JPH0681754B2 - ３―アミノキヌクリジンの絶対配置ｓ又はｒを持つ鏡像異性体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の主題は、３−アミノキヌクリジンのアミド誘導
体の絶対配置Ｓを持つ鏡像異性体、その製法及びその治
療への応用である。

３−アミノキヌクリジン（３-aminoquinuclidine）のア
ミド誘導体は下式（Ｉ）で表わされる。

（ここで、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示し、Arは下
記の項目（ａ）〜（ｅ）のどれか１つを示す）： （ａ）炭素数が１乃至４つのアルコキシ基が１乃至３つ
置換したフェニール環； （ｂ）下記構造を持つフェニール環； （ここで、R₁はハロゲン原子又は、炭素数が１乃至４つ
のアルキル基を含むアルキルカルボニル基を示す）； （ｃ）下記構造を持つフェニール基、 （ここで、R₂はハロゲン原子を示し、R₃は水素原子、又
は炭素数が１乃至４つのアルキル残基を含むアルキルカ
ルボニル基である）； （ｄ）３−フロロ−２−メトキシフェニール基； または （ｅ）下記構造を持つ５−ピリミジニル基、 （ここで、R₄は炭素数が１乃至４つのアルキル基又はフ
ェニール環を示す）。

前記式（Ｉ）に相当する３−アミノキヌクリジンのアミ
ド誘導体、これら誘導体が有機酸又は無機酸を付加して
出来る塩類、並びにこれら誘導体の水和物及び塩は、既
にEP-A-0,099,789で知られている。

しかしながら、上記した式（Ｉ）の誘導体、その塩及び
水和物は、EP-A-0,099,789で説明されているとは言え、
それらのラセミ混合物の形態であるにすぎない。これら
化合物のラセミ混合物の研究過程で、出願人は各々のラ
セミ混合物に対応する２種の鏡像異性体を合成すべく努
めた。この合成に伴なう問題を克服した後、出願人はこ
れら鏡像異性体の薬理学的性質を研究した結果、全く予
期しないことには、絶対配置Ｓを持つ鏡像異性体は、対
応するラセミ混合物及び絶対配置Ｒを持つ鏡像異性体と
は全く異った薬理学的性質を示すことを発見するに至っ
た。

従って、本発明の主題は、式（Ｉ）に係わる上記誘導
体、塩及び水和物の絶対配置Ｓを持つ鏡像異性体であ
る。更に、本主題はこれら鏡像異性体の製法及び治療へ
の応用を含む。

本発明による鏡像異性体は、ラセミ混合物の分割又は立
体特異性合成によって得る。

立体特異性合成は、下記（１）及び（２）の２つの方法
のいずれかにより行なわれる。

（１）立体配置Ｓを持つ左旋性の３−アミノキヌクリジ
ンを、下式（II）、 （ここで、ＸとArは前記式（Ｉ）の場合と同じ意味を表
わす）で表わされる酸またはチオ酸と、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの存在下で縮合させる方法。

（２）立体配置Ｓを持つ左旋性の３−アミノキヌクリジ
ンを下式（III）、 〔ここで、Ｘは前式（Ｉ）の場合と同じ意味を示し、A
r′は下記の項目（ａ）〜（ｅ）のいずれか１つを示
す； （ａ）炭素数が１乃至４つのアルコキシ基が１乃至３つ
置換したフェニール環、 （ｂ）下記構造を持つフェニール環、 （ここで、R₁はハロゲン原子又は、炭素数が１乃至４つ
のアルキル基を含むアルキルカルボニル基を示す） （ｃ）下記構造を持つフェニール基、 （ここで、R₂はハロゲン原子を示し、R₅は炭素数が１乃
至４つのアルキル残基を含むアルキルカルボニル基であ
る） （ｄ）３−フロロ−２−メトキシフェニール基、 （ｅ）下記構造を持つ５−ピリミジニル基、 （ここで、R₄は炭素数が１乃至４つのアルキル基又はフ
ェニール環を示し、R₆はアセトアミド基を示す）〕 で示される酸またはチオ酸の塩化物と縮合させて、下式
（Ia）、 〔ここで、Ｘ及びAr′は式（III）の場合と同じ意味を
表わす〕で示される絶対配置Ｓを持つ鏡像異性体を生成
し、しかる後必要に応じて、その得られた前記式（Ia）
で示される鏡像異性体、特に下記の構造式、 〔ここでR₂及びR₄は式（Ia）の場合と同じ意味である〕
を有するものを、好ましくは、水酸化カリウムの如き強
塩基を作用させて脱アセチル化反応を起す方法。

３−アミノキヌクリジンは、そのラセミ混合物だけがEP
-A-0,099,789で知られているに過ぎず、従って絶対配置
Ｓを持つ左旋性の３−アミノキヌクリジンは新規化合物
である。従って、この新規物質は本発明の範囲内に属す
る。この新規物質は、下記の２通りの異った経路で生成
できる。

即ち （１）Ｄ−酒石酸をＮ−（３−キヌクリジニル）−３−
クロロベンズアミドに作用させ、生成したジアステレオ
異性体塩を結晶化によりラセミ分割して、左旋性のＮ−
（３−キヌクリジニル）−３−クロロベンズアミドのＤ
−酒石酸塩を得、そしてアルカリ金属水酸化物の如き塩
基をこの酒石酸塩に作用させて（Ｓ）−（−）−Ｎ−
（３−キヌクリジニル）−３−クロロベンズアミドを
得、引続いてこのＳ−（−）アミドを酸で加水分解する
方法、又は （２）キヌクリジノンを（Ｒ）−α−メチルベンジルア
ミンと反応させて（Ｒ）−Ｎ−（α−メチルベンジル）
−３−キヌクリジニミンを得、このイミンをアルカリ金
属水素化ホウ素で還元し（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−α−メ
チルベンジル〕−３−アミノキヌクリジンを得、引続い
てその生成物を酸媒体中で水素化分解する方法。

上記の方法（１）において、Ｄ−酒石酸の代りにＬ−酒
石酸を使うか、又は方法（２）において、（Ｒ）−α−
メチルベンジルアミンの代りに（Ｓ）−α−メチルベン
ジルアミンを使うと、絶対配置Ｒを持つ右旋性の３−ア
ミノキヌクリジンが得られることは注目される。

本発明をさらに具体的に説明するために、実施例を用い
てその製造を下記に示す。

実施例1:（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジンの製
造 A/第一の合成経路（ジアステレオ異性体塩のラセミ分
割）： 第１段階：（Ｓ）−（−）−Ｎ−（３−キヌクリジニ
ル）−３−クロロベンズアミドの製造 Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３−クロロベンズアミド
52.5gをメタノールに溶解して、Ｄ−酒石酸29.7gが入っ
たメタノール溶液に加える。得られた沈澱物を過して
集め、還流下メタノールで２回処理する。このようにし
て精製した塩20gをカセイソーダ水溶液で分解し、生成
物をクロロホルムで抽出する。有機物層を蒸発乾燥した
後、得られた塩基物をアセトン中でエタノール性塩化水
素溶液で処理する。沈澱した塩酸塩は過して集め、エ
タノール中で再結晶させる。かくして光学的に純粋な
（Ｓ）−（−）−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３−ク
ロロベンズアミド塩酸塩が9.4g得られる。

融点:244−247℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−16.8°（Ｃ＝1,CH₃OH） 第２段階：（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン２
塩酸塩の製造 前段階で得られた塩酸塩9gを、濃塩酸を使って３時間30
分の間還流下で処理する。反応物は冷却、過、濃縮し
て乾燥する。この残留物を無水エタノールで処理する
と、（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン２塩酸塩
が結晶化するので、それを過して集める。

融点：＞260℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−24.9°（Ｃ＝1,H₂O） 同じ条件下で分解剤としてＬ−酒石酸を使うと、Ｒ対掌
体が得られる。

融点：＞260℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋24.8°（Ｃ＝1,H₂O） B/不斉合成 第１段階：（Ｒ）−Ｎ−（α−メチルベンジル）−３−
キヌクリジニミンの製造 トルエン800ml中のキヌクリジノン80gを（Ｒ）−α−メ
チルベンジルアミン77.4gの存在下で24時間還流し、生
成する水はDean-Stark装置で取除く。反応物はそれから
濃縮して乾燥、生成したイミン130gを蒸溜する。

収率:89％ 沸点:140〜150℃（0.05mmHg） ▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋97.2°（Ｃ＝1,CHCl₃） 第２段階：（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−α−メチルベンジ
ル〕−３−アミノキヌクリジン２塩酸塩の製造 前段階で得られたイミン129.5gをメタノールに溶解し、
10乃至20℃で、30.6gのホウ水素化カリウムを少量づつ
加える。１時間後、減圧下で反応物を蒸発し乾燥する。
この蒸留物をアセトンとイソプロピルアルコールとの比
率が2:1の混合液に溶解する。これにエタノール性塩化
水素溶液を加えて、２塩酸塩の形でアミンを沈澱させ
る。この生成物をエタノール／メタノールが1:1の混合
液中で二回再結晶させて、光学的に純粋な（Ｓ）−Ｎ−
〔（Ｒ）−α−メチルベンジル〕−３−アミノキヌクリ
ジン２塩酸塩81gを得る。

収率:47％ 融点：＞260℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−２°（Ｃ＝2,H₂O） 第３段階：（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン２
塩酸塩の製造 前段階で得られた生成物64.4gを、1N塩酸溶液２当量、
木炭担持のパラジウム及び50％H₂O12.8gを含んだエタノ
ールに溶解する。反応物を水素雰囲気下で18時間攪拌
し、過後、引続いて減圧下で蒸発し乾燥する。（Ｓ）
−（−）−３−アミノキヌクリジン２塩酸塩は、エタノ
ール／エーテルが1:1の混合液中で結晶化する。

▲〔α〕²⁰ _D▼＝−24.2°（Ｃ＝1,H₂O） （Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを使用して反応を開
始すると、同じ系路を経てＲ−（＋）対掌体が得られ
る。

実施例2:N−（３−キヌクリジニル）−４−アミノ−５
−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩、Ｓ−
（−）異性体〔コード番号MD200054〕及びＲ−（＋）異
性体〔コード番号MD200051〕の立体特異性合成 第１変異体： （Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジン２塩酸塩40g
（0.2モル）を2.5Nカセイソーダ水溶液80mlに溶解す
る。この溶液に、ピリジン300mlに溶解した４−アミノ
−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸44.5gを加え、ア
イスバスにて冷却する。85gのジシクロヘキシルカルボ
ジイミドを二回に分けて加える。この混合物を室温で18
時間活発に攪拌する。その後反応物を水150mlで希釈す
る。不溶解分は過して取除き、水洗する。水溶液層は
10Nカセイソーダ水溶液を加えてpHを10とし、クロロホ
ルムで抽出する。有機層をNa₂SO₄で脱水乾燥し蒸発が終
ったら、残留物はイソピロピルエーテル中で結晶化させ
る。

得られた固体56gをイソプロピルアルコール280mlに溶解
し、次いで5Nの塩酸を加えて酸性化する。沈澱する塩酸
塩を過して集め、純度99％のエタノール中で再結晶さ
せる。目的生成物（MD200054）は、収率60％で得られ
る。

融点:233-235℃ ▲〔α〕_{20 D}▼＝−3.9°（Ｃ＝1,H₂O） （Ｒ）−（＋）−３−アミノキヌクリジン２塩酸塩を使
用して反応を開始すると、同じ条件下で右旋性の対掌体
（MD200051）が得られる。

融点:232−234℃ ▲〔α〕_{20 D}▼＝＋3.8°（Ｃ＝1,H₂O） 第２変異体： 1.9gの（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジンを1Nカ
セイソーダ水溶液33.5mlに溶解する。ジオキサン70mlに
溶解した４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ
ベンゾイルクロライド3.75gをこの溶液に滴下する。15
分間攪拌した後、反応物は、酸性化してクロロホルムで
洗浄し、更に高濃度のカセイソーダ水溶液でアルカリ化
して、生成物をクロロホルムで抽出する。有機層は、Na
₂SO₄で脱水乾燥し、次いで蒸発させる。残った油状物質
はエタノールに溶解し、pHが酸性になるまでエタノール
性塩酸を加える。このようにして生成するＮ−（３−キ
ヌクリジニル）−４−アセトアミド−５−クロロ−２−
メトキシベンズアミド塩酸塩は、定量的収率で沈澱する
ので、過して集める。

生成物はそれからエタノール中の５％水酸化カリウム溶
液中で30分間還流下で処理して、脱アセチル化する。

反応物をしかる後水に溶解し、次いでクロロホルムで抽
出する。有機液層が蒸発したら塩酸塩MD200054が得ら
れ、そして上記の如く単離される。

▲〔α〕_{20 D}▼＝−3.7°（Ｃ＝1,H₂O） 本発明によるもう一つの鏡像異性体は、適当な反応剤を
使用して実施例２の方法と類似した方法で得られる。

本発明が得られる化合物は実験動物を使って研究され、
消化器系特に胃の機能に作用し、鎮吐作用があることが
わかった。

立体配置Ｓの左旋性鏡像異性体（コード番号MD20005
4）、立体配置Ｒの右旋性鏡像異性体（コード番号MD200
051）及びラセミ混合体（コード番号MD780209）のそれ
ぞれの形態のＮ−（３−キヌクリジニル）−４−アミノ
−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩を経口
投与してその鎮吐作用を、シスプラチンが誘起する犬の
嘔吐に関して、実施例の方法を使って研究された。

1.方法： 方法は、J.A.GYLYS他（Res.Commun.Chem.Pathol.Pharma
col.1979,23,No.1、61〜68ページ）によって述べられて
いるものを引用している。嘔吐は、24時間の間流動食の
み与えられていた10乃至16kgの体重のおす犬、めす犬の
中から無作為に選んだ検体に、3mg/kgの投与量で、シス
プラチン（INN）を静脈注射すると誘発される。

試験すべき化合物は、シスプラチンの注射後60分を経て
から、経口投与される。

処置１時間30分後には犬に給餌する。観察期間は、シス
プラチンの注射後６時間である。

2.結果（処置して４検体について）： 上記結果からわかるように、立体配置Ｓの左旋性鏡像異
性体（コード番号MD200054）は、驚くべきことに、シス
プラチンの如き抗ガン剤で誘発される嘔吐の抑制作用に
ついては、その鏡像異性体（コード番号MD200051）及び
対応するラセミ体よりもずっと効果があることが明らか
である。

更に、左旋性鏡像異性体は、右旋性鏡像異性体よりも副
作用は少ない。

本発明に係わる化合物は、上の表で示されるような激し
い投与量でも大した毒性は示さない。従って、消化器分
野における医薬品特に鎮吐剤としてその適用が考えられ
る。

本発明は、式（Ｉ）の誘導体の絶対配置Ｓを持つ鏡像異
性体から選ばれる少なくとも一つの化合物、製薬上受け
入れられる有機酸又は無機酸による付加塩及びこれら鏡
像異性体の水和物、及び塩を、適当な賦形剤と組合せ
て、薬の有効成分として含有する製薬上の組成物まで最
終的には包含する。これら組成物は、ゼラチンのカプセ
ル、錠剤、精衣錠等の形で、口部から投与され、その投
与量は一日（一回以上の投与で）当り、有効成分として
500mgに達しても良いし、又は非経口的には、注射可能
な溶液の形にして一日（一回以上の投与で）当り、有効
成分として200mgの投与量に至っても良い。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−21684（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−215678（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−146850（ＪＰ，Ａ) Ａｎｎ． Ｐｈａｒｍ． Ｆｒ．，38 〔４〕，（1980），ＰＰ．359−366

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】Ｄ−酒石酸にＮ−（３−キヌクリジニル）
   −３−クロロベンズアミドを反応させ、得られたジアス
   テレオ異性体塩を結晶化してラセミ分割し、左旋性のＮ
   −（３−キヌクリジニル）−３−クロロベンズアミドＤ
   −酒石酸塩を得、この酒石酸塩に塩基を反応させて
   （Ｓ）−（−）−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３−ク
   ロロベンズアミドを得、そして後この（Ｓ）−（−）ア
   ミドを酸により加水分解させることを特徴とする絶対配
   置Ｓを持つ左旋性の３−アミノキヌクリジンの製法。
2. 【請求項２】キヌクリジノンに（Ｒ）−α−メチルベン
   ジルアミンを反応させて（Ｒ）−Ｎ−（α−メチルベン
   ジル）−３−キヌクリジニミンを得、このイミンをアル
   カリ金属水素化ホウ素で還元し（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−
   α−メチルベンジル〕−３−アミノキヌクリジンを得、
   そして後この生成物を酸性媒体中で水素分解することを
   特徴とする絶対配置Ｓを持つ左旋性の３−アミノキヌク
   リジンの製法。
3. 【請求項３】Ｌ−酒石酸にＮ−（３−キヌクリジニル）
   −３−クロロベンズアミドを反応させ、得られたジアス
   テレオ異性体塩を結晶化してラセミ分割し、右旋性のＮ
   −（３−キヌクリジニル）−３−クロロベンズアミドＬ
   −酒石酸塩を得、この酒石酸塩に塩基を反応させて
   （Ｄ）−（＋）−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−３−ク
   ロロベンズアミドを得、そして後この（Ｄ）−（＋）ア
   ミドを酸加水分解させることを特徴とする絶対配置Ｒを
   持つ右旋性の３−アミノキヌクリジンの製法。
4. 【請求項４】キヌクリジノンに（Ｓ）−α−メチルベン
   ジルアミンを反応させて（Ｓ）−Ｎ−（α−メチルベン
   ジル）−３−キヌクリジニミンを得、このイミンをアル
   カリ金属水素化ホウ素で還元し（Ｒ）−Ｎ−〔（Ｓ）−
   α−メチルベンジル〕−３−アミノキヌクリジンを得、
   そして後この生成物を酸性媒体中で水素分解することを
   特徴とする絶対配置Ｒを持つ右旋性の３−アミノキヌク
   リジンの製法。