JPH0680059B2 - 新規なイソオキサゾール誘導体 - Google Patents
新規なイソオキサゾール誘導体Info
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- JPH0680059B2 JPH0680059B2 JP61110975A JP11097586A JPH0680059B2 JP H0680059 B2 JPH0680059 B2 JP H0680059B2 JP 61110975 A JP61110975 A JP 61110975A JP 11097586 A JP11097586 A JP 11097586A JP H0680059 B2 JPH0680059 B2 JP H0680059B2
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- isoxazolyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ） （式中R1は低級アルキルを意味し、ｎは整数6,7または
８を意味し、Ａは一般式II または一般式III で示される基を意味し、R2は水素、メチル、塩素または
臭素を意味する） で示される新規な置換イソオキサゾール誘導体、該誘導
体の製造方法、該誘導体を含有する製剤、並びに該誘導
体の使用法に関する。
８を意味し、Ａは一般式II または一般式III で示される基を意味し、R2は水素、メチル、塩素または
臭素を意味する） で示される新規な置換イソオキサゾール誘導体、該誘導
体の製造方法、該誘導体を含有する製剤、並びに該誘導
体の使用法に関する。
本明細書で使用する「低級アルキル」という語は、炭素
原子数１ないし４の直鎖または分枝炭化水素基例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert
−ブチルである。
原子数１ないし４の直鎖または分枝炭化水素基例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert
−ブチルである。
式Ｉの化合物の好ましい群ではR1はメチルまたはエチル
を意味し、メチルが特に好ましい。R2は水素であるのが
好ましく、ｎは７であるのが好ましい。
を意味し、メチルが特に好ましい。R2は水素であるのが
好ましく、ｎは７であるのが好ましい。
一般式Ｉの化合物の中の特に好ましい群はＡが（硫黄原
子に対してアルフア位でイソオキサゾリル−アルキルオ
キシ基と結合した）式IIの５−（4,5−ジヒドロ−２−
オキサゾリル）−チエニル基を意味するような群であ
る。
子に対してアルフア位でイソオキサゾリル−アルキルオ
キシ基と結合した）式IIの５−（4,5−ジヒドロ−２−
オキサゾリル）−チエニル基を意味するような群であ
る。
特に好ましい個別的化合物は、５−（７−（５−（4,5
−ジヒドロ−２−オキサゾリル）−２−チエニル）オキ
シヘプチル）−３−メチル−イソオキサゾールおよび５
−（７−（２−（4,5−ジヒドロ−２−オキサゾリル）
−４−チエニル）オキシヘプチル）−３−メチル−イソ
オキサゾールである。
−ジヒドロ−２−オキサゾリル）−２−チエニル）オキ
シヘプチル）−３−メチル−イソオキサゾールおよび５
−（７−（２−（4,5−ジヒドロ−２−オキサゾリル）
−４−チエニル）オキシヘプチル）−３−メチル−イソ
オキサゾールである。
一般式Ｉのイソオキサゾール誘導体は、本発明では一般
式IV （式中R1およびｎは、上に定義したとおりであり、Ｂは
一般式Ｖ または一般式VI で示される基を意味し、 R2は上に定義したとおりである） で示される化合物を、脱水剤による処理でオキサゾール
環の形成のもとに環化することによつて製造することが
できる。
式IV （式中R1およびｎは、上に定義したとおりであり、Ｂは
一般式Ｖ または一般式VI で示される基を意味し、 R2は上に定義したとおりである） で示される化合物を、脱水剤による処理でオキサゾール
環の形成のもとに環化することによつて製造することが
できる。
溶剤の存在下で反応を行なう場合には、溶剤として例え
ば炭化水素例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ハロ
ゲン化炭化水素例えばクロロホルム、クロロベンゼン、
塩化メチレン、四塩化炭素、エーテル例えばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等また
は上記溶剤の混合物が適する。更に、脱水剤としては、
そのような環化に通常使用される試薬例えばオキシ塩化
リン、五塩化リン、塩化チオニル等が考慮の対象にな
る。また、脱水剤は当量または小過剰、例えば式IVの化
合物１モル当り1.1ないし３モルの量、使用することが
できる。反応は−20℃ないし＋10℃、殊に−５℃ないし
＋５℃で起る。
ば炭化水素例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ハロ
ゲン化炭化水素例えばクロロホルム、クロロベンゼン、
塩化メチレン、四塩化炭素、エーテル例えばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等また
は上記溶剤の混合物が適する。更に、脱水剤としては、
そのような環化に通常使用される試薬例えばオキシ塩化
リン、五塩化リン、塩化チオニル等が考慮の対象にな
る。また、脱水剤は当量または小過剰、例えば式IVの化
合物１モル当り1.1ないし３モルの量、使用することが
できる。反応は−20℃ないし＋10℃、殊に−５℃ないし
＋５℃で起る。
本発明による方法の特に好ましい実施態様では、一般式
IVの化合物は、別の溶剤無しで、この場合同時に溶剤と
して役立つ過剰の液状脱水剤による処理で、−30℃ない
し＋10℃、殊に−５℃ないし＋５℃で、非常に好ましく
は水浴で約０℃で環化される。なお、このための適当な
溶剤はオキシ塩化リンまたは塩化チオニルであり、塩化
チオニルを使用するのが特に有利であることが判明し
た。
IVの化合物は、別の溶剤無しで、この場合同時に溶剤と
して役立つ過剰の液状脱水剤による処理で、−30℃ない
し＋10℃、殊に−５℃ないし＋５℃で、非常に好ましく
は水浴で約０℃で環化される。なお、このための適当な
溶剤はオキシ塩化リンまたは塩化チオニルであり、塩化
チオニルを使用するのが特に有利であることが判明し
た。
本発明による方法に使用する一般式IVの出発化合物は、
既知の生成物から出発して既知の方法で製造することが
できる。特に、該出発化合物は、次の反応式と実施例に
詳細に記載したことに従つて合成することができる。
既知の生成物から出発して既知の方法で製造することが
できる。特に、該出発化合物は、次の反応式と実施例に
詳細に記載したことに従つて合成することができる。
次の反応式においてR1およびｎは、式Ｉにおけると同じ
意味をもつ。反応式に示した反応の順序によつて、Ｂが
式Ｖの基を意味する一般式IVの化合物およびＢが式VIの
基を意味する一般式IVの化合物を合成することができ
る。従つて、反応式の式Ｘ、式XI、式XIIaおよび式XIII
において、ヒドロキシ基またはイソオキサゾリル−アル
キルオキシ基はアルフア位もしくはベータ位を占めてお
り、ヒドロキシ基またはイソオキサゾリル−アルキルオ
キシ基がアルフア位を占めているときには、存在する場
合のある基R2は、ベータ位でチエニル基と結合してい
る。
意味をもつ。反応式に示した反応の順序によつて、Ｂが
式Ｖの基を意味する一般式IVの化合物およびＢが式VIの
基を意味する一般式IVの化合物を合成することができ
る。従つて、反応式の式Ｘ、式XI、式XIIaおよび式XIII
において、ヒドロキシ基またはイソオキサゾリル−アル
キルオキシ基はアルフア位もしくはベータ位を占めてお
り、ヒドロキシ基またはイソオキサゾリル−アルキルオ
キシ基がアルフア位を占めているときには、存在する場
合のある基R2は、ベータ位でチエニル基と結合してい
る。
反応式 一般式Ｉの化合物は、抗感染性効果特に際立つた抗ウイ
ルス性効果がある。価値の高いこの薬理特性は、試験管
内でも生体内でも、標準方法の使用によつて測定するこ
とができる。しかも、一般式Ｉの化合物は、特に種々の
型のエンテロウイルス（Entroviren）、ピコルナウイル
ス（Picornaviren）およびライノウイルス（Rhinovire
n）に対して顕著な効果を示すので、ウイルス疾患の治
療および予防のために人間の薬物で使用することができ
る。
ルス性効果がある。価値の高いこの薬理特性は、試験管
内でも生体内でも、標準方法の使用によつて測定するこ
とができる。しかも、一般式Ｉの化合物は、特に種々の
型のエンテロウイルス（Entroviren）、ピコルナウイル
ス（Picornaviren）およびライノウイルス（Rhinovire
n）に対して顕著な効果を示すので、ウイルス疾患の治
療および予防のために人間の薬物で使用することができ
る。
抗ウイルス特性を調べるために次の試験方法を使用し
た： 平底の微量滴定皿で、一系列の検体溶液の三倍希釈物を
最小必須培地（MEM）によつて調製した。同体積のそれ
ぞれのMEMによるウイルス希釈物とMEMによる細胞懸濁物
とに、15％の胎児の子牛の血清（FCS）を加えた。その
際、細胞の濃度を融合性の細胞芝が１〜２日後に生じる
ように選んだ。ウイルスの希釈物を、抑制物質の添加な
しで３〜４日後に十分な細胞変性効果が現われるように
調整した。
た： 平底の微量滴定皿で、一系列の検体溶液の三倍希釈物を
最小必須培地（MEM）によつて調製した。同体積のそれ
ぞれのMEMによるウイルス希釈物とMEMによる細胞懸濁物
とに、15％の胎児の子牛の血清（FCS）を加えた。その
際、細胞の濃度を融合性の細胞芝が１〜２日後に生じる
ように選んだ。ウイルスの希釈物を、抑制物質の添加な
しで３〜４日後に十分な細胞変性効果が現われるように
調整した。
対照として細胞（細胞の対照）、ウイルスを含有する細
胞（ウイルスの対照）および検体を種々の濃度で含有す
る細胞（毒性の対照）を一緒に使用した。最小中毒濃度
（MTK）として、細胞の対照におけるよりももつと小さ
い細胞密度が観察された検体濃度を算出した。
胞（ウイルスの対照）および検体を種々の濃度で含有す
る細胞（毒性の対照）を一緒に使用した。最小中毒濃度
（MTK）として、細胞の対照におけるよりももつと小さ
い細胞密度が観察された検体濃度を算出した。
検体は、ジメチルスルホキシドに溶解させ、MEMで希釈
し、超音波で十分に懸濁させた。
し、超音波で十分に懸濁させた。
B1〜55型のライノウイルス、Ｂ−９型エコ−ウイルスお
よび２型ポリオウイルスの代表的側面で本発明による化
合物の抗ウイルス作用を調べて最小阻止濃度（MHK;μg/
mlによる）を算出した。
よび２型ポリオウイルスの代表的側面で本発明による化
合物の抗ウイルス作用を調べて最小阻止濃度（MHK;μg/
mlによる）を算出した。
標準方法として知られているこのウイルス阻止試験で、
一般式Ｉの化合物例えば５−（７−（５−（4,5−ジヒ
ドロ−２−オキサゾリル）−２−チエニル）オキシヘプ
チル）−３−メチル−イソオキサゾール（化合物Ａ）ま
たは５−（７−（２−（4,5−ジヒドロ−２−オキサゾ
リル）−４−チエニル）オキシヘプチル）−３−メチル
−イソオキサゾール（化合物Ｂ）について、表１に載せ
たMEK−値を算出した。
一般式Ｉの化合物例えば５−（７−（５−（4,5−ジヒ
ドロ−２−オキサゾリル）−２−チエニル）オキシヘプ
チル）−３−メチル−イソオキサゾール（化合物Ａ）ま
たは５−（７−（２−（4,5−ジヒドロ−２−オキサゾ
リル）−４−チエニル）オキシヘプチル）−３−メチル
−イソオキサゾール（化合物Ｂ）について、表１に載せ
たMEK−値を算出した。
抗ウイルス特性を示す従来の化合物と比較して本発明に
よる化合物は、血液脳関門の通過を可能にする親油性が
よりよくなつているという長所を有する。
よる化合物は、血液脳関門の通過を可能にする親油性が
よりよくなつているという長所を有する。
一般式Ｉの化合物は、治療剤として、例えば該化合物を
腸管内もしくは腸管内投与に適する薬用有機もしくは無
機不活性補助−および／または担体−材料例えば薬用の
危険のない溶剤、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトー
ス、デンブン、ステアリン酸マグネシウム、滑石、植物
油、ポリアルキレングリコール、、ワセリン等と混合し
た状態で含有する製剤の形で、使用することができる。
腸管内もしくは腸管内投与に適する薬用有機もしくは無
機不活性補助−および／または担体−材料例えば薬用の
危険のない溶剤、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトー
ス、デンブン、ステアリン酸マグネシウム、滑石、植物
油、ポリアルキレングリコール、、ワセリン等と混合し
た状態で含有する製剤の形で、使用することができる。
製剤は固体の形で例えば錠剤、糖衣錠、坐剤、カプセル
剤等として、半固体の形で例えば軟骨としてまたは液体
の形で例えば溶液、懸濁液または乳濁液として存在する
ことができる。場合により製剤は滅菌されており、補助
材料例えば保存剤、安定剤または乳化剤、浸透圧を変え
る塩等を含有している。
剤等として、半固体の形で例えば軟骨としてまたは液体
の形で例えば溶液、懸濁液または乳濁液として存在する
ことができる。場合により製剤は滅菌されており、補助
材料例えば保存剤、安定剤または乳化剤、浸透圧を変え
る塩等を含有している。
特に製剤は本発明による化合物を他の治療上価値の高い
物質例えば他の抗感染性または抗ウイルス性の作用物質
と組み合わせた状態で含有していることがあり得る。こ
れらを用いて本発明による化合物を例えば上記の補助−
および／または担体−材料と一緒に組み合わせ調合物に
処方することができる。
物質例えば他の抗感染性または抗ウイルス性の作用物質
と組み合わせた状態で含有していることがあり得る。こ
れらを用いて本発明による化合物を例えば上記の補助−
および／または担体−材料と一緒に組み合わせ調合物に
処方することができる。
以下、例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。
例１ ５−（７−（５−（4,5−ジヒドロ−２−オキサゾリ
ル）−２−チエニル）オキシヘプチル）−３−メチル−
イソオキサゾール 0.60g（1.64mmol）のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−
５−（７−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−ヘ
プチルオキシ）−２−チオフエンカルボン酸アミド（V
I）を2.5mlの塩化チオニルの中へ０℃で入れ、15分間０
℃でかく拌した後に、過剰の塩化チオニルを減圧で除
く。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルと
に分配する。更に二回酢酸エチルで抽出し、合わせた有
機相を硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥させ、濃縮する。
ル）−２−チエニル）オキシヘプチル）−３−メチル−
イソオキサゾール 0.60g（1.64mmol）のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−
５−（７−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−ヘ
プチルオキシ）−２−チオフエンカルボン酸アミド（V
I）を2.5mlの塩化チオニルの中へ０℃で入れ、15分間０
℃でかく拌した後に、過剰の塩化チオニルを減圧で除
く。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルと
に分配する。更に二回酢酸エチルで抽出し、合わせた有
機相を硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥させ、濃縮する。
粗生成物（0.52gの黄色を帯びた結晶）をカラムクロマ
トグラフイーで精製する。（1:35、シリカゲル60、粒度
0.040〜0.063:溶離剤：酢酸エチル：石油エーテル＝3:
1）。
トグラフイーで精製する。（1:35、シリカゲル60、粒度
0.040〜0.063:溶離剤：酢酸エチル：石油エーテル＝3:
1）。
収量：無色の結晶0.29g（理論量の50.7％） 融点＝69〜70℃（ジイソプロピルエーテル） 出発物質は、次のようにして製造することができる： ５−（７−クロロヘプチル）−３−メチル−イソオキサ
ゾール（VIII） 21.0g（0.216mol）の3,5−ジメチルイソオキサゾール
（VII:シー・カシマ（C.Kashima）等、日本化学雑誌（B
ull.Chem.Soc.Jap.）第46巻、第310頁、1975年に従つて
製造した）を200mlの無水テトラヒドロフラン（THF）に
溶解させ、溶度を−80℃に冷やし、この温度で160mlの
ｎ−ブチルリチウム（1.35Mのｎ−ヘキサン溶液:0.216m
l）を40分間で滴加する。更に15分間−75℃以下の温度
でかく拌する。
ゾール（VIII） 21.0g（0.216mol）の3,5−ジメチルイソオキサゾール
（VII:シー・カシマ（C.Kashima）等、日本化学雑誌（B
ull.Chem.Soc.Jap.）第46巻、第310頁、1975年に従つて
製造した）を200mlの無水テトラヒドロフラン（THF）に
溶解させ、溶度を−80℃に冷やし、この温度で160mlの
ｎ−ブチルリチウム（1.35Mのｎ−ヘキサン溶液:0.216m
l）を40分間で滴加する。更に15分間−75℃以下の温度
でかく拌する。
次に反応混合物を無水THF150ml中（ダブリユー・エフ・
フーバー（W.F.Huber）、ジヤーナル・オブ・ザ・アメ
リカン・ケミカル・ソサイエテイ（J.Am.Chem.Soc.）第
73巻、第2730頁、1951年に従つて製造した）１−ヨード
−６−クロロヘキサン53.5g（0.217mol）の溶液へ温度
が−60℃を越えないように滴加する。加え終つた後に、
更に15分−60℃でかく拌し、室温に暖める。
フーバー（W.F.Huber）、ジヤーナル・オブ・ザ・アメ
リカン・ケミカル・ソサイエテイ（J.Am.Chem.Soc.）第
73巻、第2730頁、1951年に従つて製造した）１−ヨード
−６−クロロヘキサン53.5g（0.217mol）の溶液へ温度
が−60℃を越えないように滴加する。加え終つた後に、
更に15分−60℃でかく拌し、室温に暖める。
反応混合物を塩化メチレンと0.2NHClとに分配し、水相
を更に三回塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。
を更に三回塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。
粗生成物（約45g）を少しずつ球缶で蒸留する（空気浴
の温度80℃/0.2mbar）。
の温度80℃/0.2mbar）。
収量:26.9g、黄色を帯びた油 ５−（７−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）ヘプ
チルオキシ）−２−チオフエンカルボン酸−メチルエス
テル（XIIa） 9.3g（43.1mmol）の５−（７−クロロヘプチル）−３−
メチル−イソオキサゾールおよび7.12g（47.4mmol）の
ヨウ化ナトリウムを60mlの無水アセトン中で24時間還流
させながら加熱する。次に冷却し、沈殿したNaClを吸引
取し、少量のアセトンで洗い、液に7.16g（45.3mmo
lの５−ヒドロキシ−２−チオフエンカルボン酸メチル
エステル（XI）および13.1g（94.8mmol）の炭酸カリウ
ムを加える。２時間還流下で加熱し、冷却し、十分に濃
縮する。残渣を水とエーテルとに分配し、水相を二回エ
ーテルで抽出する。合わせた有機相を少量の飽和亜硫酸
水素ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム／活性炭で
乾燥させ、濃縮する。
チルオキシ）−２−チオフエンカルボン酸−メチルエス
テル（XIIa） 9.3g（43.1mmol）の５−（７−クロロヘプチル）−３−
メチル−イソオキサゾールおよび7.12g（47.4mmol）の
ヨウ化ナトリウムを60mlの無水アセトン中で24時間還流
させながら加熱する。次に冷却し、沈殿したNaClを吸引
取し、少量のアセトンで洗い、液に7.16g（45.3mmo
lの５−ヒドロキシ−２−チオフエンカルボン酸メチル
エステル（XI）および13.1g（94.8mmol）の炭酸カリウ
ムを加える。２時間還流下で加熱し、冷却し、十分に濃
縮する。残渣を水とエーテルとに分配し、水相を二回エ
ーテルで抽出する。合わせた有機相を少量の飽和亜硫酸
水素ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム／活性炭で
乾燥させ、濃縮する。
粗製生成物（11.9g:理論量の82％）をジイソプロピルエ
ーテルで再結晶する。
ーテルで再結晶する。
収量：明るいピンク色の結晶5.2g（理論量の35.5％） 融点＝55〜56℃（ジイソプロピルエーテル） ５−（７−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）ヘプ
チルオキシ）−２−チオフエンカルボン酸（XIII） 0.98g（2.90mmol）の５−（７−（３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）ヘプチルオキシ）−２−チオフエンカ
ルボン酸メチルエステルを8mlのエタノールおよび4mlの
水の中で還流下で加熱し、この溶液の中へ、6mlの水と4
mlのエタノールとに溶解させた0.18g（3.19mmol）のKOH
を10分間で滴加する。次に更に2.5時間還流下で加熱す
る。
チルオキシ）−２−チオフエンカルボン酸（XIII） 0.98g（2.90mmol）の５−（７−（３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）ヘプチルオキシ）−２−チオフエンカ
ルボン酸メチルエステルを8mlのエタノールおよび4mlの
水の中で還流下で加熱し、この溶液の中へ、6mlの水と4
mlのエタノールとに溶解させた0.18g（3.19mmol）のKOH
を10分間で滴加する。次に更に2.5時間還流下で加熱す
る。
冷却後、十分に濃縮し、水とエーテルとに分配し、水相
を2NHClでpH＝1.5の酸性にする。三回全部で80mlのエー
テルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム／活性
炭で乾燥させ、濃縮する。
を2NHClでpH＝1.5の酸性にする。三回全部で80mlのエー
テルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム／活性
炭で乾燥させ、濃縮する。
収量：無色の結晶0.90g（理論量の95.8％） 融点＝96〜７℃（ジイソプロピルエーテル） Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（７−（３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−ヘプチルオキシ）−２−
チオフエンカルボン酸アミド（IV） 0.81g（2.51mmol）の５−（７−（３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）ヘプチルオキシ）−２−チオフエンカ
ルボン酸へ、冷却しながらかく拌下で2mlの塩化チオニ
ルを徐々に滴加する。その際、透明な溶液が生じる。更
に30分間室温でかく拌した後に、過剰の塩化チオニルを
減圧で除く。残渣を6mlの無水塩化メチレンに溶解さ
せ、15℃の温度で無水塩化メチレン5ml中エタノールア
ミン0.34g（5.51mmolの溶液を滴加する。更に１時間室
温でかく拌し、いくらか濃縮し、水と酢酸エチルとに分
配する。水相を更に一回、少量の酢酸エチルで抽出し、
合わせた有機相を水で洗い、硫酸ナトリウム／活性炭で
乾燥させ、濃縮する。
ル−５−イソオキサゾリル）−ヘプチルオキシ）−２−
チオフエンカルボン酸アミド（IV） 0.81g（2.51mmol）の５−（７−（３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）ヘプチルオキシ）−２−チオフエンカ
ルボン酸へ、冷却しながらかく拌下で2mlの塩化チオニ
ルを徐々に滴加する。その際、透明な溶液が生じる。更
に30分間室温でかく拌した後に、過剰の塩化チオニルを
減圧で除く。残渣を6mlの無水塩化メチレンに溶解さ
せ、15℃の温度で無水塩化メチレン5ml中エタノールア
ミン0.34g（5.51mmolの溶液を滴加する。更に１時間室
温でかく拌し、いくらか濃縮し、水と酢酸エチルとに分
配する。水相を更に一回、少量の酢酸エチルで抽出し、
合わせた有機相を水で洗い、硫酸ナトリウム／活性炭で
乾燥させ、濃縮する。
収量：黄色を帯びた結晶0.81g（理論量の88.2％） 融点＝107〜10℃（アセトニトリル） 例２ ５−（７−（２−（4,5−ジヒドロ−２−オキサゾリ
ル）−４−チエニル）オキシヘブチル）−３−メチル−
イソオキサゾール 2.06g（5.62mmol）のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−
４−（７−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−ヘ
ブチルオキシ）−２−チオフエンカルボン酸アミド（I
V）を5mlの塩化チオニルの中へ０℃で入れ、10分間０℃
でかく拌した後に、過剰の塩化チオニルを減圧で、加熱
せずに除く。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸
エチルとに分配する。更に二回酢酸エチルで抽出し、合
わせた有機相を硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥させ、濃
縮する。粗製の油をカラムクロマトグラフイーで精製す
る（1:40、シリカゲル60、粒度0.040ないし0.063:溶離
剤：酢酸エチル：石油エーテル＝3:1）。
ル）−４−チエニル）オキシヘブチル）−３−メチル−
イソオキサゾール 2.06g（5.62mmol）のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−
４−（７−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−ヘ
ブチルオキシ）−２−チオフエンカルボン酸アミド（I
V）を5mlの塩化チオニルの中へ０℃で入れ、10分間０℃
でかく拌した後に、過剰の塩化チオニルを減圧で、加熱
せずに除く。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸
エチルとに分配する。更に二回酢酸エチルで抽出し、合
わせた有機相を硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥させ、濃
縮する。粗製の油をカラムクロマトグラフイーで精製す
る（1:40、シリカゲル60、粒度0.040ないし0.063:溶離
剤：酢酸エチル：石油エーテル＝3:1）。
収量：黄色を帯びた結晶0.52g（理論量の26.5％） 融点＝67〜68℃（ジイソプロピルエーテル） 出発物質は、次のようにして製造することができる： ４−ヒドロキシ−２−チオフエンカルボン酸メチルエス
テル（XI） 50.0g（0.347mol）の４−ヒドロキシ−２−チオフエン
カルボン酸および58.3g（0.694mol）の炭酸水素ナトリ
ウムを990mlの無水２−ブタノン中で窒素雰囲気で加熱
して沸騰させ、43.7g（0.347mol）の硫酸ジメチルを20
分間で滴加する。更に2.5時間還流下で加熱する。次
に、減圧で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
とエーテルとに分配する。水相を更に五回80mlずつのエ
ーテルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム／
活性炭で乾燥させ、過し、濃縮する。
テル（XI） 50.0g（0.347mol）の４−ヒドロキシ−２−チオフエン
カルボン酸および58.3g（0.694mol）の炭酸水素ナトリ
ウムを990mlの無水２−ブタノン中で窒素雰囲気で加熱
して沸騰させ、43.7g（0.347mol）の硫酸ジメチルを20
分間で滴加する。更に2.5時間還流下で加熱する。次
に、減圧で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液
とエーテルとに分配する。水相を更に五回80mlずつのエ
ーテルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム／
活性炭で乾燥させ、過し、濃縮する。
収量：黄色を帯びた結晶49.6g（90％） 融点＝84〜85℃（ジイソプロピルエーテル／石油エーテ
ル） ５−（７−ヨードヘプチル）−３−メチル−イソオキザ
ゾール（IX） 16.66g（77.23mmol）の５−（７−クロロヘプチル）−
３−メチル−イソオキサゾール（VIII）および12.75g
（85.06mmol）のヨウ化ナトリウムNaIを110mlの無水ア
セトン中で還流下で加熱する。1H−NMRから、変換率は
７時間後に約85％、22時間後に約89％であることがわか
る。27時間後に濃縮し、（数mlの2Nは塩酸を加えて）ジ
クロロメタンと水とに分配する。水相を数回全部で250m
lのジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮する。
ル） ５−（７−ヨードヘプチル）−３−メチル−イソオキザ
ゾール（IX） 16.66g（77.23mmol）の５−（７−クロロヘプチル）−
３−メチル−イソオキサゾール（VIII）および12.75g
（85.06mmol）のヨウ化ナトリウムNaIを110mlの無水ア
セトン中で還流下で加熱する。1H−NMRから、変換率は
７時間後に約85％、22時間後に約89％であることがわか
る。27時間後に濃縮し、（数mlの2Nは塩酸を加えて）ジ
クロロメタンと水とに分配する。水相を数回全部で250m
lのジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮する。
収量：かつ色の液体22.95g（理論量の96.7％） ４−（７−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−ヘ
プチルオキシ）−２−チオフエンカルボン酸メチルエス
テル（XIIa） 6.42g（40.60mmol）の４−ヒドロキシ−２−チオフエン
カルボン酸メチルエステル（XI）および11.88g（38.67m
mol）の５−（７−ヨードヘプチル）−３−メチル−イ
ソオキサゾール（IX）を5.34g（40.60mmol）の炭酸カリ
ウム（K2CO3）と一緒に無水アセトン130ml中で８時間還
流下で加熱する。一夜放置後に濃縮し、2NNaOHとエーテ
ルとに分配し、水相を数回全部で150mlのエーテルで抽
出する。有機相を硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥させ、
濃縮する。
プチルオキシ）−２−チオフエンカルボン酸メチルエス
テル（XIIa） 6.42g（40.60mmol）の４−ヒドロキシ−２−チオフエン
カルボン酸メチルエステル（XI）および11.88g（38.67m
mol）の５−（７−ヨードヘプチル）−３−メチル−イ
ソオキサゾール（IX）を5.34g（40.60mmol）の炭酸カリ
ウム（K2CO3）と一緒に無水アセトン130ml中で８時間還
流下で加熱する。一夜放置後に濃縮し、2NNaOHとエーテ
ルとに分配し、水相を数回全部で150mlのエーテルで抽
出する。有機相を硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥させ、
濃縮する。
収量：黄色の結晶12.56g（理論量の96.3％） 融点＝58〜60℃ ４−（７−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−ヘ
プチルオキシ）−２−チオフエンカルボン酸（XIII） 11.34g（33.61mmol）の４−（７−（３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−ヘプチルオキシ）−２−チオフエ
ンカルボン酸メチルエステルをエタノール95mlおよび水
45mlの中で還流下で加熱し、この溶液の中へ、水70mlお
よびエタノール46mlに溶解させた2.18g（38.4mmol）のK
OHを滴加する。還流下で３時間加熱後に冷却し、濃縮
し、残渣を水とエーテルとに分配し、水相を、2NHClでp
H1にした後にエーテルで数回抽出する。合わせた有機相
を硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥させ、濃縮する。
プチルオキシ）−２−チオフエンカルボン酸（XIII） 11.34g（33.61mmol）の４−（７−（３−メチル−５−
イソオキサゾリル）−ヘプチルオキシ）−２−チオフエ
ンカルボン酸メチルエステルをエタノール95mlおよび水
45mlの中で還流下で加熱し、この溶液の中へ、水70mlお
よびエタノール46mlに溶解させた2.18g（38.4mmol）のK
OHを滴加する。還流下で３時間加熱後に冷却し、濃縮
し、残渣を水とエーテルとに分配し、水相を、2NHClでp
H1にした後にエーテルで数回抽出する。合わせた有機相
を硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥させ、濃縮する。
収量：黄色の結晶9.28g（理論量の85.6％） 粗製生成物は、そのまま直ちに次の工程で使用すること
ができるかまたはジイソプロピルエーテルで再結晶する
ことができる。再結晶すると、無色の結晶が得られる。
ができるかまたはジイソプロピルエーテルで再結晶する
ことができる。再結晶すると、無色の結晶が得られる。
融点＝110〜13℃ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（７−（３−メチ
ル−５−イソオキサゾリル）−ヘプチルオキシ）−２−
チオフエンカルボン酸アミド（IV） 5.3g（16.44mmol）の４−（７−（３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−ヘプチルオキシ）−２−チオフエン
カルボン酸へ０℃で約15mlの塩化チオニルを加え、20分
間室温でかく拌する。水流ポンプによる減圧で吸引取
した後に、残渣を40mlの無水ジクロロメタンの中に入
れ、無水ジクロロメタン40ml中エタノールアミン2.2g
（36.09mmol）の溶液を、冷却しながら滴加する。室温
で２時間かく拌した後に、冷却し、水とジクロロメタン
とに分配し、相の分離が一層よくなるように2NHClを少
し加える。両方の相を再び振盪した後に、有機相を硫酸
ナトリウム／活性炭で乾燥させ、濃縮する。
ル−５−イソオキサゾリル）−ヘプチルオキシ）−２−
チオフエンカルボン酸アミド（IV） 5.3g（16.44mmol）の４−（７−（３−メチル−５−イ
ソオキサゾリル）−ヘプチルオキシ）−２−チオフエン
カルボン酸へ０℃で約15mlの塩化チオニルを加え、20分
間室温でかく拌する。水流ポンプによる減圧で吸引取
した後に、残渣を40mlの無水ジクロロメタンの中に入
れ、無水ジクロロメタン40ml中エタノールアミン2.2g
（36.09mmol）の溶液を、冷却しながら滴加する。室温
で２時間かく拌した後に、冷却し、水とジクロロメタン
とに分配し、相の分離が一層よくなるように2NHClを少
し加える。両方の相を再び振盪した後に、有機相を硫酸
ナトリウム／活性炭で乾燥させ、濃縮する。
収量：かつ色の結晶5.74g（理論量の95.6％） 融点＝56〜57℃（粗生成物は、収量の損失なしにそのま
ますぐに式Ｉの化合物の製造に使用することができ
る）。
ますぐに式Ｉの化合物の製造に使用することができ
る）。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式Ｉ （式中R1は低級アルキルを意味し、ｎは整数6,7または
８を意味し、Ａは一般式II または一般式III で示される基を意味し、R2は水素、メチル、塩素または
臭素を意味する） で示される置換イソオキサゾール誘導体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT149385 | 1985-05-17 | ||
| AT1493/85 | 1985-05-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61268680A JPS61268680A (ja) | 1986-11-28 |
| JPH0680059B2 true JPH0680059B2 (ja) | 1994-10-12 |
Family
ID=3515076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61110975A Expired - Lifetime JPH0680059B2 (ja) | 1985-05-17 | 1986-05-16 | 新規なイソオキサゾール誘導体 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4812472A (ja) |
| EP (1) | EP0211157B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0680059B2 (ja) |
| KR (1) | KR930006776B1 (ja) |
| AT (1) | ATE59647T1 (ja) |
| AU (1) | AU588315B2 (ja) |
| CA (1) | CA1271481A (ja) |
| CS (1) | CS254349B2 (ja) |
| DD (1) | DD258812A1 (ja) |
| DE (1) | DE3676378D1 (ja) |
| DK (1) | DK167679B1 (ja) |
| ES (1) | ES8801805A1 (ja) |
| FI (1) | FI83782C (ja) |
| HU (1) | HU197003B (ja) |
| NO (1) | NO164352C (ja) |
| NZ (1) | NZ216125A (ja) |
| SG (1) | SG43191G (ja) |
| SU (1) | SU1493106A3 (ja) |
| UA (1) | UA5548A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA863652B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4861791A (en) * | 1983-08-29 | 1989-08-29 | Sterling Drug Inc. | Dihydro-oxazolyl substituted-phenyl-aliphatic lower alkyl and their use as antiviral agents |
| MY102282A (en) * | 1987-01-28 | 1992-05-15 | Cl Pharma | Isoxazole derivatives with antiviral activities and pharmaceutical products containing these. |
| GB8911158D0 (en) * | 1989-05-16 | 1989-07-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral pyridazinamines |
| US5070090A (en) * | 1989-05-15 | 1991-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers |
| JP2001522848A (ja) * | 1997-11-07 | 2001-11-20 | アメリカン・サイアナミド・カンパニー | 除草性フラニル−およびチエニルオキシアジン |
| CN116196752A (zh) * | 2023-02-22 | 2023-06-02 | 吴桥县六合德利化工有限责任公司 | 一种利用氯化亚砜为原料生产ob酸的尾气处理工艺 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2714082A (en) * | 1955-07-26 | New oxazoline derivatives | ||
| US4451476A (en) * | 1982-12-13 | 1984-05-29 | Sterling Drug Inc. | Isoxazoles as antiviral agents |
| NZ209209A (en) * | 1983-08-29 | 1988-02-12 | Sterling Drug Inc | Substituted phenyl-aliphatic isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions |
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- 1987-11-12 US US07/120,264 patent/US4812472A/en not_active Expired - Fee Related
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