JPH0673057A - ピリジニウム誘導体 - Google Patents

ピリジニウム誘導体

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JPH0673057A
JPH0673057A JP5070883A JP7088393A JPH0673057A JP H0673057 A JPH0673057 A JP H0673057A JP 5070883 A JP5070883 A JP 5070883A JP 7088393 A JP7088393 A JP 7088393A JP H0673057 A JPH0673057 A JP H0673057A
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耕 中村
Toshikazu Yoshiji
俊和 芳地
Kazuharu Ienaga
和治 家永
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】糖尿病、糖尿病合併症、老化、老化に伴う疾患
等の診断などに有効な新規なピリジウム誘導体及び該誘
導体をハプテンとして作成された抗体を提供することに
ある。 【構成】本発明ピリジウム誘導体は次の一般式で表され
る新規化合物である。 【化１】 【効果】本発明化合物を指標として、糖尿病、糖尿病合
併症、老化、老化に伴う疾患等の診断が可能であり、ま
た糖尿病関連疾患及び老化やそれに伴う疾患等に有効な
薬剤の薬効評価法に利用することもできる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なピリジニウム誘
導体及び該誘導体をハプテンとして作成された抗体、並
びに該誘導体又はその抗体を用いた糖尿病、糖尿病合併
症、老化、老化に伴う疾患等の診断法或いはそれら糖尿
病関連疾患及び老化やそれに伴う疾患等に有効な薬剤の
薬効評価法に関する。
【０００２】
【従来の技術】1968年、ヘモグロビンの小成分であるグ
リコシルヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）が生体内で同定さ
れ、これが糖尿病患者において増加することが判明し、
それを契機にメイラード反応の生物的意義、特に老化と
糖尿病との関係が注目されるようになってきた。メイラ
ード反応は蛋白のアミノ基と還元糖のアルデヒド基とが
シッフ塩基を形成後、アマドリ転移を起こして安定化す
るまでの前期段階と、これがさらに長期の反応を経て、
蛍光、褐色変化、分子架橋を特徴とするメイラード反応
後期生成物に移行する後期段階の２つに区別できる。メ
イラード反応後期生成物の特徴的変化として知られてい
る蛍光性は糖尿病患者では健常者に比べて有意に高く、
また糖尿病の合併症である糖尿病性の腎症、動脈硬化
症、神経障害、網膜症、白内症等の発症と相関性が示唆
されている。
【０００３】しかしながら、これまでメイラード反応後
期生成物の基本構造は解析されず、従って老化、糖尿病
に起因する蛋白質の非酵素的酸化、架橋のメカニズムに
ついては不明な点が多かった。本発明者らは、蛋白の非
酵素的糖化、架橋のメカニズムに関して研究を続けてき
た結果、メイラード反応後期生成物の基本構造に係る新
規なピリジニウム誘導体を見出し、本発明を完成した。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
なピリジニウム誘導体及び該誘導体をハプテンとして作
成された抗体、並びに該誘導体又はその抗体を用いた糖
尿病、糖尿病合併症、老化、老化に伴う疾患等の診断法
或いは糖尿病関連疾患及び老化やそれに伴う疾患等に有
効な薬剤の薬効評価法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明新規ピリジニウム
誘導体は次の一般式 (I)、(II)、(III) 又は(IV)で表さ
れる化合物である。
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】 〔式中、Ｒ及びＲ’はアミノ基、保護基を有するアミノ
基及び／又はカルボキシル基を有してもよいアルキル基
を表し、Ｘは水素又は水酸基を有してもよい低級アルキ
ル基を表す。〕上記一般式 (I)、(II)、(III) 又は(IV)
のＲ及びＲ’におけるアルキル基としては、好ましくは
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチ
ル、ヘキシル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至６のア
ルキル基が挙げられる。
【０００６】前記アルキル基は、アミノ基、保護基を有
するアミノ基及び／又はカルボキシル基を有していても
よく、アミノ基の保護基としては、ペプチド合成化学等
の分野で通常使用されている保護基が利用でき、例え
ば、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
ｐ−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル、ｐ−メト
キシフェニルアゾベンジルオキシカルボニル、第三ブト
キシカルボニル、第三アミロキシカルボニル、ｐ−ビフ
ェニルイソプロピルオキシカルボニル、ジイソプロピル
メチロキシカボニル、ホルミル等の基が挙げられる。ま
た上記一般式のＸにおける水酸基を有してもよい低級ア
ルキル基としては、好ましくはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至３
のアルキル基を挙げることができる。
【０００７】本発明ピリジニウム誘導体は、前記の一般
式 (I)、(II)、(III) 又は(IV)で表される化合物の塩を
包含し、例えばナトリウム、カリウム、リチウム等のア
ルカリ金属、マグネシウム、カルシウム、バリウム等の
アルカリ土類金属、その他アルミニウム等との金属塩、
又は、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、
クエン酸、乳酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等の酸
との付加塩、或いはアンモニア、有機アミン等の有機塩
基との塩が挙げられる。これらの塩は公知の方法により
遊離の本発明ピリジニウム誘導体より製造でき、或いは
相互に変換することができる。又、本発明化合物におい
てシス−トランス異性体、光学異性体、配座異性体等の
立体異性体が存在する場合には、本発明はそのいずれを
も包含する。
【０００８】次に、本発明化合物の製造方法の一例を述
べる。Ｒ−ＮＨ2 又はＲ’−ＮＨ2 で表される化合物
（アミン成分：Ｒ及びＲ’は前記と同じ基を表す）を、
例えばエリスロース、スレオース等の四炭糖、アラビノ
ース、リボース、デオキシリボース、リブロース、キシ
ロース、フコース、ラムロース等の五炭糖、グルコー
ス、フラクトース、ガラクトース、マンノース、デオキ
シグルコース等の六炭糖、セドヘプツロース等の七炭
糖、グルコサミン、ガラクトサミン等のアミノ糖、サッ
カロース等のオリゴ糖などの糖類のほか、グルクロン
酸、アスコルビン酸又はグルクロン酸、ガラクチュロン
酸等のウロン酸類、或いはグリセルアルデヒド、グリコ
ールアルデヒド等の水酸基を有するアルデヒド類等と共
存させることにより、本発明化合物を得ることができ
る。又、アミン成分として、蛋白質、ペプチド類などを
用いて混合反応させた後、酸加水分解処理を行い本発明
化合物を得ることもできる。
【０００９】反応温度、反応時間、ｐＨ等の反応条件に
関しては特別な設定条件はなく、適宜設定することがで
きる。操作上簡単なのは室温に放置しておけばよいが、
加熱することなどにより反応を促進できる。得られた本
発明化合物は、蒸留、クロマトグラフィー、再結晶等の
通常の手段により精製し、ＮＭＲ、質量分析、蛍光スペ
クトル等により同定を行った。
【００１０】
【実施例】
実施例１．２５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１ｌ
にペンチルアミン２５ｍｌとブドウ糖３８．７ｇを溶か
し、３７℃で３週間放置した。反応溶液を５００ｍｌの
酢酸エチルで２度洗浄し、得られた水層をアンバーライ
トＸＡＤ−２カラムに添加し十分水洗した。１０％の酢
酸を含むメタノールにより溶出された画分を濃縮し、水
に溶かした後、再度酢酸エチルで洗浄した。これを濃塩
酸で酸性とした後、ｎ−ブタノールで抽出し、ＸＡＤ−
２カラムに添加した。カラムに２０％酢酸溶液を流し、
蛍光物質を含む画分を集め濃縮した。これを逆相系カラ
ムに添加し、洗浄後、メタノール−トリフロロ酢酸混合
溶液で溶出し、１．８ｇの油状物を得た。さらにこれを
ＨＰＬＣにより分離精製し、化合物１（４５０ｍｇ）、
化合物２（３５０ｍｇ）、化合物３（５０ｍｇ）及び化
合物４（３０ｍｇ）をそれぞれ単離し、塩酸塩に変換し
て得た。
【００１１】実施例２．実施例１と同様の方法で、α−
アセチルリジン塩酸塩４４．９ｇとブドウ糖３６ｇを、
３７℃にて６週間放置して反応させた。反応溶液は濃縮
することなくスルホン酸型イオン交換樹脂に添加し、よ
く水洗したのち２Ｎアンモニア水で溶出した。この画分
を濃縮し、同樹脂にて分離精製を行い（メタノール−ト
リフロロ酢酸混合溶液）塩酸塩に変換して、淡黄色飴状
の化合物５（３７ｍｇ）及び化合物６（２６ｍｇ）並び
に数ｍｇの化合物７及び化合物８を得た。又、γ−アミ
ノ酪酸及びβ−アラニンを用いて、上記実施例と同様の
方法を行い、化合物９乃至１６を得た。
【００１２】実施例３．アミン成分としてＬ−リジン塩
酸塩、α−アセチルリジンエチルエルテル塩酸塩又はペ
ンチルアミンを用い、ブドウ糖と混合した後、室温で６
週間放置して反応を行った。上記実施例と同様にイオン
交換樹脂、ＨＰＬＣで分離精製して、上記化合物とは異
なる蛍光ピークより化合物１７乃至２５を得た。
【００１３】実施例４．ブドウ糖の代わりに果糖を用
い、ペンチルアミンと混合して上記実施例と同様に反応
を行った。その結果、ブドウ糖を用いた場合と同様に、
化合物１乃至４及び１８、１９を得た。
【００１４】実施例５．ウシ血清アルブミン４０ｇとブ
ドウ糖３６ｇを混合して、３７℃にて６週間放置して反
応させた。その後、反応液と等量の濃塩酸を加え、２４
時間還流した。反応溶液を減圧下濃縮乾固後、スルホン
酸型イオン交換樹脂に添加し、１Ｍピリジンで洗浄した
後、３Ｎアンモニア水で溶出した。これをＨＰＬＣ等の
カラムクロマトグラフィーで分離精製して化合物２０及
び２１を得た。
【００１５】得られた本発明化合物の物性値を以下に示
す。 ・化合物１：（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−
５−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−
テトラヒドロキシブチル］｝−１，７−ジペンチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジ
ウム 蛍光スペクトル：Ｅｍ＝３８０ｎｍ、Ｅｘ＝４６３ｎｍ 質量分析（ＳＩＭＳ、Ｇｌｙｃｅｒｏｌ）：Ｍ＋（ｍ／
ｚ）＝４２７ ・化合物２：（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−
５−｛１−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−
テトラヒドロキシブチル］｝−１，７−ジペンチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジ
ウム 蛍光スペクトル：Ｅｍ＝３７９ｎｍ、Ｅｘ＝４６４ｎｍ 質量分析（ＳＩＭＳ、Ｇｌｙｃｅｒｏｌ）：Ｍ＋（ｍ／
ｚ）＝４２７
【００１６】・化合物３：（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジ
ヒドロキシ−５−｛１−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロ
キシエチル］｝−１，７−ジペンチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジウム 蛍光スペクトル：Ｅｍ＝３８０ｎｍ、Ｅｘ＝４６４ｎｍ 質量分析（ＳＩＭＳ、Ｇｌｙｃｅｒｏｌ）：Ｍ＋（ｍ／
ｚ）＝３６７ ・化合物４：（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−
５−｛１−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチ
ル］｝−１，７−ジペンチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−［１，７］ナフチリジウム 蛍光スペクトル：Ｅｍ＝３８０ｎｍ、Ｅｘ＝４６２ｎｍ 質量分析（ＳＩＭＳ、Ｇｌｙｃｅｒｏｌ）：Ｍ＋（ｍ／
ｚ）＝３６７
【００１７】・化合物５：（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジ
ヒドロキシ−５−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−１，
２，３，４−テトラヒドロキシブチル］｝−１，７−ジ
［６−（Ｎ−アセチル−Ｌ−ノルロイシル）］−１，
２，３，４−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジウム 蛍光スペクトル：Ｅｍ＝３７９ｎｍ、Ｅｘ＝４６１ｎｍ 質量分析（ＳＩＭＳ、Ｇｌｙｃｅｒｏｌ）：Ｍ＋（ｍ／
ｚ）＝６２９ ・化合物６：（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−
５−｛１−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−
テトラヒドロキシブチル］｝−１，７−ジ［６−（Ｎ−
アセチル−Ｌ−ノルロイシル）］−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−［１，７］ナフチリジウム 蛍光スペクトル：Ｅｍ＝３７７ｎｍ、Ｅｘ＝４６１ｎｍ 質量分析（ＳＩＭＳ、Ｇｌｙｃｅｒｏｌ）：Ｍ＋（ｍ／
ｚ）＝６２９
【００１８】・化合物７：（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジ
ヒドロキシ−５−｛１−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロ
キシエチル］｝−１，７−ジ［６−（Ｎ−アセチル−Ｌ
−ノルロイシル）］−１，２，３，４−テトラヒドロ−
［１，７］ナフチリジウム 蛍光スペクトル：Ｅｍ＝３７９ｎｍ、Ｅｘ＝４６１ｎｍ 質量分析（ＳＩＭＳ、Ｇｌｙｃｅｒｏｌ）：Ｍ＋（ｍ／
ｚ）＝５６９ ・化合物８：（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−
５−｛１−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチ
ル］｝−１，７−ジ［６−（Ｎ−アセチル−Ｌ−ノルロ
イシル）］−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，
７］ナフチリジウム 蛍光スペクトル：Ｅｍ＝３７８ｎｍ、Ｅｘ＝４６２ｎｍ 質量分析（ＳＩＭＳ、Ｇｌｙｃｅｒｏｌ）：Ｍ＋（ｍ／
ｚ）＝５６９
【００１９】・化合物９：（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジ
ヒドロキシ−５−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−１，
２，３，４−テトラヒドロキシブチル］｝−１，７−ジ
（３−カルボキシプロピル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−［１，７］ナフチリジウム 蛍光スペクトル：Ｅｍ＝３８０ｎｍ、Ｅｘ＝４６４ｎｍ 質量分析（ＳＩＭＳ、Ｇｌｙｃｅｒｏｌ）：Ｍ＋（ｍ／
ｚ）＝４４３ ・化合物１０：（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ
−５−｛１−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４
−テトラヒドロキシブチル］｝−１，７−ジ（３−カル
ボキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
［１，７］ナフチリジウム 蛍光スペクトル：Ｅｍ＝３７９ｎｍ、Ｅｘ＝４６３ｎｍ 質量分析（ＳＩＭＳ、Ｇｌｙｃｅｒｏｌ）：Ｍ＋（ｍ／
ｚ）＝４４３
【００２０】・化合物１１：（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−
ジヒドロキシ−５−｛１−［（１Ｓ）−１，２−ジヒド
ロキシエチル］｝−１，７−ジ（３−カルボキシプロピ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，７］ナフ
チリジウム 蛍光スペクトル：Ｅｍ＝３８０ｎｍ、Ｅｘ＝４６２ｎｍ 質量分析（ＳＩＭＳ、Ｇｌｙｃｅｒｏｌ）：Ｍ＋（ｍ／
ｚ）＝３８３ ・化合物１２：（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ
−５−｛１−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチ
ル］｝−１，７−ジ（３−カルボキシプロピル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジウム 蛍光スペクトル：Ｅｍ＝３８０ｎｍ、Ｅｘ＝４６３ｎｍ 質量分析（ＳＩＭＳ、Ｇｌｙｃｅｒｏｌ）：Ｍ＋（ｍ／
ｚ）＝３８３
【００２１】・化合物１３：（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−
ジヒドロキシ−５−｛１−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−
１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル］｝−１，７
−ジ（２−カルボキシエチル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−［１，７］ナフチリジウム 蛍光スペクトル：Ｅｍ＝３７９ｎｍ、Ｅｘ＝４６３ｎｍ 質量分析（ＳＩＭＳ、Ｇｌｙｃｅｒｏｌ）：Ｍ＋（ｍ／
ｚ）＝４２９ ・化合物１４：（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ
−５−｛１−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４
−テトラヒドロキシブチル］｝−１，７−ジ（２−カル
ボキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
［１，７］ナフチリジウム 蛍光スペクトル：Ｅｍ＝３７９ｎｍ、Ｅｘ＝４６４ｎｍ 質量分析（ＳＩＭＳ、Ｇｌｙｃｅｒｏｌ）：Ｍ＋（ｍ／
ｚ）＝４２９
【００２２】・化合物１５： （３Ｒ，４Ｓ）−３，４
−ジヒドロキシ−５−｛１−［（１Ｓ）−１，２−ジヒ
ドロキシエチル］｝−１，７−ジ（２−カルボキシエチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，７］ナフ
チリジウム 蛍光スペクトル：Ｅｍ＝３８０ｎｍ、Ｅｘ＝４６３ｎｍ 質量分析（ＳＩＭＳ、Ｇｌｙｃｅｒｏｌ）：Ｍ＋（ｍ／
ｚ）＝３６９ ・化合物１６： （３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキ
シ−５−｛１−［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチ
ル］｝−１，７−ジ（２−カルボキシエチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−［１，７］ナフチリジウム 蛍光スペクトル：Ｅｍ＝３７８ｎｍ、Ｅｘ＝４６２ｎｍ 質量分析（ＳＩＭＳ、Ｇｌｙｃｅｒｏｌ）：Ｍ＋（ｍ／
ｚ）＝３６９ ・化合物１７： 化合物９の３位エピマー体
【００２３】・化合物１８： １，４−ジペンチル−６
−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニウ
ム ・化合物１９： １，４−ジペンチル−６−ヒドロキシ
−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニウ
ム
【００２４】・化合物２０： １，４−ジ［６−（Ｌ−
ノルロイシル）］−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ
［３，２−ｂ］ピリジニウム ・化合物２１： １，４−ジ［６−（Ｌ−ノルロイシ
ル）］−６−ヒドロキシ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ
［３，２−ｂ］ピリジニウム ・化合物２２： １，４−ジ［６−（Ｎ−アセチル−Ｌ
−ノルロイシル）］−６−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ
［３，２−ｂ］ピリジニウム ・化合物２３： １，４−ジ［６−（Ｎ−アセチル−Ｌ
−ノルロイシル）］−６−ヒドロキシ−５−メチル−１
Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニウム
【００２５】・化合物２４： １，６−ジ［６−（Ｌ−
ノルロイシル）］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジ
ニウム ・化合物２５： １，６−ジ［６−（Ｌ−ノルロイシ
ル）］−５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３
−ｃ］ピリジニウム
【００２６】表１乃至３に 1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＣＤ3 ＯＤ）及び13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｃ
Ｄ3 ＯＤ）の分析結果の一例を示す。内部標準としてＴ
ＭＳを用い、13Ｃ−ＮＭＲにおける帰属は“Ｃ−Ｈ Ｃ
ＯＳＹ”及び“ＣＯＬＯＣ”の測定結果によった。括弧
内の値は、カップリング係数を示す。尚、！、!!、＊、
**の印をつけた帰属は入れ変わる可能性がある。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【００２７】
【発明の効果】通常のカップリング反応に従って、本発
明化合物５及び６を水溶性カルボジイミドで担体蛋白質
（ウシ血清アルブミン、カサガイ血液色素蛋白質など）
に結合させ、本発明化合物５及び６をハプテンとして抗
体を作製した。抗体作製はウサギを用いて繁用されてい
る方法で行った。こうして得られた抗体は、in vitroに
て本発明化合物を識別し、且つin vitroで作成した糖化
蛋白質及びストレプトゾトシン誘発糖尿病性腎症モデル
ラットの糸球体基底膜中の架橋蛋白質を免疫化学的に見
分けた。又、ストレプトゾトシン投与後４０週の糖尿病
モデルラットのレンズ蛋白質の酸加水分解物（６Ｎ塩酸
で２４時間処理）をＨＰＬＣを用いて分析した結果、化
合物２０及び２１が検出された。
【００２８】一般式 (I)、(II)、(III) 又は(IV)で表さ
れる本発明化合物のなかで、Ｒ及びＲ’がアミノ基及び
／又はカルボキシル基を有するアルキル基であるピリジ
ニウム誘導体は、ハプテンとして担体蛋白質等と容易に
結合させることができ、抗体を作成するときには特に有
用である。抗体を作成するためにハプテンと結合させる
担体としては、血清アルブミン、カサガイ血液色素蛋白
質等の蛋白質やポリリジン等のポリマー類など通常使用
されている担体類を用いることができる。特に本発明化
合物５、６、２０乃至２３等は、化学構造的にも生体内
のメイラード反応後期生成物との関連性が高いと考えら
れ、実際上非常に有用性が高いものである。
【００２９】従って、本発明化合物を指標として、糖尿
病及び糖尿病性腎症、糖尿病性動脈硬化症、糖尿病性神
経障害、糖尿病性白内障、糖尿病性網膜症、糖尿病性細
小血管障害等の糖尿病性合併症並びに老化やそれに伴う
疾患等の診断が可能であり、さらにin vitro及び in vi
voの試験系において本発明化合物を指標として薬効評価
等を行うことができる。また、本発明化合物をハプテン
として作成された抗体は、前述の診断や薬効評価におい
て免疫化学的且つ免疫組織化学的に利用でき、非常に有
用性が高い。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｇ０１Ｎ 33/531 8310−2Ｊ (72)発明者 家永 和治 兵庫県加東郡社町木梨字川北山442番１ 日本臓器製薬株式会社生物活性科学研究所 内

Claims (6)

    【整理番号】 ＰＣ−２１６ 【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 (I)、(II)、(III) 又は(IV)で表
    されるピリジニウム誘導体及びその塩。 【化１】 【化２】 【化３】 【化４】 〔式中、Ｒ及びＲ’はアミノ基、保護基を有するアミノ
    基及び／又はカルボキシル基を有してもよいアルキル基
    を表し、Ｘは水素又は水酸基を有してもよい低級アルキ
    ル基を表す。〕
  2. 【請求項２】 上記一般式 (I)、(II)、(III) 又は(IV)
    で表されるピリジニウム誘導体をハプテンとして作成さ
    れた抗体。
  3. 【請求項３】 上記一般式 (I)、(II)、(III) 又は(IV)
    で表されるピリジニウム誘導体を指標とした糖尿病、糖
    尿病合併症、老化、老化に伴う疾患の診断法。
  4. 【請求項４】 上記一般式 (I)、(II)、(III) 又は(IV)
    で表されるピリジニウム誘導体をハプテンとして作成さ
    れた抗体を用いた糖尿病、糖尿病合併症、老化、老化に
    伴う疾患の診断法。
  5. 【請求項５】 上記一般式 (I)、(II)、(III) 又は(IV)
    で表されるピリジニウム誘導体を指標とした糖尿病治療
    薬、糖尿病合併症治療薬、老化防止薬、老化に伴う疾患
    治療薬等の薬剤の薬効評価法。
  6. 【請求項６】 上記一般式 (I)、(II)、(III) 又は(IV)
    で表されるピリジニウム誘導体をハプテンとして作成さ
    れた抗体を用いた糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、
    老化防止薬、老化に伴う疾患治療薬等の薬剤の薬効評価
    法。
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