JPH0687861A - ネリスタチン１ - Google Patents
ネリスタチン１Info
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- JPH0687861A JPH0687861A JP4251806A JP25180692A JPH0687861A JP H0687861 A JPH0687861 A JP H0687861A JP 4251806 A JP4251806 A JP 4251806A JP 25180692 A JP25180692 A JP 25180692A JP H0687861 A JPH0687861 A JP H0687861A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- neristatin
- bryostatin
- protein kinase
- nmr
- lymphocytic leukemia
- Prior art date
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- Pending
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- General Chemical & Material Sciences (AREA)
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- General Health & Medical Sciences (AREA)
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- Hematology (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】海産のコケムシ綱動物であるＢｕｇｕｌａ ｎ
ｅｒｉｔｉｎａから得られた２２員の六環状ラクトン化
合物を提供する。 【構成】次の構造式を有するネリスタチン１と称する化
合物。 【効果】ネリスタチン１は蛋白キナーゼＣ親和性をも
ち、リンパ細胞白血病の阻害剤として有用である。
ｅｒｉｔｉｎａから得られた２２員の六環状ラクトン化
合物を提供する。 【構成】次の構造式を有するネリスタチン１と称する化
合物。 【効果】ネリスタチン１は蛋白キナーゼＣ親和性をも
ち、リンパ細胞白血病の阻害剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はネリスタチン１に関す
る。本発明はメキシコ湾で採取されたＢｕｇｕｌａ ｎ
ｅｒｉｔｉｍａサンプル中に見出され、以下「ネリスタ
チン１」（Ｎｅｒｉｓｔａｔｉｎ １）と称される新規
化合物の発見と単離に基くものである。ネリスタチン１
はＮＣＩ Ｐ３８８細胞系での測定によるとリンパ細胞
白血病の抑制剤である。この新規物質は次の構造式を有
する。
る。本発明はメキシコ湾で採取されたＢｕｇｕｌａ ｎ
ｅｒｉｔｉｍａサンプル中に見出され、以下「ネリスタ
チン１」（Ｎｅｒｉｓｔａｔｉｎ １）と称される新規
化合物の発見と単離に基くものである。ネリスタチン１
はＮＣＩ Ｐ３８８細胞系での測定によるとリンパ細胞
白血病の抑制剤である。この新規物質は次の構造式を有
する。
【０００２】
【化２】
【０００３】
【従来の技術】海産のコケムシ綱動物であるＢ．ｎｅｒ
ｉｔｉｍａは、ブリオスタチン類（Ｂｒｙｏｓｔａｔｉ
ｎｓ）として知られている六環状（２２員環）ラクトン
と深い関係にある特異的な一連の化合物を含有すること
が知られている。それらは極めて選択的な抗新生物及び
細胞静止活性、蛋白キナーゼＣ生化学経路、抗腫瘍プロ
モーター効果及び骨髄始原細胞刺戟を有しコロニー（Ｇ
Ｍ−ＣＳＦ活性）を形成するので、ブリオスタチン１は
臨床評価用に選択されてきた。ブリオスタチンの生合成
プレカーサー又は分解生成物の発見と研究は、一層の機
械論的なそして構造／活性洞察を得ることが必要と考え
られた。こゝにネリスタチン１と称するところの最初の
そのような物質の単離と構造解明をこゝに述べる。
ｉｔｉｍａは、ブリオスタチン類（Ｂｒｙｏｓｔａｔｉ
ｎｓ）として知られている六環状（２２員環）ラクトン
と深い関係にある特異的な一連の化合物を含有すること
が知られている。それらは極めて選択的な抗新生物及び
細胞静止活性、蛋白キナーゼＣ生化学経路、抗腫瘍プロ
モーター効果及び骨髄始原細胞刺戟を有しコロニー（Ｇ
Ｍ−ＣＳＦ活性）を形成するので、ブリオスタチン１は
臨床評価用に選択されてきた。ブリオスタチンの生合成
プレカーサー又は分解生成物の発見と研究は、一層の機
械論的なそして構造／活性洞察を得ることが必要と考え
られた。こゝにネリスタチン１と称するところの最初の
そのような物質の単離と構造解明をこゝに述べる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、抗新生物及
び細胞静止活性を示すブリオスタチンの、特異な先駆物
質ないしは分解物に関する。ネリスタチン１にメキシコ
湾産のＢ．ｎｅｒｉｔｉｍａ（コケムシ綱）から単離さ
れ、２Ｄ−ＮＭＲ及び一連のクロマト研究で構造が決定
された。
び細胞静止活性を示すブリオスタチンの、特異な先駆物
質ないしは分解物に関する。ネリスタチン１にメキシコ
湾産のＢ．ｎｅｒｉｔｉｍａ（コケムシ綱）から単離さ
れ、２Ｄ−ＮＭＲ及び一連のクロマト研究で構造が決定
された。
【０００５】従って、本発明の主な目的は、好ましい蛋
白キナーゼＣ親和性をもち、Ｐ３８８マウスリンパ細胞
白血病細胞系に対し活性であり、そしてブリオスタチン
系中に一層の機械論的構造／活性相関をうるに必要なと
ころのブリオスタチンの生合成前駆物質ないし分解産物
を提供する新規な天然物質を単離し解明することであ
る。他の目的は、天然産の海産動物（コケムシ綱）の
Ｂ．ｎｅｒｉｔｉｍａから得られ、ここにネリスタチン
１と称する新規な六環状ラクトンを単離し解明すること
である。
白キナーゼＣ親和性をもち、Ｐ３８８マウスリンパ細胞
白血病細胞系に対し活性であり、そしてブリオスタチン
系中に一層の機械論的構造／活性相関をうるに必要なと
ころのブリオスタチンの生合成前駆物質ないし分解産物
を提供する新規な天然物質を単離し解明することであ
る。他の目的は、天然産の海産動物（コケムシ綱）の
Ｂ．ｎｅｒｉｔｉｍａから得られ、ここにネリスタチン
１と称する新規な六環状ラクトンを単離し解明すること
である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の好ましい実施態
様は次のようである。１９８６年にメキシコ湾フロリダ
沿岸で採取されたＢ．ｎｅｒｉｔｉｍａ１０００ｋｇ
（概略の湿量）を２−プロパノールで抽出する。初期溶
媒分配及び立体排除クロマトグラフィーを、類似のコケ
ムシ綱動物であるＡｎａｔｈｉａ ｃｏｎｖｏｌｕｔｅ
（Ｐｅｔｔｉｔほか：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８
５、４１９８５）に関して用いられた方法により行っ
た。目的物の分離にＰ３８８リンパ白血病細胞を用いる
バイオアッセイ（下記）を指標として行った。即ち、ゲ
ル透過（及びセファデックスＬＨ−２０による分配）及
び分配（シリカゲル）クロマトグラフィー、高速向流分
布及びＨＰＬＣ技法を組み合せて、８．０ｍｇ（８．０
×１０−２％収率）の無色のネリスタチン１を得た。
様は次のようである。１９８６年にメキシコ湾フロリダ
沿岸で採取されたＢ．ｎｅｒｉｔｉｍａ１０００ｋｇ
（概略の湿量）を２−プロパノールで抽出する。初期溶
媒分配及び立体排除クロマトグラフィーを、類似のコケ
ムシ綱動物であるＡｎａｔｈｉａ ｃｏｎｖｏｌｕｔｅ
（Ｐｅｔｔｉｔほか：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８
５、４１９８５）に関して用いられた方法により行っ
た。目的物の分離にＰ３８８リンパ白血病細胞を用いる
バイオアッセイ（下記）を指標として行った。即ち、ゲ
ル透過（及びセファデックスＬＨ−２０による分配）及
び分配（シリカゲル）クロマトグラフィー、高速向流分
布及びＨＰＬＣ技法を組み合せて、８．０ｍｇ（８．０
×１０−２％収率）の無色のネリスタチン１を得た。
【０００７】ｍｐ２１４−２１６℃、〔α〕Ｄ＝＋９８
°（ＣＨ２Ｃｌ２、Ｃ＝０．２６）；Ｒｆ（シリカゲ
ル）０．６２（トルエン−酢酸エチル−メタノール＝
３：１：１）（ＨＰＬＣ保持時間１１分（ＲＰＣ−８カ
ラム、１０ｍｍ×２５ｃｍ、８０％メタノール水、０．
８ｍｌ／分）及び９分（通常相カラム、１０．０ｍｍ×
２５ｍ、ヘキサン−メチレンクロリド−メタノール１
４：８：１，λ＝２５４ｍｍでＵＶ検出）；ＨＲＦＡＢ
ＭＳ（ＬｉＩ使用）実験値７９９、４０９０、Ｃ４１Ｈ
６０Ｏ１５Ｌｉとしての計算値７９９、４０９２、ＥＩ
ＭＳ ７０ｅＶ，ｍ／ｚ、Ｍ＋７９２（３３），Ｃ４１
Ｈ６０Ｏ１５としての計算値７９２，７７４（１００
％）〔Ｍ−Ｈ２Ｏ〕Ｓ＋Ｓ及び７５６（８％）〔７７４
−Ｈ２Ｏ〕Ｓ＋Ｓ、本物質の１Ｈ−及び１３Ｃ−及びＨ
ＭＢＣ−ＮＭＲ値は次のようである。ネリスタチン１の
ＮＭＲ，１Ｈ−，１３Ｃ−，及びＨＭＢＣアサインメン
ト（ジウテオリオクロロホルム溶液中）を次に示す。
°（ＣＨ２Ｃｌ２、Ｃ＝０．２６）；Ｒｆ（シリカゲ
ル）０．６２（トルエン−酢酸エチル−メタノール＝
３：１：１）（ＨＰＬＣ保持時間１１分（ＲＰＣ−８カ
ラム、１０ｍｍ×２５ｃｍ、８０％メタノール水、０．
８ｍｌ／分）及び９分（通常相カラム、１０．０ｍｍ×
２５ｍ、ヘキサン−メチレンクロリド−メタノール１
４：８：１，λ＝２５４ｍｍでＵＶ検出）；ＨＲＦＡＢ
ＭＳ（ＬｉＩ使用）実験値７９９、４０９０、Ｃ４１Ｈ
６０Ｏ１５Ｌｉとしての計算値７９９、４０９２、ＥＩ
ＭＳ ７０ｅＶ，ｍ／ｚ、Ｍ＋７９２（３３），Ｃ４１
Ｈ６０Ｏ１５としての計算値７９２，７７４（１００
％）〔Ｍ−Ｈ２Ｏ〕Ｓ＋Ｓ及び７５６（８％）〔７７４
−Ｈ２Ｏ〕Ｓ＋Ｓ、本物質の１Ｈ−及び１３Ｃ−及びＨ
ＭＢＣ−ＮＭＲ値は次のようである。ネリスタチン１の
ＮＭＲ，１Ｈ−，１３Ｃ−，及びＨＭＢＣアサインメン
ト（ジウテオリオクロロホルム溶液中）を次に示す。
【０００８】
【表２】
【０００９】ネリスタチン１とブリオスタチン類の間の
関連の可能性はまず、薄層クロマトプレート上のネリス
タチン１による色によって示唆された。しかし詳細な２
ＤＮＭＲ研究は両物質間の主な構造上の相異をすぐに明
らかにした。１Ｈ ＮＭＲスペクトル中に表れる唯一の
メトキシシグナル及び１Ｈ−１Ｈ ＣＯＳＹと１Ｈ−
１３Ｃ相関スペクトルでアサインされたシグナルは、ネ
リスタチン１はブリオピラン環をもたぬことを示した。
さらに１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおいて、ブリオスタチ
ン類に比べて、Ｈ−２６シグナルはδ４．８７で下方に
シフトされＨ−２５シグナルはδ３．４６で上方にシフ
トされている。更に重要なことに、δ４．９２（Ｊ＝
６．３Ｈｚ）のダブレットシグナルはＨ−２５シグナル
とカップルしていることがわかった。前者は消失し、後
者はＤ２Ｏ添加により単純化されている。このような事
実は、遊離水酸基がＣ−２５に存在し、かつラクトン化
がＣ−２６位でおこっていることを示唆する。Ｈ−１７
シグナルのδ６．４２への及びＨ−３２とＨ−３３メチ
ルシグナルのδ１．２８及び１．２７への下方シフトと
δ２０３．３２の−１３Ｃシグナルから、カルボニル基
はＣ−１９へアサインされた。
関連の可能性はまず、薄層クロマトプレート上のネリス
タチン１による色によって示唆された。しかし詳細な２
ＤＮＭＲ研究は両物質間の主な構造上の相異をすぐに明
らかにした。１Ｈ ＮＭＲスペクトル中に表れる唯一の
メトキシシグナル及び１Ｈ−１Ｈ ＣＯＳＹと１Ｈ−
１３Ｃ相関スペクトルでアサインされたシグナルは、ネ
リスタチン１はブリオピラン環をもたぬことを示した。
さらに１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおいて、ブリオスタチ
ン類に比べて、Ｈ−２６シグナルはδ４．８７で下方に
シフトされＨ−２５シグナルはδ３．４６で上方にシフ
トされている。更に重要なことに、δ４．９２（Ｊ＝
６．３Ｈｚ）のダブレットシグナルはＨ−２５シグナル
とカップルしていることがわかった。前者は消失し、後
者はＤ２Ｏ添加により単純化されている。このような事
実は、遊離水酸基がＣ−２５に存在し、かつラクトン化
がＣ−２６位でおこっていることを示唆する。Ｈ−１７
シグナルのδ６．４２への及びＨ−３２とＨ−３３メチ
ルシグナルのδ１．２８及び１．２７への下方シフトと
δ２０３．３２の−１３Ｃシグナルから、カルボニル基
はＣ−１９へアサインされた。
【００１０】δ１６９．１３、１６６．８７、１７４．
１９及び１７８．００の４個の１３Ｃエステルカルボニ
ルシグナルの存在及び異核バンド相関（ＨＭＢＣ）実験
の結果もまたν−ラクトンの存在を支持する。２つのシ
グナルはδ４０．４１（Ｃ−２１）にみる。さらに、ネ
リスタチン１のＣ−２０及びＣ−２３領域は、結晶構造
分析が入手できる迄は、厳密に２Ｄ ＮＭＲ解釈の困難
さを示す。
１９及び１７８．００の４個の１３Ｃエステルカルボニ
ルシグナルの存在及び異核バンド相関（ＨＭＢＣ）実験
の結果もまたν−ラクトンの存在を支持する。２つのシ
グナルはδ４０．４１（Ｃ−２１）にみる。さらに、ネ
リスタチン１のＣ−２０及びＣ−２３領域は、結晶構造
分析が入手できる迄は、厳密に２Ｄ ＮＭＲ解釈の困難
さを示す。
【００１１】一般に安定なブリオスタチン類（但しブリ
オスタチン３を除く）と異なり、ネリスタチン１は再結
晶操作には鋭敏で、アセトン−ヘキサンで安定的に再結
晶するまでは、いろんな溶媒中ですみやかに分離した。
ほんの比較的好ましからぬ性質（破砕、ベーパーポケッ
トその他の実態）をもつ結晶が結晶構造決定時にみられ
るが、そのような困難に克服でき次のようなネリスタチ
ン１の最終構造が得られた。
オスタチン３を除く）と異なり、ネリスタチン１は再結
晶操作には鋭敏で、アセトン−ヘキサンで安定的に再結
晶するまでは、いろんな溶媒中ですみやかに分離した。
ほんの比較的好ましからぬ性質（破砕、ベーパーポケッ
トその他の実態）をもつ結晶が結晶構造決定時にみられ
るが、そのような困難に克服でき次のようなネリスタチ
ン１の最終構造が得られた。
【００１２】最良の結晶（サイズは搬出０．１８×０．
３０×０．４０ｍｍ）をガラス製毛細管の端部にのせ
る。極めて不良な強度（そして極めて広い反射−平均角
２．３０°）データが、−６５℃でのＥＮＲＡＦ−ＮＯ
ＮＵＳ ＣＡＤ−４回折計で最大２θ＝１４０゜として
得られる。データの八分円が、斜方晶（空間群Ｐ２１２
１２１）でａ＝２３．３２５（９）、ｂ＝１６．３６８
（３）、ｃ＝１１．１４９（１４）、Ｖ＝４２５６．７
３、Ｐｃ＝１．２３７ｇ・ｃｍ−３（Ｚ＝４）であっ
た。正確な密度測定のための不十分なサンプルが入手で
きる。ω／２θスキャン技術が、黒鉛モノクロム化Ｃｕ
Ｋａ放射（λ１．５４１８Å）と共に用いられた。
３０×０．４０ｍｍ）をガラス製毛細管の端部にのせ
る。極めて不良な強度（そして極めて広い反射−平均角
２．３０°）データが、−６５℃でのＥＮＲＡＦ−ＮＯ
ＮＵＳ ＣＡＤ−４回折計で最大２θ＝１４０゜として
得られる。データの八分円が、斜方晶（空間群Ｐ２１２
１２１）でａ＝２３．３２５（９）、ｂ＝１６．３６８
（３）、ｃ＝１１．１４９（１４）、Ｖ＝４２５６．７
３、Ｐｃ＝１．２３７ｇ・ｃｍ−３（Ｚ＝４）であっ
た。正確な密度測定のための不十分なサンプルが入手で
きる。ω／２θスキャン技術が、黒鉛モノクロム化Ｃｕ
Ｋａ放射（λ１．５４１８Å）と共に用いられた。
【００１３】各々の反射の測定に次いで、ＦＲＩＥＤＥ
Ｌ相当反射が合一され、系統的には不存だが否定され
た。全部で５８４５の特異な反射が残り、そのうち２９
０７（（Ｆｏ）．ＦＲＩＥＤＥＬ含有５０−Ｆ（０））
が、次の構造決定に用いられた。構造決定には直接法を
用いた。
Ｌ相当反射が合一され、系統的には不存だが否定され
た。全部で５８４５の特異な反射が残り、そのうち２９
０７（（Ｆｏ）．ＦＲＩＥＤＥＬ含有５０−Ｆ（０））
が、次の構造決定に用いられた。構造決定には直接法を
用いた。
【００１４】不足した出発値を用いてのＳＨＥＬＸＳ−
８６の初期適用は、５６の非水素原子を含む完全構造を
与えた。この構造に高フィールドのＮＭＲデータと一致
し、（ＮＭＲによる）困難なＣ−２０からＣ−２３領域
の論理的解釈を許した。ＳＨＥＬＸＳ−ＰＬＵＳを用い
ての、次の等方性の構造決定（最適位置で計算し進めら
れた５６個の非水素原子及び６０個の水素を含む）は、
それぞれＲ＝０．１４８及びＲｗ＝０．１４６という通
常の及び重みをつけた残留係数を与えた。比較的貧しい
データと低い反射／パラメーター比にもとづいて、これ
らの精密な結果に予期せぬことであった。
８６の初期適用は、５６の非水素原子を含む完全構造を
与えた。この構造に高フィールドのＮＭＲデータと一致
し、（ＮＭＲによる）困難なＣ−２０からＣ−２３領域
の論理的解釈を許した。ＳＨＥＬＸＳ−ＰＬＵＳを用い
ての、次の等方性の構造決定（最適位置で計算し進めら
れた５６個の非水素原子及び６０個の水素を含む）は、
それぞれＲ＝０．１４８及びＲｗ＝０．１４６という通
常の及び重みをつけた残留係数を与えた。比較的貧しい
データと低い反射／パラメーター比にもとづいて、これ
らの精密な結果に予期せぬことであった。
【００１５】「非積極的に決定的」な熱的パラメーター
を与える原子数の傾向は、異方性を排除するものであ
る。単結晶Ｘ線分析の結果は限界的であるけれども、下
記の如くアサインされたネリスタチン１の構造は決定的
と考えられ、そして上述のすべてのＮＭＲ相関やアサイ
ンメントと完全に合致している。ネリスタチン１の結晶
構造で得られた長さも角度も、Ｃ１４−Ｃ１５結合の場
合（予期した１．７１Åより長い）を除き、何れも一般
に許可される限度内にある。こゝに示すような、ネリス
タチン１にアサインした絶対立体化学配置は、関連する
ブリオスタチン類の公知の絶対立体化学にもとづく。ネ
リスタチン１の１０個のカイラル中心の立体化学アサイ
ンメントは３（Ｒ）、５（Ｒ）、７（Ｓ）、９（Ｓ）、
１５（Ｒ）、２０（Ｓ）、２１（Ｓ）、２３（Ｓ）、２
５（Ｒ）及び２６（Ｒ）である。
を与える原子数の傾向は、異方性を排除するものであ
る。単結晶Ｘ線分析の結果は限界的であるけれども、下
記の如くアサインされたネリスタチン１の構造は決定的
と考えられ、そして上述のすべてのＮＭＲ相関やアサイ
ンメントと完全に合致している。ネリスタチン１の結晶
構造で得られた長さも角度も、Ｃ１４−Ｃ１５結合の場
合（予期した１．７１Åより長い）を除き、何れも一般
に許可される限度内にある。こゝに示すような、ネリス
タチン１にアサインした絶対立体化学配置は、関連する
ブリオスタチン類の公知の絶対立体化学にもとづく。ネ
リスタチン１の１０個のカイラル中心の立体化学アサイ
ンメントは３（Ｒ）、５（Ｒ）、７（Ｓ）、９（Ｓ）、
１５（Ｒ）、２０（Ｓ）、２１（Ｓ）、２３（Ｓ）、２
５（Ｒ）及び２６（Ｒ）である。
【００１６】
【図１】
【００１７】プロテインキナーゼＣは、ブリオスタチン
類のためのターゲットである。蛋白キナーゼＣに対する
ネリスタチン１の結合親和性は、高活性ブリオスタチン
類のために以前に開発された条件下で、〔２６−３Ｈ〕
ブリオスタチン４結合との比較により測定した。ホスフ
ァチジルセリン／ＴＲＩＴＩＯＮ Ｘ−１００混合ミセ
ル中の酵素の再構成を含むこれらの条件の下で、ネリス
タチン１のＫｉは１２４±１０ｎＭ（平均値±ＳＥＭ、
実験４回）であり、なおブリオスタチン４及び典型的な
ホルボール１２，１３−ジブチレートの値はそれぞれ
１．３ｎＭ及び１２．３ｎＭである。ネリスタチン１は
比較的低い親和性なので、フォスフォチジルセリン中の
蛋白キナーゼＣの再構成を用いた通常のホルボールエス
テル結合条件下においてもアッセイを行ったところ、ネ
リスタチン１のＫｉは２１．２±１．３ｎＭ（平均値±
ＳＥＭ，実験３回）であり、一方ホルボール１２，１３
−ジブチレートのそれは０．５３ｎＭであった。
類のためのターゲットである。蛋白キナーゼＣに対する
ネリスタチン１の結合親和性は、高活性ブリオスタチン
類のために以前に開発された条件下で、〔２６−３Ｈ〕
ブリオスタチン４結合との比較により測定した。ホスフ
ァチジルセリン／ＴＲＩＴＩＯＮ Ｘ−１００混合ミセ
ル中の酵素の再構成を含むこれらの条件の下で、ネリス
タチン１のＫｉは１２４±１０ｎＭ（平均値±ＳＥＭ、
実験４回）であり、なおブリオスタチン４及び典型的な
ホルボール１２，１３−ジブチレートの値はそれぞれ
１．３ｎＭ及び１２．３ｎＭである。ネリスタチン１は
比較的低い親和性なので、フォスフォチジルセリン中の
蛋白キナーゼＣの再構成を用いた通常のホルボールエス
テル結合条件下においてもアッセイを行ったところ、ネ
リスタチン１のＫｉは２１．２±１．３ｎＭ（平均値±
ＳＥＭ，実験３回）であり、一方ホルボール１２，１３
−ジブチレートのそれは０．５３ｎＭであった。
【００１８】これらの条件下で、ブリオスタチン４の２
６−エピマーのＫｄは１３ｎＭである。以上の事実は、
ネリスタチン１は、ホルボール１２，１３−ジブチレー
トよりもワンランク低い強さやまたブリオスタチンより
も少くともツーランク低い強さであるにも拘らず、プロ
テインキナーゼＣに対し良好な親和性をもっていること
を示す。
６−エピマーのＫｄは１３ｎＭである。以上の事実は、
ネリスタチン１は、ホルボール１２，１３−ジブチレー
トよりもワンランク低い強さやまたブリオスタチンより
も少くともツーランク低い強さであるにも拘らず、プロ
テインキナーゼＣに対し良好な親和性をもっていること
を示す。
【００１９】結合力の結果も同じく、ネリスタチン１は
Ｐ３８８細胞系に対し活性（ＥＤ５０１０μｇ／ｍｌ）
を示す。ブリオスタチン５に比べて少いけれど、ネリス
タチン１のなおかつ顕著な活性は、これら一連のすぐれ
た生合成生産物中の構造活性相関や生化学メカニズムを
更に調査することに対し、大きな助けとなると考えられ
る。
Ｐ３８８細胞系に対し活性（ＥＤ５０１０μｇ／ｍｌ）
を示す。ブリオスタチン５に比べて少いけれど、ネリス
タチン１のなおかつ顕著な活性は、これら一連のすぐれ
た生合成生産物中の構造活性相関や生化学メカニズムを
更に調査することに対し、大きな助けとなると考えられ
る。
【００２０】ＮＣＩのスクリーニング法及びそのヒトへ
の治療との関連の重要なことは良く知られている。たと
えば次を参照のこと。Ｄｅ Ｖｉｆａほか：ＣＡＮＣＥ
Ｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐａｌｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ
ｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（最新版）第３巻，第１０
号，リッピンコット社，フィラデルフィア，１９８９
年，１〜１２ページ中のＢｏｙｄの「Ｓｔａｔｕｓ ｏ
ｆ ｔｈｅ ＮＣＩ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｔ
ｉｔｕｍｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｓｃｒｅ
ｅｎ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｓｅｌｅｃ
ｔｉｏｎ ｏｆｎｅｗ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｃｌｉ
ｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ」ら、及びＶａｌｅｒｉｏｔｅ
ほか：Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅ
ｒｙａｎｄ Ｄｖｅｌｏｐｍｅｎｔ クルーワー・アカ
デミック・プレスアムステルダム，１９９０年中のＢｏ
ｙｄほか「Ｄａｔａ ｄｉｓｐｌａｙ ａｎｄ ａｎａ
ｌｙｓｉｓ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｒｏｍ ＮＣＩ
ｄｉｓｅａｓｅ ｏｒｉｅｎｔｅｄ ｉｎ ｖｉｔ
ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｄｒｕｇ ｓｃｒｅｅｎ」。
の治療との関連の重要なことは良く知られている。たと
えば次を参照のこと。Ｄｅ Ｖｉｆａほか：ＣＡＮＣＥ
Ｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐａｌｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ
ｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（最新版）第３巻，第１０
号，リッピンコット社，フィラデルフィア，１９８９
年，１〜１２ページ中のＢｏｙｄの「Ｓｔａｔｕｓ ｏ
ｆ ｔｈｅ ＮＣＩ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｔ
ｉｔｕｍｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｓｃｒｅ
ｅｎ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｓｅｌｅｃ
ｔｉｏｎ ｏｆｎｅｗ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｃｌｉ
ｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ」ら、及びＶａｌｅｒｉｏｔｅ
ほか：Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅ
ｒｙａｎｄ Ｄｖｅｌｏｐｍｅｎｔ クルーワー・アカ
デミック・プレスアムステルダム，１９９０年中のＢｏ
ｙｄほか「Ｄａｔａ ｄｉｓｐｌａｙ ａｎｄ ａｎａ
ｌｙｓｉｓ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｒｏｍ ＮＣＩ
ｄｉｓｅａｓｅ ｏｒｉｅｎｔｅｄ ｉｎ ｖｉｔ
ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｄｒｕｇ ｓｃｒｅｅｎ」。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年７月１日
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】追加
【補正内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】ネリスタチン１の結晶構造
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 309:00 7252−4Ｃ 323:00） 7252−4Ｃ
Claims (3)
- 【請求項１】 次の構造式を有するネリスタチン１と称
する化合物。 【化１】 - 【請求項２】 国立がん研究所（ＮＣＩ）のＰ３８８細
胞系での測定ではリンパ細胞白血病の抑制剤でありＮＣ
Ｉ蛋白キナーゼＣ評価系で顕著な親和力を示すところの
請求項１に記載の化合物 - 【請求項３】 ジュテリオクロロホルム溶液中で次のＮ
ＭＲ、１Ｈ−、１３Ｃ及びＨＭＢＣアサインメントをも
つ請求項２に記載の化合物。 【表１】
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/742,609 US5196447A (en) | 1991-08-08 | 1991-08-08 | Neristatin 1 |
| CA002074699A CA2074699A1 (en) | 1991-08-08 | 1992-07-27 | Neristatin 1 |
| EP92307132A EP0530980A1 (en) | 1991-08-08 | 1992-08-05 | Neristatin 1 and a composition comprising the compound for the treatment of lymphocytic leukemia |
| MX9204547A MX9204547A (es) | 1991-08-08 | 1992-08-05 | Neristatina 1. |
| JP4251806A JPH0687861A (ja) | 1991-08-08 | 1992-08-07 | ネリスタチン１ |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/742,609 US5196447A (en) | 1991-08-08 | 1991-08-08 | Neristatin 1 |
| JP4251806A JPH0687861A (ja) | 1991-08-08 | 1992-08-07 | ネリスタチン１ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0687861A true JPH0687861A (ja) | 1994-03-29 |
Family
ID=26540364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4251806A Pending JPH0687861A (ja) | 1991-08-08 | 1992-08-07 | ネリスタチン１ |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0530980A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0687861A (ja) |
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| JP2018521113A (ja) | 2015-05-11 | 2018-08-02 | アルコン、ダニエル・エル． | ＡｐｏＥ４対立遺伝子の存在を決定した後のＰＫＣ活性化因子を使用した神経変性状態の治療 |
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| US4611066A (en) * | 1984-08-10 | 1986-09-09 | Arizona State University | Bryostatins 4 to 8 |
| US4833257A (en) * | 1986-07-28 | 1989-05-23 | Arizona Board Of Regents | Compositions of matter and methods of using same |
-
1991
- 1991-08-08 US US07/742,609 patent/US5196447A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-07-27 CA CA002074699A patent/CA2074699A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-05 EP EP92307132A patent/EP0530980A1/en not_active Withdrawn
- 1992-08-05 MX MX9204547A patent/MX9204547A/es unknown
- 1992-08-07 JP JP4251806A patent/JPH0687861A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0530980A1 (en) | 1993-03-10 |
| US5196447A (en) | 1993-03-23 |
| CA2074699A1 (en) | 1993-02-09 |
| MX9204547A (es) | 1993-03-01 |
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