−シクロヘキシ
ルアミノカルボニル］−ビフェニル (7) ４−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ］
−４’−メトキシ−３’−［４−トランス−（モルホリ
ノカルボニルメチルオキシカルボニル）−シクロヘキシ
ルアミノカルボニル］−ビフェニル
【００６０】b)４−アミジノ−４’−［４−（Ｎ−メチ
ル−ピペリジン−３−イルオキシカルボニル）−ピペリ
ジノカルボニルメチルオキシ］−ビフェニル二塩酸塩 a)で得た生成物を、木炭に担持された10％のパラジウム
の存在下で、20:1:1の容積比のジメチルホルムアミド、
水及び1Nの塩酸からなる溶液中で１時間にわたって５バ
ールの圧力のもとに水素化する。触媒を吸引濾過した
後、残部を減圧で蒸発させ、残渣をアセトン中で懸濁さ
せ、吸引濾過する。同様にして下記の化合物を得る。 (1) ４−アミジノ−４’−［４−（シクロヘプチルオキ
シカルボニル）−ピペリジノカルボニルメチル］−ビフ
ェニル塩酸塩 (2) ４−アミジノ−４’−［４−（ジメチルアミノカル
ボニルメチルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノカ
ルボニル］−ビフェニル (3) ４−アミジノ−４’−［４−（シクロヘキシルアミ
ノカルボニルメチルオキシカルボニルメチル）−ピペリ
ジノカルボニル］−ビフェニル塩酸塩 (4) ４−アミジノ−４’−［４−（アミノカルボニルメ
チルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニ
ル］−ビフェニル塩酸塩 (5) ４−アミジノ−３’−［４−トランス−（ジメチル
アミノカルボニルメチルオキシカルボニル）−シクロヘ
キシルアミノカルボニル］−４’−メトキシ−ビフェニ
ル塩酸塩 (6) ４−アミジノ−４’−メトキシ−３’−［４−トラ
ンス−（ピペリジノカルボニルメチルオキシカルボニ
ル）−シクロヘキシルアミノカルボニル］−ビフェニル
塩酸塩 (7) ４−アミジノ−４’−メトキシ−３’−［４−トラ
ンス−（モルホリノカルボニルメチルオキシカルボニ
ル）−シクロヘキシルアミノカルボニル］−ビフェニル
塩酸塩
ル−ピペリジン−３−イルオキシカルボニル）−ピペリ
ジノカルボニルメチルオキシ］−ビフェニル二塩酸塩 a)で得た生成物を、木炭に担持された10％のパラジウム
の存在下で、20:1:1の容積比のジメチルホルムアミド、
水及び1Nの塩酸からなる溶液中で１時間にわたって５バ
ールの圧力のもとに水素化する。触媒を吸引濾過した
後、残部を減圧で蒸発させ、残渣をアセトン中で懸濁さ
せ、吸引濾過する。同様にして下記の化合物を得る。 (1) ４−アミジノ−４’−［４−（シクロヘプチルオキ
シカルボニル）−ピペリジノカルボニルメチル］−ビフ
ェニル塩酸塩 (2) ４−アミジノ−４’−［４−（ジメチルアミノカル
ボニルメチルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノカ
ルボニル］−ビフェニル (3) ４−アミジノ−４’−［４−（シクロヘキシルアミ
ノカルボニルメチルオキシカルボニルメチル）−ピペリ
ジノカルボニル］−ビフェニル塩酸塩 (4) ４−アミジノ−４’−［４−（アミノカルボニルメ
チルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニ
ル］−ビフェニル塩酸塩 (5) ４−アミジノ−３’−［４−トランス−（ジメチル
アミノカルボニルメチルオキシカルボニル）−シクロヘ
キシルアミノカルボニル］−４’−メトキシ−ビフェニ
ル塩酸塩 (6) ４−アミジノ−４’−メトキシ−３’−［４−トラ
ンス−（ピペリジノカルボニルメチルオキシカルボニ
ル）−シクロヘキシルアミノカルボニル］−ビフェニル
塩酸塩 (7) ４−アミジノ−４’−メトキシ−３’−［４−トラ
ンス−（モルホリノカルボニルメチルオキシカルボニ
ル）−シクロヘキシルアミノカルボニル］−ビフェニル
塩酸塩
【００６１】実施例４ ４−アミジノ−４’−［４−（（エキソ）−ノルボルニ
ルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノ−カルボニ
ル］−ビフェニル塩酸塩 塩化チオニル10ml中の４−アミジノ−４’−［４−カル
ボキシメチル−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル0.
4g(0.0011 モル) の懸濁液を２時間還流させる。こうし
て得た溶液を減圧で蒸発、乾燥させ、残っている残渣を
ジクロロメタン30ml及び（エキソ）−ノルボルネオール
0.3gと混合する。40℃に12時間加熱した後、その混合物
を減圧で蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン／メタ
ノールを使用して、残っている残渣をシリカゲルカラム
で精製する。 収量：150mg(理論値の26.6％) 、 融点：175 〜180 ℃ 同様にして下記の化合物を得る。 (1) ４−アミジノ−４’−［４−（−）−メンチルオキ
シカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフ
ェニル塩酸塩 融点：＞260 ℃
ルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノ−カルボニ
ル］−ビフェニル塩酸塩 塩化チオニル10ml中の４−アミジノ−４’−［４−カル
ボキシメチル−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル0.
4g(0.0011 モル) の懸濁液を２時間還流させる。こうし
て得た溶液を減圧で蒸発、乾燥させ、残っている残渣を
ジクロロメタン30ml及び（エキソ）−ノルボルネオール
0.3gと混合する。40℃に12時間加熱した後、その混合物
を減圧で蒸発させ、溶離剤としてジクロロメタン／メタ
ノールを使用して、残っている残渣をシリカゲルカラム
で精製する。 収量：150mg(理論値の26.6％) 、 融点：175 〜180 ℃ 同様にして下記の化合物を得る。 (1) ４−アミジノ−４’−［４−（−）−メンチルオキ
シカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフ
ェニル塩酸塩 融点：＞260 ℃
【００６２】実施例５ ４−アミジノ−４’−［４−（ピバロイルオキシメチル
オキシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−
ビフェニル塩酸塩 a)４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ）−
４’−［４−（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニ
ルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル ジメチルホルムアミド40ml中の４−［Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−アミジノ］−４’−［４−（カルボキシ
メチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル1.7g
(0.0034 モル) 、クロロメチル−ピバレート１ml(0.006
8 モル) 、ヨウ化カリウム1.1g(0.0068 モル) 、重炭酸
カリウム0.7g(0.0068 モル) 及び炭酸カリウム1g(0.006
8 モル) の混合物を周囲温度で２日間攪拌する。次いで
それを水150 mlに注ぎ、こうして生成した懸濁液を酢酸
エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、減圧で蒸発、乾燥させる。溶媒としてシ
クロヘキサン−酢酸エチル混合物を使用して、残ってい
る残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにより
精製する。このようにして1.45g(理論値の68.5％) を泡
状生成物の形態で得、これを更に精製しないで合成のそ
の後の段階に使用する。 Ｒf 値：0.5(シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=9
/1)
オキシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−
ビフェニル塩酸塩 a)４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ）−
４’−［４−（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニ
ルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル ジメチルホルムアミド40ml中の４−［Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−アミジノ］−４’−［４−（カルボキシ
メチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル1.7g
(0.0034 モル) 、クロロメチル−ピバレート１ml(0.006
8 モル) 、ヨウ化カリウム1.1g(0.0068 モル) 、重炭酸
カリウム0.7g(0.0068 モル) 及び炭酸カリウム1g(0.006
8 モル) の混合物を周囲温度で２日間攪拌する。次いで
それを水150 mlに注ぎ、こうして生成した懸濁液を酢酸
エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、減圧で蒸発、乾燥させる。溶媒としてシ
クロヘキサン−酢酸エチル混合物を使用して、残ってい
る残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにより
精製する。このようにして1.45g(理論値の68.5％) を泡
状生成物の形態で得、これを更に精製しないで合成のそ
の後の段階に使用する。 Ｒf 値：0.5(シリカゲル；塩化メチレン／エタノール=9
/1)
【００６３】同様にして下記の化合物を得る。 (1) ４−［４−［（１−（エトキシカルボニルオキシ）
−エトキシカルボニル）−メチル］−ピペリジノカルボ
ニル］−４’−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミ
ジノ］−ビフェニル 油、Ｒf 値0.65( シリカゲル；塩化メチレン／エタノー
ル=9:1) (2) ４−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ］
−４’−［４−（ピバロイルオキシメチルオキシカルボ
ニルメチリデン）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニ
ル (3) ４−［４−［（１−（エトキシカルボニルオキシ）
−エトキシカルボニル）−メチル］−ピペリジノメチ
ル］−４’−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジ
ノ］−ビフェニル (4) ４−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ］
−４’−［（２−ピバロイルオキシメチルオキシカルボ
ニル）−エチル）−アミノカルボニルメチル］−ビフェ
ニル (5) ４−［２−（１−（エトキシカルボニルオキシ）−
エトキシカルボニル）−アミノカルボニルメチルオキ
シ］−４’−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジ
ノ］−ビフェニル
−エトキシカルボニル）−メチル］−ピペリジノカルボ
ニル］−４’−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミ
ジノ］−ビフェニル 油、Ｒf 値0.65( シリカゲル；塩化メチレン／エタノー
ル=9:1) (2) ４−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ］
−４’−［４−（ピバロイルオキシメチルオキシカルボ
ニルメチリデン）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニ
ル (3) ４−［４−［（１−（エトキシカルボニルオキシ）
−エトキシカルボニル）−メチル］−ピペリジノメチ
ル］−４’−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジ
ノ］−ビフェニル (4) ４−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジノ］
−４’−［（２−ピバロイルオキシメチルオキシカルボ
ニル）−エチル）−アミノカルボニルメチル］−ビフェ
ニル (5) ４−［２−（１−（エトキシカルボニルオキシ）−
エトキシカルボニル）−アミノカルボニルメチルオキ
シ］−４’−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミジ
ノ］−ビフェニル
【００６４】(6) ４−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−アミジノ］−４’−［１−［２−（４−メトキシフェ
ニル）−エチルアミノカルボニル］−２−（ピバロイル
オキシメチルオキシカルボニル）−エチルアミノ］−カ
ルボニルメチル］−ビフェニル (7) ４−［ベンジルオキシカルボニル−アミジノ］−
４’−［４−［１−（シクロヘキシルオキシカルボニル
オキシ）−エチルオキシカルボニルメチル］−ピペリジ
ノカルボニル］−ビフェニル (8) ４−［ベンジルオキシカルボニル−アミジノ］−
４’−メトキシ−３’−［４−トランス−（ピバロイル
オキシメチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルアミ
ノカルボニル］−ビフェニル (9) ４−［Ｎ−アリルオキシカルボニル−アミジノ］−
４’−［４−（ピバロイルオキシメチル−オキシカルボ
ニルメチリデン）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニ
ル (10)３−［４−トランス−［１−（エトキシカルボニル
オキシ）−エトキシカルボニル］−シクロヘキシルアミ
ノカルボニル］−４’−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−アミジノ］−４−メトキシ−ビフェニル
−アミジノ］−４’−［１−［２−（４−メトキシフェ
ニル）−エチルアミノカルボニル］−２−（ピバロイル
オキシメチルオキシカルボニル）−エチルアミノ］−カ
ルボニルメチル］−ビフェニル (7) ４−［ベンジルオキシカルボニル−アミジノ］−
４’−［４−［１−（シクロヘキシルオキシカルボニル
オキシ）−エチルオキシカルボニルメチル］−ピペリジ
ノカルボニル］−ビフェニル (8) ４−［ベンジルオキシカルボニル−アミジノ］−
４’−メトキシ−３’−［４−トランス−（ピバロイル
オキシメチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルアミ
ノカルボニル］−ビフェニル (9) ４−［Ｎ−アリルオキシカルボニル−アミジノ］−
４’−［４−（ピバロイルオキシメチル−オキシカルボ
ニルメチリデン）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニ
ル (10)３−［４−トランス−［１−（エトキシカルボニル
オキシ）−エトキシカルボニル］−シクロヘキシルアミ
ノカルボニル］−４’−［Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−アミジノ］−４−メトキシ−ビフェニル
【００６５】b)４−アミジノ−４’−［４−（ピバロイ
ルオキシメチルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノ
カルボニル］−ビフェニル塩酸塩 a)で得た生成物(1.43g=0.0023 モル) をジメチルホルム
アミド20ml及び0.5Nの塩酸2.3 mlの混合物に溶解する。
この溶液を木炭に担持された10％のパラジウム0.2gの存
在下で５バールの圧力のもとに周囲温度で2.5 時間水素
化する。触媒を吸引濾過により除去した後、その溶液を
pH３に調節し、減圧で蒸発、乾燥させる。残渣をアセト
ン中に懸濁させる。固体生成物を吸引濾過する。 収量：0.8g( 理論値の69.8％) 、 融点：168 〜172 ℃
ルオキシメチルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノ
カルボニル］−ビフェニル塩酸塩 a)で得た生成物(1.43g=0.0023 モル) をジメチルホルム
アミド20ml及び0.5Nの塩酸2.3 mlの混合物に溶解する。
この溶液を木炭に担持された10％のパラジウム0.2gの存
在下で５バールの圧力のもとに周囲温度で2.5 時間水素
化する。触媒を吸引濾過により除去した後、その溶液を
pH３に調節し、減圧で蒸発、乾燥させる。残渣をアセト
ン中に懸濁させる。固体生成物を吸引濾過する。 収量：0.8g( 理論値の69.8％) 、 融点：168 〜172 ℃
【００６６】同様にして下記の化合物を得る。 (1) ４−［４−［（１−（エトキシカルボニルオキシ）
−エトキシカルボニル）−メチル］−ピペリジノカルボ
ニル］−４’−アミジノ−ビフェニル塩酸塩（１−クロ
ロエチル−エチル−カーボネートを使用） 融点：178 〜182 ℃ (2) ４−アミジノ−［４’−［４−（ピバロイルオキシ
メチルオキシカルボニルメチリデン）−ピペリジノカル
ボニル］−ビフェニル塩酸塩（ピバレート−クロロメチ
ルエステルを使用） (3) ４−［４−［（１−（エトキシカルボニルオキシ）
−エトキシカルボニル）−メチル］−ピペリジノメチ
ル］−４’−アミジノ−ビフェニル塩酸塩 (4) ４−アミジノ−４’−［（２−（ピバロイルオキシ
メチルオキシカルボニル）−エチル）−アミノカルボニ
ルメチル］−ビフェニル (5) ４’−アミジノ−４−［２−（１−エトキシカルボ
ニルオキシ）−エトキシカルボニル）−アミノカルボニ
ルメチルオキシ］−ビフェニル塩酸塩
−エトキシカルボニル）−メチル］−ピペリジノカルボ
ニル］−４’−アミジノ−ビフェニル塩酸塩（１−クロ
ロエチル−エチル−カーボネートを使用） 融点：178 〜182 ℃ (2) ４−アミジノ−［４’−［４−（ピバロイルオキシ
メチルオキシカルボニルメチリデン）−ピペリジノカル
ボニル］−ビフェニル塩酸塩（ピバレート−クロロメチ
ルエステルを使用） (3) ４−［４−［（１−（エトキシカルボニルオキシ）
−エトキシカルボニル）−メチル］−ピペリジノメチ
ル］−４’−アミジノ−ビフェニル塩酸塩 (4) ４−アミジノ−４’−［（２−（ピバロイルオキシ
メチルオキシカルボニル）−エチル）−アミノカルボニ
ルメチル］−ビフェニル (5) ４’−アミジノ−４−［２−（１−エトキシカルボ
ニルオキシ）−エトキシカルボニル）−アミノカルボニ
ルメチルオキシ］−ビフェニル塩酸塩
【００６７】(6) ４−アミジノ−４’−［１−［２−
（４−メトキシフェニル）−エチルアミノカルボニル］
−２−（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル）−
エチルアミノ］−カルボニルメチル］−ビフェニル (7) ４−アミジノ−４’−［４−［１−（シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシ）−エチルオキシ−カルボニ
ルメチル］−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル（１
−クロロエチル−シクロヘキシル−カーボネートを使
用） (8) ４−アミジノ−４’−メトキシ−３’−［４−トラ
ンス−（ピバロイルオキシメチルオキシ−カルボニル）
−シクロヘキシルアミノカルボニル］−ビフェニル (9) ４’−アミジノ−３−［４−トランス−［１−（エ
トキシカルボニルオキシ）−エトキシカルボニル］−シ
クロヘキシルアミノカルボニル］−４−メトキシ−ビフ
ェニル
（４−メトキシフェニル）−エチルアミノカルボニル］
−２−（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル）−
エチルアミノ］−カルボニルメチル］−ビフェニル (7) ４−アミジノ−４’−［４−［１−（シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシ）−エチルオキシ−カルボニ
ルメチル］−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル（１
−クロロエチル−シクロヘキシル−カーボネートを使
用） (8) ４−アミジノ−４’−メトキシ−３’−［４−トラ
ンス−（ピバロイルオキシメチルオキシ−カルボニル）
−シクロヘキシルアミノカルボニル］−ビフェニル (9) ４’−アミジノ−３−［４−トランス−［１−（エ
トキシカルボニルオキシ）−エトキシカルボニル］−シ
クロヘキシルアミノカルボニル］−４−メトキシ−ビフ
ェニル
【００６８】実施例６ ４−アミジノ−４’−［４−（フタリド−３−イルオキ
シカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフ
ェニル a)４−［Ｎ−アリルオキシカルボニル−アミジノ］−
４’−［４−（メトキシカルボニルメチル）−ピペリジ
ノカルボニル］−ビフェニル ジクロロメタン250 ml中の４−アミジノ−４’−［４−
（メトキシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニ
ル］−ビフェニル2.5g(0.006モル) の溶液に、アリルク
ロロホルメート0.75ml(0.007モル) 及び1Nの水酸化ナト
リウム溶液13ml(0.013モル) を周囲温度で攪拌しながら
添加する。この混合物を周囲温度で３時間攪拌し、次い
で周囲温度で一夜放置する。有機相を分離し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、活性炭2gと共に攪拌する。乾燥剤及
び活性炭を濾別した後、その溶液を減圧で蒸発、乾燥さ
せる。残渣をジクロロメタン／メタノール=1:1に溶解
し、イソプロパノール20mlを添加し、その混合物を20ml
まで濃縮する。エーテルの添加後に、結晶化が開始す
る。結晶を吸引濾過し、水洗する。 収量：2.4g( 理論値の86.3％) 、 融点：148 〜152 ℃ 同様にして下記の化合物を得る。 (1) ４−［Ｎ−アリルオキシカルボニル−アミジノ］−
４’−［［１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エ
チルアミノカルボニル］−２−メトキシカルボニル−エ
チル］−アミノカルボニル］−ビフェニル
シカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフ
ェニル a)４−［Ｎ−アリルオキシカルボニル−アミジノ］−
４’−［４−（メトキシカルボニルメチル）−ピペリジ
ノカルボニル］−ビフェニル ジクロロメタン250 ml中の４−アミジノ−４’−［４−
（メトキシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニ
ル］−ビフェニル2.5g(0.006モル) の溶液に、アリルク
ロロホルメート0.75ml(0.007モル) 及び1Nの水酸化ナト
リウム溶液13ml(0.013モル) を周囲温度で攪拌しながら
添加する。この混合物を周囲温度で３時間攪拌し、次い
で周囲温度で一夜放置する。有機相を分離し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、活性炭2gと共に攪拌する。乾燥剤及
び活性炭を濾別した後、その溶液を減圧で蒸発、乾燥さ
せる。残渣をジクロロメタン／メタノール=1:1に溶解
し、イソプロパノール20mlを添加し、その混合物を20ml
まで濃縮する。エーテルの添加後に、結晶化が開始す
る。結晶を吸引濾過し、水洗する。 収量：2.4g( 理論値の86.3％) 、 融点：148 〜152 ℃ 同様にして下記の化合物を得る。 (1) ４−［Ｎ−アリルオキシカルボニル−アミジノ］−
４’−［［１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エ
チルアミノカルボニル］−２−メトキシカルボニル−エ
チル］−アミノカルボニル］−ビフェニル
【００６９】b)４−［Ｎ−アリルオキシカルボニル−ア
ミジノ］−４’−［４−（カルボキシメチル）−ピペリ
ジノカルボニル］−ビフェニル a)で調製した化合物1.95g(0.042 モル) をテトラヒドロ
フラン20ml及び水４mlに溶解する。この溶液に、１モル
の水酸化リチウム溶液21ml(0.021モル) を添加し、その
混合物を周囲温度で２時間放置する。次いでそれを硫酸
水素カリウム水溶液に注ぎ、そのpHを6.5 に調節し、そ
の混合物を酢酸エチルで徹底的に抽出する。合わせた酢
酸エチル相を乾燥させ、蒸発させる。残渣をエーテルで
すり砕き、吸引濾過する。 収量：1.2g( 理論値の63.6％) 、 融点：189 〜192 ℃（分解） 同様にして下記の化合物を得る。 (1) ４−［Ｎ−アリルオキシカルボニル−アミジノ］−
４’−［［１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エ
チルアミノカルボニル］−２−ヒドロキシカルボニル−
エチル］−アミノカルボニル］−ビフェニル
ミジノ］−４’−［４−（カルボキシメチル）−ピペリ
ジノカルボニル］−ビフェニル a)で調製した化合物1.95g(0.042 モル) をテトラヒドロ
フラン20ml及び水４mlに溶解する。この溶液に、１モル
の水酸化リチウム溶液21ml(0.021モル) を添加し、その
混合物を周囲温度で２時間放置する。次いでそれを硫酸
水素カリウム水溶液に注ぎ、そのpHを6.5 に調節し、そ
の混合物を酢酸エチルで徹底的に抽出する。合わせた酢
酸エチル相を乾燥させ、蒸発させる。残渣をエーテルで
すり砕き、吸引濾過する。 収量：1.2g( 理論値の63.6％) 、 融点：189 〜192 ℃（分解） 同様にして下記の化合物を得る。 (1) ４−［Ｎ−アリルオキシカルボニル−アミジノ］−
４’−［［１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エ
チルアミノカルボニル］−２−ヒドロキシカルボニル−
エチル］−アミノカルボニル］−ビフェニル
【００７０】c)４−［Ｎ−アリルオキシカルボニル−ア
ミジノ］−４’−［４−（（フタリド−３−イルオキシ
−カルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフ
ェニル b)で調製した化合物0.3g(0.0007 モル) をジメチルホル
ムアミド30mlに溶解する。この溶液を炭酸水素カリウム
0.4g(0.004モル) と混合し、３−ブロモフタリド0.71g
(0.0033モル) を０〜５℃で攪拌しながらそれに添加
し、攪拌をこの温度で３時間続ける。この時間後に、そ
の混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせ
た酢酸エチル相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧で蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフ
ィーにより精製する。同様にして下記の化合物を得る。 (1) ４−［Ｎ−アリルオキシカルボニル−アミジノ］−
４’−［［１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エ
チルアミノカルボニル］−２−（フタリド−３−イルオ
キシカルボニル）−エチル］−アミノカルボニル］−ビ
フェニル
ミジノ］−４’−［４−（（フタリド−３−イルオキシ
−カルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフ
ェニル b)で調製した化合物0.3g(0.0007 モル) をジメチルホル
ムアミド30mlに溶解する。この溶液を炭酸水素カリウム
0.4g(0.004モル) と混合し、３−ブロモフタリド0.71g
(0.0033モル) を０〜５℃で攪拌しながらそれに添加
し、攪拌をこの温度で３時間続ける。この時間後に、そ
の混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせ
た酢酸エチル相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧で蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフ
ィーにより精製する。同様にして下記の化合物を得る。 (1) ４−［Ｎ−アリルオキシカルボニル−アミジノ］−
４’−［［１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エ
チルアミノカルボニル］−２−（フタリド−３−イルオ
キシカルボニル）−エチル］−アミノカルボニル］−ビ
フェニル
【００７１】d)４−アミジノ−４’−［４−（フタリド
−３−イルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノカル
ボニル］−ビフェニル c)で得た化合物をテトラヒドロフランに溶解する。不活
性ガス雰囲気下で、モルホリン１当量及びテトラキス−
（トリフェニルホスフィン）−パラジウム(0)0.1当量を
攪拌しながら滴下して添加し、攪拌を更に１時間続け
る。同様にして下記の化合物を得る。 (1) ４−アミジノ−４’−［［１−［２−（４−メトキ
シフェニル）−エチルアミノカルボニル］−２−（フタ
リド−３−イルオキシカルボニル）−エチル］−アミノ
カルボニル］−ビフェニル
−３−イルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノカル
ボニル］−ビフェニル c)で得た化合物をテトラヒドロフランに溶解する。不活
性ガス雰囲気下で、モルホリン１当量及びテトラキス−
（トリフェニルホスフィン）−パラジウム(0)0.1当量を
攪拌しながら滴下して添加し、攪拌を更に１時間続け
る。同様にして下記の化合物を得る。 (1) ４−アミジノ−４’−［［１−［２−（４−メトキ
シフェニル）−エチルアミノカルボニル］−２−（フタ
リド−３−イルオキシカルボニル）−エチル］−アミノ
カルボニル］−ビフェニル
【００７２】実施例７ ４−［４−（シクロヘキシルオキシカルボニルメチル）
−ピペリジノカルボニル］−４’−［Ｎ−メトキシカル
ボニル−アミジノ］−ビフェニル ４−アミジノ−４’−［４−（シクロヘキシルオキシカ
ルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニ
ル塩酸塩0.6g(0.0012 モル) をジクロロメタン200 mlに
懸濁させる。メチルクロロホルメート0.1g(0.0012 モ
ル) 及び0.1Nの水酸化ナトリウム溶液24.8ml(0.0025 モ
ル) を攪拌しながら添加し、次いでその混合物を更に２
時間攪拌し、それにより溶液を生成する。水相を分離
し、ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
蒸発、乾燥させる。残渣をエーテルですり砕き、吸引濾
過し、エーテルで洗浄する。 収量：0.44g(理論値の76.2％) 、 融点：218 〜220 ℃
−ピペリジノカルボニル］−４’−［Ｎ−メトキシカル
ボニル−アミジノ］−ビフェニル ４−アミジノ−４’−［４−（シクロヘキシルオキシカ
ルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニ
ル塩酸塩0.6g(0.0012 モル) をジクロロメタン200 mlに
懸濁させる。メチルクロロホルメート0.1g(0.0012 モ
ル) 及び0.1Nの水酸化ナトリウム溶液24.8ml(0.0025 モ
ル) を攪拌しながら添加し、次いでその混合物を更に２
時間攪拌し、それにより溶液を生成する。水相を分離
し、ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
蒸発、乾燥させる。残渣をエーテルですり砕き、吸引濾
過し、エーテルで洗浄する。 収量：0.44g(理論値の76.2％) 、 融点：218 〜220 ℃
【００７３】同様にして下記の化合物を得る。 (1) ４−［Ｎ−アリルオキシカルボニル−アミジノ］−
４’−［４−（シクロヘキシルオキシカルボニルメチ
ル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル (2) ４−［Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ］−４’
−［４−（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イルオキシカ
ルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニ
ル (3) ４−［Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ］−４’
−［４−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルオキ
シカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフ
ェニル (4) ４−［Ｎ−（シクロヘキシルメチルオキシカルボニ
ルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル (5) ４−［４−（シクロペンチルオキシカルボニルメチ
リデン）−ピペリジノカルボニル］−４’−［Ｎ−メト
キシカルボニル−アミジノ］−ビフェニル
４’−［４−（シクロヘキシルオキシカルボニルメチ
ル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル (2) ４−［Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ］−４’
−［４−（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イルオキシカ
ルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニ
ル (3) ４−［Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ］−４’
−［４−（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−イルオキ
シカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフ
ェニル (4) ４−［Ｎ−（シクロヘキシルメチルオキシカルボニ
ルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル (5) ４−［４−（シクロペンチルオキシカルボニルメチ
リデン）−ピペリジノカルボニル］−４’−［Ｎ−メト
キシカルボニル−アミジノ］−ビフェニル
【００７４】(6) ４’−［４−（４−シクロヘプチルオ
キシカルボニル−ブチリルアミノ）］−４−［Ｎ−メト
キシカルボニル−アミジノ］−ビフェニル (7) ４−［４−（シクロヘキシルオキシカルボニルメチ
ル）−ピペラジノカルボニル］−４’−［Ｎ−メトキシ
カルボニル−アミジノ］−ビフェニル (8) ４−［Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ］−４’
−［４−トランス−（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イ
ルオキシカルボニル）−シクロヘキシルアミノカルボニ
ル］−ビフェニル (9) ３−［４−トランス−シクロヘキシルオキシカルボ
ニル−シクロヘキシルアミノ−カルボニル］−４−メト
キシ−４’−［Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ］−
ビフェニル (10)４−［Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ］−４’
−メトキシ−３’−［４−トランス−（Ｎ−メチル−ピ
ペリジン−４−イルオキシカルボニル）−シクロヘキシ
ルアミノカルボニル］−ビフェニル
キシカルボニル−ブチリルアミノ）］−４−［Ｎ−メト
キシカルボニル−アミジノ］−ビフェニル (7) ４−［４−（シクロヘキシルオキシカルボニルメチ
ル）−ピペラジノカルボニル］−４’−［Ｎ−メトキシ
カルボニル−アミジノ］−ビフェニル (8) ４−［Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ］−４’
−［４−トランス−（Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イ
ルオキシカルボニル）−シクロヘキシルアミノカルボニ
ル］−ビフェニル (9) ３−［４−トランス−シクロヘキシルオキシカルボ
ニル−シクロヘキシルアミノ−カルボニル］−４−メト
キシ−４’−［Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ］−
ビフェニル (10)４−［Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ］−４’
−メトキシ−３’−［４−トランス−（Ｎ−メチル−ピ
ペリジン−４−イルオキシカルボニル）−シクロヘキシ
ルアミノカルボニル］−ビフェニル
【００７５】(11)４−［４−（メトキシカルボニルメチ
ル）−ピペリジノカルボニル］−４’−［Ｎ−（ピバロ
イルオキシメトキシカルボニル）−アミジノ］−ビフェ
ニル （ピバロイルオキシ−メチル）−（４−ニトロフェニ
ル）−カーボネート及びＮ−エチル−ジイソプロピルア
ミンを使用する。 (12)４−［Ｎ−（アセチルオキシメトキシカルボニル）
−アミジノ］−４’−［４−（メトキシカルボニルメチ
ル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル アセチルオキシメチル−（４−ニトロフェニル）−カー
ボネート及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミンを使用
する。 (13)４−［Ｎ−（１−アセチルオキシ−エトキシカルボ
ニル）−アミジノ］−４’−［４−（メトキシカルボニ
ルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル アセチルオキシエチル−（４−ニトロフェニル）−カー
ボネート及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミンを使用
する。 (14)４−［４−［（２，２−ジメチル−プロピルオキ
シ）カルボニルメチル］−ピペリジノカルボニル］−
４’−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ）−ビフェ
ニル 融点：168 〜170 ℃ Ｒf 値：0.50（シリカゲル、酢酸エチル） (15)４−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ）−４’
−［４−［（３−ペンチルオキシ）カルボニルメチル］
−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル 融点：148 〜152 ℃ Ｒf 値：0.58（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
=9:1)
ル）−ピペリジノカルボニル］−４’−［Ｎ−（ピバロ
イルオキシメトキシカルボニル）−アミジノ］−ビフェ
ニル （ピバロイルオキシ−メチル）−（４−ニトロフェニ
ル）−カーボネート及びＮ−エチル−ジイソプロピルア
ミンを使用する。 (12)４−［Ｎ−（アセチルオキシメトキシカルボニル）
−アミジノ］−４’−［４−（メトキシカルボニルメチ
ル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル アセチルオキシメチル−（４−ニトロフェニル）−カー
ボネート及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミンを使用
する。 (13)４−［Ｎ−（１−アセチルオキシ−エトキシカルボ
ニル）−アミジノ］−４’−［４−（メトキシカルボニ
ルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル アセチルオキシエチル−（４−ニトロフェニル）−カー
ボネート及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミンを使用
する。 (14)４−［４−［（２，２−ジメチル−プロピルオキ
シ）カルボニルメチル］−ピペリジノカルボニル］−
４’−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ）−ビフェ
ニル 融点：168 〜170 ℃ Ｒf 値：0.50（シリカゲル、酢酸エチル） (15)４−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ）−４’
−［４−［（３−ペンチルオキシ）カルボニルメチル］
−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル 融点：148 〜152 ℃ Ｒf 値：0.58（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
=9:1)
【００７６】(16)４−［４−［（（Ｒ）−２−ブチルオ
キシ）カルボニルメチル］−ピペリジノカルボニル］−
４’−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ）−ビフェ
ニル 融点：135 〜138 ℃ Ｒf 値：0.56（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
=9:1) (17)４−［４−［（（Ｓ）−２−ブチルオキシ）カルボ
ニルメチル］−ピペリジノカルボニル］−４’−（Ｎ−
メトキシカルボニル−アミジノ）−ビフェニル 融点：130 〜132 ℃ Ｒf 値：0.51（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
=9:1) (18)４−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ）−４’
−［４−［（２−メチル−プロピルオキシ）カルボニル
メチル］−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル 融点：146 〜152 ℃ Ｒf 値：0.51（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
=9:1) (19)４−［４−（イソプロピルオキシ）カルボニルメチ
ル］−ピペリジノカルボニル］−４’−（Ｎ−メトキシ
カルボニル−アミジノ）−ビフェニル 融点：146 〜148 ℃ Ｒf 値：0.38（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
=9:1)
キシ）カルボニルメチル］−ピペリジノカルボニル］−
４’−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ）−ビフェ
ニル 融点：135 〜138 ℃ Ｒf 値：0.56（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
=9:1) (17)４−［４−［（（Ｓ）−２−ブチルオキシ）カルボ
ニルメチル］−ピペリジノカルボニル］−４’−（Ｎ−
メトキシカルボニル−アミジノ）−ビフェニル 融点：130 〜132 ℃ Ｒf 値：0.51（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
=9:1) (18)４−（Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ）−４’
−［４−［（２−メチル−プロピルオキシ）カルボニル
メチル］−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル 融点：146 〜152 ℃ Ｒf 値：0.51（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
=9:1) (19)４−［４−（イソプロピルオキシ）カルボニルメチ
ル］−ピペリジノカルボニル］−４’−（Ｎ−メトキシ
カルボニル−アミジノ）−ビフェニル 融点：146 〜148 ℃ Ｒf 値：0.38（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
=9:1)
【００７７】実施例８ ４−アミジノ−４’−［４−（ピペリジン−４−イルオ
キシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビ
フェニル塩酸塩 a)４−アミジノ−４’−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−ピペリジン−４−イルオキシカルボニルメチ
ル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル 1:4:10のモル比の４−アミジノ−４’−［４−カルボキ
シメチル−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル、Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−オール及
びトリメチルクロロシランの懸濁液を無水テトラヒドロ
フラン中で36時間還流させる。次いでそれを減圧で蒸
発、乾燥させ、ジクロロメタンに吸収させ、有機相を2N
のアンモニアで洗浄し、次いで水洗する。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥させた後、それを減圧で蒸発させ、得
られた残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精
製する。
キシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビ
フェニル塩酸塩 a)４−アミジノ−４’−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−ピペリジン−４−イルオキシカルボニルメチ
ル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル 1:4:10のモル比の４−アミジノ−４’−［４−カルボキ
シメチル−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル、Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−オール及
びトリメチルクロロシランの懸濁液を無水テトラヒドロ
フラン中で36時間還流させる。次いでそれを減圧で蒸
発、乾燥させ、ジクロロメタンに吸収させ、有機相を2N
のアンモニアで洗浄し、次いで水洗する。有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥させた後、それを減圧で蒸発させ、得
られた残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精
製する。
【００７８】b)４−アミジノ−４’−［４−（ピペリジ
ン−４−イルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノカ
ルボニル］−ビフェニル塩酸塩 a)で調製した生成物をジメチルホルムアミド／0.5Nの塩
酸(10:1)に溶解し、次いで木炭に担持された10％のパラ
ジウムの存在下で周囲温度で５バールの水素圧のもとに
水素化する。同様にして下記の化合物を得る。 (1) ４−アミジノ−４’−［４−トランス−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシカ
ルボニル）−シクロヘキシルアミノカルボニル］−ビフ
ェニル (2) ４−アミジノ−４’−［４−トランス−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシカ
ルボニル）−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−アミノカル
ボニル］−ビフェニル (3) ４−アミジノ−４’−［４−トランス−（ピペリジ
ン−４−イルオキシカルボニル）−シクロヘキシルアミ
ノカルボニル］−ビフェニル二塩酸塩 (4) ４−アミジノ−４’−［４−トランス−（ピペリジ
ン−４−イルオキシカルボニル）−シクロヘキシル−Ｎ
−メチル−アミノカルボニル］−ビフェニル二塩酸塩
ン−４−イルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノカ
ルボニル］−ビフェニル塩酸塩 a)で調製した生成物をジメチルホルムアミド／0.5Nの塩
酸(10:1)に溶解し、次いで木炭に担持された10％のパラ
ジウムの存在下で周囲温度で５バールの水素圧のもとに
水素化する。同様にして下記の化合物を得る。 (1) ４−アミジノ−４’−［４−トランス−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシカ
ルボニル）−シクロヘキシルアミノカルボニル］−ビフ
ェニル (2) ４−アミジノ−４’−［４−トランス−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシカ
ルボニル）−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−アミノカル
ボニル］−ビフェニル (3) ４−アミジノ−４’−［４−トランス−（ピペリジ
ン−４−イルオキシカルボニル）−シクロヘキシルアミ
ノカルボニル］−ビフェニル二塩酸塩 (4) ４−アミジノ−４’−［４−トランス−（ピペリジ
ン−４−イルオキシカルボニル）−シクロヘキシル−Ｎ
−メチル−アミノカルボニル］−ビフェニル二塩酸塩
【００７９】実施例９ ４−［Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ］−４’−
［４−（ピペリジン−４−イルオキシカルボニルメチ
ル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル塩酸塩 a)４−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ピペリ
ジン−４−イルオキシカルボニル−メチル）−ピペリジ
ノカルボニル］−４’−［Ｎ−メトキシカルボニル−ア
ミジノ］−ビフェニル ４−アミジノ−４’−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−ピペリジン−４−イルオキシカルボニルメチ
ル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニルをジクロロ
メタン中で懸濁させ、当量の0.1Nの水酸化ナトリウム溶
液の存在下で周囲温度で等モル量のメチルクロロホルメ
ートと攪拌しながら反応させる。ジクロロメタン溶液を
水洗し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルでカ
ラムクロマトグラフィーにより精製する。同様にして下
記の化合物を得る。 (1) ４’−［４−トランス−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−ピペリジン−４−イルオキシカルボニル）−シ
クロヘキシルアミノカルボニル］−４−［Ｎ−メトキシ
カルボニル−アミジノ］−ビフェニル b)４−［Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ］−４−
［４−（ピペリジン−４−イルオキシカルボニルメチ
ル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル塩酸塩 a)で得た生成物を、実施例8bに記載したようにして、(1
0 ％) パラジウム／木炭の存在下で水素化する。同様に
して下記の化合物を得る。 (1) ４−［Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ］−４’
−［トランス−（ピペリジン−４−イルオキシカルボニ
ル）−シクロヘキシルアミノカルボニル］−ビフェニル
［４−（ピペリジン−４−イルオキシカルボニルメチ
ル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル塩酸塩 a)４−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ピペリ
ジン−４−イルオキシカルボニル−メチル）−ピペリジ
ノカルボニル］−４’−［Ｎ−メトキシカルボニル−ア
ミジノ］−ビフェニル ４−アミジノ−４’−［４−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−ピペリジン−４−イルオキシカルボニルメチ
ル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニルをジクロロ
メタン中で懸濁させ、当量の0.1Nの水酸化ナトリウム溶
液の存在下で周囲温度で等モル量のメチルクロロホルメ
ートと攪拌しながら反応させる。ジクロロメタン溶液を
水洗し、乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルでカ
ラムクロマトグラフィーにより精製する。同様にして下
記の化合物を得る。 (1) ４’−［４−トランス−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−ピペリジン−４−イルオキシカルボニル）−シ
クロヘキシルアミノカルボニル］−４−［Ｎ−メトキシ
カルボニル−アミジノ］−ビフェニル b)４−［Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ］−４−
［４−（ピペリジン−４−イルオキシカルボニルメチ
ル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル塩酸塩 a)で得た生成物を、実施例8bに記載したようにして、(1
0 ％) パラジウム／木炭の存在下で水素化する。同様に
して下記の化合物を得る。 (1) ４−［Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ］−４’
−［トランス−（ピペリジン−４−イルオキシカルボニ
ル）−シクロヘキシルアミノカルボニル］−ビフェニル
【００８０】実施例10 １ml当たり活性物質2.5mg を含む乾燥アンプル 組成： 活性物質 2.5mg マンニトール 50.0mg 注射用の水 1.0mlまで添加 調製：活性物質及びマンニトールを水に溶解する。その
溶液をアンプルに移した後、それを凍結乾燥する。使用
の時点で、その溶液に注射用の水を補給する。
溶液をアンプルに移した後、それを凍結乾燥する。使用
の時点で、その溶液に注射用の水を補給する。
【００８１】実施例11 ２ml当たり活性物質35mgを含む乾燥アンプル 組成： 活性物質 35.0mg マンニトール 100.0mg 注射用の水 2.0mlまで添加 調製：活性物質及びマンニトールを水に溶解する。その
溶液をアンプルに移した後、それを凍結乾燥する。使用
の時点で、その溶液に注射用の水を補給する。
溶液をアンプルに移した後、それを凍結乾燥する。使用
の時点で、その溶液に注射用の水を補給する。
【００８２】実施例12 調製：(1) 、(2) 及び(3) を一緒に混合し、(4) の水溶
液でグラニュールにする。(5) を乾燥グラニュールに添
加する。この混合物から、二層の(biplanar)、両面で刻
み、一面にノッチを付けた圧縮錠剤を製造する。錠剤の
直径：９mm。
液でグラニュールにする。(5) を乾燥グラニュールに添
加する。この混合物から、二層の(biplanar)、両面で刻
み、一面にノッチを付けた圧縮錠剤を製造する。錠剤の
直径：９mm。
【００８３】実施例13 調製：(1) 、(2) 及び(3) を一緒に混合し、(4) の水溶
液でグラニュールにする。(5) を乾燥グラニュールに添
加する。この混合物から、二層の、両面で刻み、一面に
ノッチを付けた圧縮錠剤を製造する。錠剤の直径：12m
m。
液でグラニュールにする。(5) を乾燥グラニュールに添
加する。この混合物から、二層の、両面で刻み、一面に
ノッチを付けた圧縮錠剤を製造する。錠剤の直径：12m
m。
【００８４】実施例14 調製：(1) を(3) と共にすり砕く。このすり砕いた物質
を(2) と(4) の混合物に添加し、充分に混合する。この
粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ３の硬質ゼラチ
ンの細長いカプセルに詰める。
を(2) と(4) の混合物に添加し、充分に混合する。この
粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ３の硬質ゼラチ
ンの細長いカプセルに詰める。
【００８５】実施例15 調製：(1) を(3) と共にすり砕く。このすり砕いた物質
を(2) と(4) の混合物に添加し、充分に混合する。この
粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ０の硬質ゼラチ
ンの細長いカプセルに詰める。
を(2) と(4) の混合物に添加し、充分に混合する。この
粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ０の硬質ゼラチ
ンの細長いカプセルに詰める。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＥ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 257/18 8318−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 295/12 Ａ Ｚ (72)発明者 ギュンター リンツ ドイツ連邦共和国 ヴェー7951 ミッテル ビベラッハ エルレンヴェーク ８ (72)発明者 フォルクハルト アウシュテル ドイツ連邦共和国 ヴェー7950 ビベラッ ハ １ カッペレンヴェーク ７ (72)発明者 トーマス ミューラー ドイツ連邦共和国 ヴェー7950 ビベラッ ハ １ アルテル ポストプラッツ 17 (72)発明者 ヨハネス ヴァイゼンベルガー ドイツ連邦共和国 ヴェー7950 ビベラッ ハ １ ハイドゥンヴェーク ５
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 により表されるビフェニル誘導体、その混合物を含む立
体異性体及びこれらの塩。［式中、 Ｅが合計２個または３個の炭素原子を有するアルコキシ
カルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表す
場合、Ｒa は必要により合計２個または３個の炭素原子
を有するアルコキシカルボニル基またはベンジルオキシ
カルボニル基により置換されていてもよいアミジノ基を
表さないことを条件として、 Ｒa は必要によりR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- 基、アルコキ
シカルボニル基、フェニルアルコキシカルボニル基、ア
ルケニルオキシカルボニル基またはフェニルアルケニル
オキシカルボニル基により置換されていてもよいアミジ
ノ基を表し、( 上記のアルコキシ部分は夫々１〜６個の
炭素原子を含んでいてもよく、また上記のアルケニル部
分は３〜５個の炭素原子を含んでいてもよく、 Ｒ1 は夫々１〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
岐アルキル基もしくはアルコキシ基、夫々５〜７個の炭
素原子を有するシクロアルキル基もしくはシクロアルコ
キシ基、フェニルアルキル基、フェニルアルコキシ基、
フェニル基またはフェノキシ基を表し、 Ｒ2 は水素原子、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-7 シクロアル
キル基またはフェニル基を表し、かつＲ3 は水素原子ま
たはＣ1-6 アルキル基を表す)Ｒb は水素原子またはア
ルキル基、ヒドロキシ基もしくはアルコキシ基を表し、 Ａは結合、-CH2- 基、-CO-基、-CH2CO- 基または-O-CH2
CO- 基を表し、この場合、-CH2CO- 基及び-O-CH2CO- 基
は夫々カルボニル基を介して基Ｂに連結されており、か
つＢは-NR4-CH2CH2-X-(CH2) n - 基（式中、Ｘは結合、
-HCR5-基または-NR5- 基を表す）、または-NR4-CH2CH2-
R6C=CH- 基、-NR4-CO-(CH2) m - 基もしくは-Y-W- 基
（式中、Ｙは-NR4- 基を表し、またはＡが結合を表す場
合には、Ｙはまた酸素原子を表してもよい）を表し、
（上記のＹ基または-NR4- 基は夫々基Ａに結合されてお
り、かつｎは数０または１を表し、 ｍは数２、３、４または５を表し、 Ｒ4 は水素原子またはアルキル基もしくはフェニルアル
キル基を表し、 Ｒ5 は水素原子を表し、またはＲ4 とＲ5 またはＲ4 と
Ｒ6 は一緒になってエチレン基を表し、かつＷは直鎖Ｃ
2-5 アルキレン基（そのエチレン基はフェニルアルキル
アミノカルボニル基により置換されていてもよい）、ま
たは1,4-シクロヘキシレン基を表す）、 Ｅはアルコキシカルボニル基（そのアルコキシ部分は２
〜６個の炭素原子を含んでいてもよい）、フェニルアル
コキシカルボニル基、合計４〜10個の炭素原子を有する
シクロアルコキシカルボニル基（そのＣ5-8 シクロアル
キル部分は更に１個または２個のアルキル基により置換
されていてもよい）、 合計６〜８個の炭素原子を有するシクロアルコキシカル
ボニル基（そのシクロアルキル部分中で、３位または４
位のメチレン基は酸素原子または必要によりアルキル
基、フェニルアルキル基、フェニルアルコキシカルボニ
ル基、もしくはＣ 2-6 アルカノイル基により置換されて
いてもよいイミノ基により置換されており、またそのシ
クロアルコキシ部分は更に１個または２個のアルキル基
により置換されていてもよい）、 シクロアルケニルオキシカルボニル基（そのシクロアル
ケニル部分は５〜８個の炭素原子を含んでいてもよ
い）、アルケニルオキシカルボニル基、フェニルアルケ
ニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル
基またはフェニルアルキニルオキシカルボニル基、（但
し、酸素原子への結合が、二重結合または三重結合を有
する炭素原子から開始しないことを条件とし、かつその
アルケニル部分及びアルキニル部分は夫々３〜５個の炭
素原子を含んでいてもよい）、 シクロアルキルアルコキシカルボニル基（そのシクロア
ルキル部分は３〜８個の炭素原子を含んでいてもよ
い）、合計８〜10個の炭素原子を有するビシクロアルコ
キシカルボニル基（これは更にそのビシクロアルキル部
分中で１個または２個のアルキル基により置換されてい
てもよい）、R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- 基（式中、Ｒ1 〜
Ｒ3 は先に定義されたとおりである）、R7-CO-CH2-O-CO
- 基（式中、R7はアミノ基を表し、これは１個もしくは
２個のＣ1-6 アルキル基またはＣ3-8シクロアルキル基
により置換されていてもよい）、 ピロリジニル基、ピペリジニル基、ヘキサメチレンイミ
ノ基、モルホリニル基もしくはＮ−アルキル−ピペラジ
ニル基、または１，３−ジヒドロ−３−オキソ−１−イ
ソベンゾフラニルオキシ−カルボニル基を表し、 特にことわらない限り、上記のアルキル部分及びアルコ
キシ部分は夫々１〜３個の炭素原子を含んでいてもよ
く、かつ基Ｒa 、Ｂ及びＥの定義中の上記のフェニル核
はフッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、またはメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ヒ
ドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ
基、イソプロポキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ
基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−
プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、アセトアミ
ノ基、メタンスルホニルアミノ基、カルボキシ基、メト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポ
キシカルボニル基またはイソプロポキシカルボニル基に
より一置換または二置換されていてもよく、かつこれら
の置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよ
い］ - 【請求項２】Ｅが合計２個または３個の炭素原子を有す
るアルコキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボ
ニル基を表す場合、Ｒa が必要により合計２個または３
個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基により置
換されていてもよいアミジノ基またはベンジルオキシカ
ルボニル基により置換されたアミジノ基を表さないこと
を条件として、 Ｒa が必要によりR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- 基、アルコキ
シカルボニル基、フェニルアルコキシカルボニル基また
はアルケニルオキシカルボニル基により置換されていて
もよいアミジノ基を表し、( 上記のアルコキシ部分は夫
々１〜３個の炭素原子を含んでいてもよく、また上記の
アルケニル部分は３個または４個の炭素原子を含んでい
てもよく、 Ｒ1 が直鎖もしくは分岐Ｃ1-5 アルキル基、アルキル部
分中に１〜３個の炭素原子を有するフェニルアルキル
基、Ｃ1-3 アルコキシ基、夫々５〜７個の炭素原子を有
するシクロアルキル基もしくはシクロアルコキシ基、ま
たはフェニル基を表し、 Ｒ2 が水素原子、Ｃ1-3 アルキル基、Ｃ5-7 シクロアル
キル基またはフェニル基を表し、かつＲ3 が水素原子を
表す)Ｒb が水素原子、ヒドロキシ基またはＣ1-3 アル
コキシ基を表し、 Ａが結合、-CH2- 基、-CO-基、-CH2CO- 基または-O-CH2
CO- 基を表し、この場合、-CH2CO- 基及び-O-CH2CO- 基
は夫々カルボニル基を介して基Ｂに結合されており、か
つＢが-NR4-CH2CH2-X-(CH2) n - 基（式中、Ｘが結合、
-HCR5-基または-NR5- 基を表す）、-NR4-CH2CH2-R6C=CH
- 基、-NR4-CO-(CH2) m - 基または-Y-W- 基（式中、Ｙ
が-NR4- 基を表し、またはＡが結合を表す場合には、Ｙ
はまた酸素原子を表してもよい）を表し、（上記のＹ基
または-NR4- 基が夫々基Ａに結合されており、かつｍが
数２、３、４または５を表し、 ｎが数０または１を表し、 Ｒ4 が水素原子、Ｃ1-3 アルキル基またはベンジル基を
表し、 Ｒ5 が水素原子を表し、またはＲ4 とＲ5 またはＲ4 と
Ｒ6 は一緒になって夫々エチレン基を表し、かつＷが直
鎖Ｃ2-5 アルキレン基（そのα位のエチレン基はフェニ
ルエチルアミノカルボニル基により置換されていてもよ
い）を表し、またはＷが１，４−シクロヘキシレン基を
表す）、 Ｅがアルコキシカルボニル基（そのアルコキシ部分は２
〜６個の炭素原子を含んでいてもよい）、ベンジルオキ
シカルボニル基、合計４〜10個の炭素原子を有するシク
ロアルコキシカルボニル基（そのＣ5-8 シクロアルキル
部分は更に１個または２個のＣ1-3 アルキル基により置
換されていてもよい）、 合計６〜８個の炭素原子を有するシクロアルコキシカル
ボニル基（そのシクロアルコキシ部分中で、３位または
４位のメチレン基は酸素原子または必要によりメチル
基、ベンジル基もしくはベンジルオキシカルボニル基ま
たはＣ2-4 アルカノイル基により置換されていてもよい
イミノ基により置換されている）、 シクロアルキルアルコキシカルボニル基（そのシクロア
ルキル部分は５〜７個の炭素原子を含んでいてもよく、
またそのアルコキシ部分は１個または２個の炭素原子を
含んでいてもよい）、合計８個または９個の炭素原子を
有するビシクロアルコキシカルボニル基（これは更にそ
のビシクロアルキル部分中で１個または２個のメチル基
により置換されていてもよい）、R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO
- 基（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は先に定義されたとおりであ
る）、R7-CO-CH2-O-CO- 基（式中、R7はアミノ基を表
し、これは１個もしくは２個のＣ1-3 アルキル基または
Ｃ5-7シクロアルキル基により置換されていてもよ
い）、またはピロリジニル基、ピペリジニル基、ヘキサ
メチレンイミノ基、モルホリニル基もしくはＮ−メチル
−ピペラジニル基、または１，３−ジヒドロ−３−オキ
ソ−１−イソベンゾフラニルオキシカルボニル基を表
し、 基Ｒa 、Ｂ及びＥの定義中の上記のフェニル核は夫々フ
ッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子、またはメチル
基、ヒドロキシ基、メトキシ基、トリフルオロメチル
基、ニトロ基、アミノ基、メチルアミノ基、アセトアミ
ノ基、メタンスルホニルアミノ基、カルボキシ基、メト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポ
キシカルボニル基またはイソプロポキシカルボニル基に
より一置換または二置換されていてもよく、かつこれら
の置換基は同じであってもよく、また異なっていてもよ
い請求項１に記載の一般式Ｉのビフェニル誘導体、それ
らの混合物を含む立体異性体及びこれらの塩。 - 【請求項３】Ｅが合計２個または３個の炭素原子を有す
るアルコキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボ
ニル基を表す場合、Ｒa が必要により合計２個または３
個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基により置
換されていてもよいアミジノ基またはベンジルオキシカ
ルボニル基により置換されたアミジノ基を表さないこと
を条件として、 Ｒa が必要によりR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- 基、アルコキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基またはア
リルオキシカルボニル基により置換されていてもよいア
ミジノ基を表し、( 上記のアルコキシ部分は１〜３個の
炭素原子を含んでいてもよく、 Ｒ1 が直鎖もしくは分岐Ｃ1-4 アルキル基、Ｃ1-3 アル
コキシ基またはシクロヘキシルオキシ基を表し、 Ｒ2 が水素原子またはメチル基を表し、かつＲ3 が水素
原子を表す)Ｒb が水素原子またはメトキシ基を表し、 Ａが結合、-CH2- 基、-CO-基、-CH2CO- 基または-O-CH2
CO- 基を表し、この場合、-CH2CO- 基及び-O-CH2CO- 基
は夫々カルボニル基を介して基Ｂに結合されており、か
つＢが-NR4-CH2CH2-X-(CH2) n - 基（式中、Ｘが結合、
-HCR5-基または-NR5- 基を表す）、-NR4-CH2CH2-R6C=CH
- 基、-NR4-CO-(CH2) m - 基または-Y-W- 基（式中、Ｙ
が-NR4- 基、またはＡが結合を表す場合に、酸素原子を
表す）を表し、（上記のＹ基または-NR4- 基は夫々基Ａ
に結合されており、かつｍが数２、３または４を表し、 ｎが数０または１を表し、 Ｒ4 が水素原子、Ｃ1-3 アルキル基またはベンジル基を
表し、 Ｒ5 が水素原子を表し、またはＲ4 とＲ5 またはＲ4 と
Ｒ6 が一緒になってエチレン基を表し、かつＷが直鎖Ｃ
2-5 アルキレン基（そのα位のエチレン基はメトキシフ
ェニルエチルアミノカルボニル基により置換されていて
もよい）を表し、またはＷが１，４−シクロヘキシレン
基を表す）、 Ｅがアルコキシカルボニル基（そのアルコキシ部分は２
〜６個の炭素原子を含んでいてもよい）、合計６〜10個
の炭素原子を有するシクロアルコキシカルボニル基（そ
のシクロヘキシル部分は更に１個または２個のＣ1-3 ア
ルキル基により置換されていてもよい）、 合計６〜８個の炭素原子を有するシクロアルコキシカル
ボニル基（そのシクロアルコキシ部分中の３位または４
位のメチレン基は酸素原子または必要によりメチル基、
ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基もしくはアセ
チル基により置換されていてもよいイミノ基により置換
されている）、 シクロアルキルアルコキシカルボニル基（そのシクロア
ルキル部分は５個または６個の炭素原子を含んでいても
よく、またそのアルコキシ部分は１個または２個の炭素
原子を含んでいてもよい）、合計８個の炭素原子を有す
るビシクロアルコキシカルボニル基、R1-CO-O-(R2CR3)-
O-CO- 基（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は先に定義されたとおりで
ある）、R7-CO-CH2-O-CO- 基（式中、R7はアミノ基を表
し、これは１個もしくは２個のメチル基またはシクロヘ
キシル基により置換されていてもよい）、 ピペリジニル基もしくはモルホリニル基、または１，３
−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラニルオキ
シカルボニル基を表す請求項１に記載の一般式Ｉのビフ
ェニル誘導体、それらの混合物を含む立体異性体及びこ
れらの塩。 - 【請求項４】Ｅが合計２個または３個の炭素原子を有す
るアルコキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボ
ニル基を表す場合、Ｒa が必要により合計２個または３
個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基により置
換されていてもよいアミジノ基またはベンジルオキシカ
ルボニル基により置換されたアミジノ基を表さないこと
を条件として、 Ｒa が必要によりR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- 基、メトキシ
カルボニル基またはアリルオキシカルボニル基により置
換されていてもよいアミジノ基を表し、( Ｒ1 が直鎖も
しくは分岐Ｃ1-4 アルキル基、Ｃ1-3 アルコキシ基また
はシクロヘキシルオキシ基を表し、 Ｒ2 が水素原子またはメチル基を表し、かつＲ3 が水素
原子を表す)Ｒb が水素原子またはメトキシ基を表し、 Ａが-CH2- 基または-CO-基を表し、かつＢが-NR4-CH2CH
2-X-CH2-基（式中、Ｘが-NR5- 基を表す）を表し、また
はＢが-NR4-CH2CH2-R6C=CH- 基または-Y-W- 基（式中、
Ｙが-NR4- 基を表す）を表し、（上記のＹ基または-NR4
- 基が夫々基Ａに結合されており、かつＲ4 が水素原子
またはメチル基を表し、またはＲ4 とＲ5 またはＲ4 と
Ｒ6 が一緒になってエチレン基を表し、かつＷが１，４
−シクロヘキシレン基を表す）、 Ｅがイソプロピルオキシカルボニル基、イソブチルオキ
シカルボニル基、２−ブチルオキシカルボニル基、２−
アミルオキシカルボニル基、３−アミルオキシカルボニ
ル基またはネオペンチルオキシカルボニル基；合計６〜
９個の炭素原子を有するシクロアルコキシカルボニル基
（そのシクロヘキシル部分は更に１個または２個のＣ
1-3 アルキル基により置換されていてもよい）；シクロ
アルキルアルコキシカルボニル基（そのシクロアルキル
部分は５個または６個の炭素原子を含んでいてもよく、
またそのアルコキシ部分は１個または２個の炭素原子を
含んでいてもよい）；合計８個の炭素原子を有するビシ
クロアルコキシカルボニル基；またはR1-CO-O-(R2CR3)-
O-CO- 基（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は先に定義されたとおりで
ある）を表す請求項１に記載の一般式Ｉのビフェニル誘
導体、それらの混合物を含む立体異性体及びこれらの
塩。 - 【請求項５】４−アミジノ−４’−［４−（シクロヘキ
シルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニ
ル］−ビフェニル、４−アミジノ−４’−［４−（シク
ロペンチルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノカル
ボニル］−ビフェニル、４−アミジノ−３’−［４−ト
ランス−（シクロヘキシルオキシカルボニル）−シクロ
ヘキシルアミノカルボニル］−４’−メトキシ−ビフェ
ニル、４−アミジノ−３’−［４−トランス−（シクロ
ヘキシルメトキシカルボニル）−シクロヘキシルアミノ
カルボニル］−４’−メトキシ−ビフェニル、４−アミ
ジノ−４’−［４−（シクロヘプチルオキシカルボニル
メチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル、４−
アミジノ−４’−［４−（（エキソ）−ノルボルニルオ
キシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビ
フェニル、４−アミジノ−４’−［４−（（−）−メン
チルオキシカルボニルメチル）−ピペリジノカルボニ
ル］−ビフェニル、４−アミジノ−４’−［４−（ピバ
ロイルオキシメチルオキシカルボニルメチル）−ピペリ
ジノカルボニル］−ビフェニル、４−［４−［（１−
（エトキシカルボニルオキシ）−エトキシカルボニル）
−メチル］−ピペリジノカルボニル］−４’−アミジノ
−ビフェニル、４−［Ｎ−アリルオキシカルボニル−ア
ミジノ］−４’−［４−（メトキシカルボニルメチル）
−ピペリジノカルボニル］−ビフェニル、４−［Ｎ−ア
リルオキシカルボニル−アミジノ］−４’−［４−（カ
ルボキシメチル）−ピペリジノカルボニル］−ビフェニ
ル及び４−［４−（シクロヘキシルオキシカルボニルメ
チル）−ピペリジノカルボニル］−４’−［Ｎ−メトキ
シカルボニル−アミジノ］−ビフェニルである請求項１
に記載の一般式Ｉのビフェニル誘導体、それらの混合物
を含む立体異性体及びこれらの塩。 - 【請求項６】 請求項１〜５の少なくとも一項に記載の
化合物と無機または有機の酸との生理学上許される塩。 - 【請求項７】 請求項１〜５の少なくとも一項に記載の
化合物または請求項６に記載の生理学上許される塩を、
必要により一種以上の不活性な担体及び／または希釈剤
と一緒に含むことを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項８】 大小の細胞凝集物が生じる疾患または細
胞−基質相互作用が関与する疾患を治療または予防する
のに適した医薬組成物を調製するための請求項１〜６の
少なくとも一項に記載の化合物の使用。 - 【請求項９】 請求項１〜６の少なくとも一項に記載の
化合物を非化学的な方法により一種以上の不活性な担体
及び／または希釈剤に混入することを特徴とする請求項
７に記載の医薬組成物の調製法。 - 【請求項１０】a)一般式Ｉの化合物［式中、Ｅが合計３
〜７個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、フ
ェニルアルコキシカルボニル基、合計４〜10個の炭素原
子を有するシクロアルコキシカルボニル基（そのＣ5-8
シクロアルキル部分は更に１個または２個のアルキル基
により置換されていてもよい）、合計６〜８個の炭素原
子を有するシクロアルコキシカルボニル基（そのシクロ
アルキル部分中で、３位または４位のメチレン基は酸素
原子または必要によりアルキル基、フェニルアルキル基
もしくはフェニルアルコキシカルボニル基またはＣ2-6
アルカノイル基により置換されていてもよいイミノ基に
より置換されており、またそのシクロアルキル部分は更
に１個または２個のアルキル基により置換されていても
よい）、シクロアルケニルオキシカルボニル基（そのシ
クロアルケニル部分は５〜８個の炭素原子を含んでいて
もよい）、アルケニルオキシカルボニル基、フェニルア
ルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボ
ニル基またはフェニルアルキニルオキシカルボニル基、
（但し、酸素原子への結合が、二重結合または三重結合
を有する炭素原子から開始しないことを条件とし、かつ
そのアルケニル部分及びアルキニル部分は夫々３〜５個
の炭素原子を含んでいてもよい）、シクロアルキルアル
コキシカルボニル基（そのシクロアルキル部分は３〜８
個の炭素原子を含んでいてもよい）、または合計８〜10
個の炭素原子を有するビシクロアルコキシカルボニル基
（これは更にそのビシクロアルキル部分中で１個または
２個のアルキル基により置換されていてもよい）を表
す］を調製するために、 一般式 【化２】 （式中、Ｒa 、Ｒb 、Ａ及びＢは請求項１〜５に定義さ
れたとおりである）のカルボン酸、または必要により反
応混合物中で生成されてもよいその反応性誘導体を一般
式 ＨＯ−Ｒ8 (III) ［式中、 Ｒ8 はＣ2-6 アルキル基、フェニルアルキル基、Ｃ3-9
シクロアルキル基（そのＣ5-8 シクロアルキル部分は更
に１個または２個のアルキル基により置換されていても
よい）、Ｃ5-7 シクロアルキル基（そのシクロアルキル
部分中の３位または４位のメチレン基は酸素原子または
必要によりアルキル基、フェニルアルキル基もしくはフ
ェニルアルコキシカルボニル基またはＣ2-6 アルカノイ
ル基により置換されていてもよいイミノ基により置換さ
れており、またそのシクロアルキル部分は更に１個また
は２個のアルキル基により置換されていてもよい）、シ
クロアルケニル基（そのシクロアルケニル部分は５〜８
個の炭素原子を含んでいてもよい）、アルケニル基、フ
ェニルアルケニル基、アルキニル基またはフェニルアル
キニル基、（但し、酸素原子への結合が、二重結合また
は三重結合を有する炭素原子から開始しないことを条件
とし、かつそのアルケニル部分及びアルキニル部分は夫
々３〜５個の炭素原子を含んでいてもよい）、シクロア
ルキルアルキル基（そのシクロアルキル部分は３〜８個
の炭素原子を含んでいてもよい）、または合計７〜９個
の炭素原子を有するビシクロアルキル基（これは更にそ
のビシクロアルキル部分中で１個または２個のアルキル
基により置換されていてもよい）を表す］のアルコール
でエステル化し、または b)一般式 【化３】 （式中、 Ｒb 、Ａ及びＢは請求項１〜５に定義されたとおりであ
り、かつＲa ' はR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- 基、アルコキ
シカルボニル基、フェニルアルコキシカルボニル基、ア
ルケニルオキシカルボニル基またはフェニルアルケニル
オキシカルボニル基により置換されたアミジノ基を表し
（上記のアルコキシ部分は夫々１〜６個の炭素原子を含
んでいてもよく、また上記のアルケニル部分は夫々３〜
５個の炭素原子を含んでいてもよい）、またはＲa ' は
保護基により保護されたアミジノ基を表す）のカルボン
酸、またはそのカルバニオンを一般式 Ｚ1 −Ｒ9 (v) ［式中、 Ｒ9 はＣ2-6 アルキル基、フェニルアルキル基、Ｃ3-9
シクロアルキル基（そのＣ5-8 シクロアルキル部分は更
に１個または２個のアルキル基により置換されていても
よい）、Ｃ5-7 シクロアルキル基（そのシクロアルキル
部分中の３位または４位のメチレン基は酸素原子または
必要によりアルキル基、フェニルアルキル基もしくはフ
ェニルアルコキシカルボニル基またはＣ2-6 アルカノイ
ル基により置換されていてもよいイミノ基により置換さ
れており、またそのシクロアルキル部分は更に１個また
は２個のアルキル基により置換されていてもよい）、Ｃ
5- 8 シクロアルケニル基、アルケニル基、フェニルアル
ケニル基、アルキニル基またはフェニルアルキニル基、
（但し、Ｚ1 への結合が、二重結合または三重結合を有
する炭素原子から開始しないことを条件とし、かつその
アルケニル部分及びアルキニル部分は夫々３〜５個の炭
素原子を含んでいてもよい）、シクロアルキルアルキル
基（そのシクロアルキル部分は３〜８個の炭素原子を含
んでいてもよい）、または合計７〜９個の炭素原子を有
するビシクロアルキル基（これは更にそのビシクロアル
キル部分中で１個または２個のアルキル基により置換さ
れていてもよい）、R1-CO-O-(R2CR3)-基（式中、Ｒ1 〜
Ｒ3 は先に定義されたとおりである）、R7-CO-CH2-基
（式中、R7はアミノ基を表し、これは１個もしくは２個
のＣ1-6 アルキル基またはＣ3-8 シクロアルキル基によ
り置換されていてもよい）、ピロリジニル基、ピペリジ
ニル基、ヘキサメチレンイミノ基、モルホリニル基もし
くはＮ−アルキル−ピペラジニル基、または１，３−ジ
ヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラニル基を表
し、かつＺ1 は求核性脱離基を表す］の化合物と反応さ
せ、続いて、所望により、使用された保護基を開裂し、
または c)一般式Ｉの化合物（式中、Ｒa はR1-CO-O-(R2CR3)-O-
CO- 基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカ
ルボニル基、フェニルアルコキシカルボニル基またはフ
ェニルアルケニルオキシカルボニル基により置換された
アミジノ基を表す）を調製するために、一般式 【化４】 （式中、Ｒb 、Ａ、Ｂ及びＥは請求項１〜５に定義され
たとおりである）の化合物を一般式 Ｚ2 −Ｒ10 (VII) （式中、 Ｒ10はR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- 基、アルコキシカルボニ
ル基、アルケニルオキシカルボニル基、フェニルアルコ
キシカルボニル基またはフェニルアルケニルオキシカル
ボニル基を表し、かつＺ2 は求核性脱離基を表す）の化
合物でアシル化し、そして必要により、反応性基を保護
するために反応中に使用された保護基を開裂し、そして
所望により、こうして得られた化合物をそれらの鏡像体
及び／またはジアステレオマーに分割し、かつ／または
得られた式Ｉの化合物をその塩、更に特別には医薬上の
使用のために無機または有機の酸とのその生理学上許さ
れる塩に変換することを特徴とする請求項１〜６に記載
のビフェニル誘導体の調製法。
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