JPH0688906B2 - 制癌作用を有する生物活性物質の製造方法およびそれにより得られる制癌作用を有する生物活性物質 - Google Patents

制癌作用を有する生物活性物質の製造方法およびそれにより得られる制癌作用を有する生物活性物質

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JPH0688906B2 JP63199688A JP19968888A JPH0688906B2 JP H0688906 B2 JPH0688906 B2 JP H0688906B2 JP 63199688 A JP63199688 A JP 63199688A JP 19968888 A JP19968888 A JP 19968888A JP H0688906 B2 JPH0688906 B2 JP H0688906B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、制癌作用を有する生物活性物質およびその製
造方法に関するものである。
〔従来の技術〕
制癌作用を有する生物活性物質の精製方法に関し、特開
昭57−140726号公報記載の発明が開示されている。
その概要は、網内系賦活化作用を有する物質の一種また
は二種以上を哺乳動物に投与し、次いでグラム陰性菌由
来のエンドトキシンを注射することにより誘発される制
癌作用を有する蛋白性生物活性物質の粗製溶液（あるい
は、哺乳動物由来の活性化マクロファージを含む組織培
養系にグラム陰性菌由来のエンドトキシンを加えること
により誘発される制癌作用を有する蛋白性生理活性物質
の粗製溶液）を塩基性イオン交換体に吸着させた後、そ
の溶出液を分子量３万〜７万の物質の分離に適した担体
を用いたゲル濾過に付し、さらに必要に応じて上記蛋白
性生理活性物質を含む画分を固定化シバクロンブルー−
F3G−Ａを用いたアフィニティークロマトグラフィーに
付すことにより、上記制癌作用を有する蛋白性生理活性
物質の精製を行う、というものである。
〔発明が解決しようとする課題〕
癌治療剤は、担癌生物の癌細胞（癌組織）に直接作用し
てこれを消滅させる、いわゆる癌化学療法剤と、癌細胞
（癌組織）の増殖によって低下した担癌生物の生体防御
機構を強化してその恒常性を回復させる、いわゆる癌免
疫療法剤とに大別される。
癌化学療法剤は、細胞毒作用を有する薬剤を使用するも
のであるために正常な細胞までもが障害を受けるという
副作用があり、その投与量には限度があるが、反面、投
与量が少ないと、癌細胞の存在する部位によって効果に
差が生じたり、癌細胞に薬剤耐性が生ずるなどの問題が
ある。
そこで、他の補助薬と組み合わせて使用することによ
り、薬剤の癌細胞の存在する部位に高濃度に輸送する試
みや、癌細胞に対して特異的に作用するモノクローナル
抗体と薬剤とを結合させて癌細胞のみを攻撃しようとい
う試みなどがなされている。
一方、癌免疫療法剤は、担癌によって活性弱化ないしは
活性抑制を受けた免疫系を賦活化することによって誘導
されたリンフォカイン、モノカインなどのサイトカイン
を介して抗腫瘍効果を引き出そうという目的で利用され
ている。
従って、癌免疫療法剤は、正常細胞に対する障害作用が
少ないという利点があるが、その反面、癌細胞（癌組
織）を特異的に直接攻撃するものではないことから、即
効性に乏しく、長期間投与を継続しなければならないと
いう問題がある。
本発明者は、癌細胞を移植した哺乳動物の腹水中に含ま
れている生物活性物質の免疫賦活作用について研究を重
ね、制癌作用を有する生物活性物質を担癌生物の腹水か
ら製造する技術を見出すに到ったものである。
本発明の目的は、制癌作用を有する生物活性物質および
その製造方法を提供することにある。
〔課題を解決するための手段〕
本発明は、癌細胞を哺乳動物の腹腔内に移植した後、抗
癌剤を前記腹腔内に投与し、さらに、同種の正常な哺乳
動物から採取した脾臓細胞を前記哺乳動物の静脈内に投
与して所定期間経過後、その腹腔内に貯溜した腹水を採
取してその上澄液をコーン分画法に付し、その第５画分
から制癌作用を有する生物活性物質を得るものである。
また、免疫監視療法によって改善の見られた癌患者の腹
腔内から得られる腹水の上澄液をコーン分画法に付し、
コーン分画の第５画分を得るものである。
〔発明の効果〕
本発明により得られた生物活性物質含有画分の所定量
を、あらかじめ抗癌剤を投与した担癌生物に数日間連続
投与した後、この担癌生物の生存日数を癌化学療法の効
果判定基準に従って調べたところ、未投与の担癌生物に
比べて顕著な延命効果が認められた。これにより、上記
画分中に顕著な制癌作用を有する生物活性物質が含有さ
れていることが判明した。
従って、本発明による生物活性物質は、制癌作用を有す
る生物活性物質として極めて有用なものである。
以下、実施例により詳細な説明を行うが、本発明は、下
記の実施例に限定されるものではない。
〔実施例１〕 移植用腹水型癌細胞の調製： マウス腹水型乳癌細胞の一系統であるMM46細胞をC3H/He
マウク（雄、８週齢）の腹腔内に移植（１×105〜166個
／匹）してMM46細胞を増殖させた。移植10日後、上記担
癌マウスの腹腔内に貯溜した腹水を採取して遠心分離
（800rpm、10分）を行い、増殖したMM46細胞を採取し
た。次に、このMM46細胞を生理食塩水に浮遊させ、２〜
３回遠心分離（800rpm、10分）を行って残留赤血球を除
去した後、さらに生理食塩水に浮遊させ、MM46細胞の濃
度が２×105個/mlとなるように調製した。
なお、上記操作は無菌状態、かつ氷冷下で行った。
脾臓細胞の調製： 常法によりBALB/cマウスの脾臓細胞を調製した。すなわ
ち、正常なBALB/cマウス（雄、８週齢）から無菌的に採
取した脾臓細胞を素早くハンクス液（Hank′s solutio
n）に浸し、次いで、この液を径60mmのシャーレ中のス
テンレスメッシュ（＃200）で濾過して細胞浮遊液を得
た。さらに、この細胞浮遊液を遠心操作により、ハンク
ス液で洗浄した。
次に、0.83％NH4Cl:0.17モルTris−HCl＝9:1（pH＝7.6
5）の混液を濾過滅菌した。この緩衝液を脾臓細胞ペレ
ットの約10倍量加え、手早く攪拌してから低温で遠心分
離（1000rpm、10分）を行い、生理食塩水で３回洗浄し
て混在する残留赤血球を除去し、脾臓細胞調製品を得
た。この脾臓細胞調製品は、生理食塩水中に浮遊させた
状態で４℃、16時間保冷してから用いた。
生物活性物質の製造： で調製したMM46細胞をC3H/Heマウス（雄、８週齢）の
腹腔内に移植（２×104個／匹）した。移植３日後、抗
癌剤としてアクラシノン（aclacinon;山之内製薬（株）
製、塩酸アクラルビシン、以下、ACRという）を腹腔に
内投与（3mg/kg）した。
移植４〜６日後、で調製したBALB/cマウスの脾臓細胞
を上記C3H/Heマウスの尾静脈内に投与（１×106個／
匹）した。
移植21〜25日後、上記C3H/Heマウスの腹腔内に貯溜した
腹水を採取した（その際、一部のマウスから溶血した腹
水が得られたが、これは以下の工程では使用しなかっ
た）。
次に、採取した上記腹水中に含まれているMM46細胞、血
球などの細胞残渣を遠心分離（10000rpm、20分）で除去
した後、上澄液を凍結乾燥させて濃縮し、これをコーン
分画法（Cohn′s fraction:有機溶媒分画法）に付して
その第５画分を得た。
＜抗腫瘍効果試験＞ 上記製法により得られたコーン分画の第５画分（以下、
腹水由来品という）の抗腫効果を調べるため、下記の試
験を行った。
試験方法： 上記製法に従って３種の腹水由来品を調製し、さらに、
対照物質である２種の腹水由来品を調製した（表−
１）。
表−１中、標品番号１を付した腹水由来品は、前記MM46
細胞をC3H/Heマウスの腹腔内に移植して21日目に同マウ
スの腹腔から採取した（ACRおよび脾臓細胞を投与しな
い）腹水を前記の方法で処理して得た対照物質であ
る。
なお、MM46細胞のみを移植したマウスは、腹腔内に腹水
が貯溜し、移植後18〜19日目頃から死亡（殆どが血性腹
水による）し始めたため、採取匹数は少なかった。
また、標品番号２を付した腹水由来品は、MM46細胞をC3
H/Heマウスの腹腔内に移植して３日後にACRを腹腔内に
投与（3mg/kg）し、移植21日目に採取した腹水（脾臓細
胞非投与のもの）腹水を前記の方法で処理して得た対
照物質である。
さらに、標品番号３、４、５を付したものは、 いずれもが前記実施例により得られた腹水由来品である
が、MM46細胞を移植してから脾臓細胞を投与する迄の期
間（４日または６日）あるいは、腹水を採取する迄の期
間（21日または25日）を変えて調製したものである。
標品番号３、４、５を付した腹水由来品は、いずれも黄
色を呈し、MM46細胞が多量に存在する場合に見られる濁
りは、標品番号１、２を付した腹水由来品に比べて少な
かった（なお、一部ののマウスの腹水には少量の溶血性
腹水が認められたが、コーン分画法で分画する際にはこ
のような腹水は使用しなかった）。
次に、前記に記載した要領で調製したMM46細胞を検定
群（10匹／群）のC3H/Heマウス（雄、８週齢）の腹腔内
にそれぞれ移植（２×104個／匹）し、その翌日、ACR
（10mg/kg）をそれぞれ腹腔内に投与した。
さらにその翌日、上記標品番号１〜５の腹水由来品を連
日10日間、腹腔内に投与（12.5mg/kg）し、その後45日
経過するまでのマウスの生死状態を観察して下記の表−
２（１−ｉ、１−ｊ、１−ｋ）に示す結果を得た。
また、ACRを投与しなかった対照群、およびACRの投与
後、上記腹水由来品に代えて市販のアルブミン（シグマ
社製、LOT No.45F−9339）を投与（12.5mg/kg）した対
照群などについても同様の観察を行った。
なお、試験結果は、癌化学療法の効果判定基準に従い、
生存日数中央値（Median Survival Time:以下、M.S.Tと
いう）または平均生存日数比（T/C％）を算出した。そ
の他、平均生存日数、および中間マウス（各群中、５番
目に死亡したマウス）の生存日数も求めた。
試験結果（表−２）： MM46細胞のみを移植した対照群（１−ａ）のマウスの腹
腔内には、移植10日目頃から急速に腹水が貯留し、移植
19日目頃から死亡し始め、移植22日目迄には全例が死亡
した。
MM46細胞移植後、ACRを投与せずに腹水由来品（標品３
または５）を連日10日間投与した対照群（１−ｂまたは
１−ｃ）のマウスの平均生存日数は上記無処置群とほと
んど同じく21日前後であり、抗腫効果は認められなかっ
た。
すなわち、本実施例法により得られた腹水由来品を単独
投与した場合には、MM46担癌マウスに対する延命効果は
認められなかった。
また、MM46細胞を移植した翌日にACRを投与し、腹水由
来品を投与しなかった対照群（１−ｄおよび１−ｇ）の
マウスの平均生存日数は、ACRを投与せずに腹水由来品
を投与した前記対照群（１−ｂおよび１−ｃ）のマウス
よりも数日間長かったが、最終的には移植29日目迄に全
例が死亡した。
次に、MM46細胞を移植した翌日にACRを投与し、その
後、標品番号１の腹水由来品を連日10日間投与した対照
群（１−ｅ）、標品番号２の腹水由来品を連日10日間投
与した対照群（１−ｆ）、市販のアルブミンを連日10日
間投与した対照群（１−ｈ）では、生き残ったマウスは
各一匹であり、いずれも有意な延命効果が認められなか
った。
一方、MM46細胞を移植した後、ACRおよび本実施例法で
得た腹水由来品（標品番号３、４、５）を投与した群
（１−ｉ、１−ｊ、１−ｋ）のマウスは生存日数が長く
なり、45日以降の生残率も高かった。この場合、標品番
号３、４、５の各腹水由来品の間では、延命期間に及ぼ
す影響に有意差が認められなかった。
上記試験における代表的な群の試験結果を寿命曲で表し
たものを第１図の上欄に示す。
次に、標品番号３を付した腹水由来品と同様の方法によ
って調製した腹水由来品にそれぞれ標品番号３′１およ
び３′２を付し、第１回試験と同様の方法で引き続き第
２回および第３回試験を行い、表−３に示す結果を得
た。
なお、これらの試験では、MM46細胞の移植後に検体標品
と同量（0.1ml/回・匹）の生理食塩水を10日間連続投与
した一群、MM46細胞の移植後にACRを投与した一群、お
よびMM46細胞の移植後にACRを投与し、さらに（腹水由
来品に代えて）市販のアルブミンを10日間連続投与した
一群を対照群として選んだ。
試験結果（表−３） MM46細胞移植の後にACRのみ投与した対照群（２−ｂお
よび３−ｂ）は、生理食塩水のみを投与した対照群（２
−ａおよび３−ａ）に比べて多少の延命効果が認められ
たが、最終的には１匹しか生存しなかった。なお、対照
群（２−ａおよび３−ａ）において、注射針の穿刺刺激
による延命効果は観察されなかった。
また、MM46細胞の移植後にACRおよび市販アルブミンを
投与した対照群（２−ｃおよび３−ｃ）は、MM46細胞の
移植後にACRのみを投与した対照群（２−ｂおよび３−
ｂ）に比べて多少の延命効果が認められたが、生き残っ
たマウスは１〜２匹であった。
一方、MM46細胞を移植した後、ACRおよび本実施例法で
得た腹水由来品（標品番号３′１または３′２）を投与
した群（２−ｄ、２−ｅ、３−ｄおよび３−ｅ）は、上
記対照群と比べて死亡開始日が遅れ、しかも移植45日経
過後の生存数も増加するなど、顕著な延命効果を認める
ことができた。
上記第２回および第３回試験における代表的な群の試験
結果を延命曲線で表したものを第１図の中、下欄に示
す。
以上の試験結果から、本実施例法によって得られる腹水
由来品中に顕著な抗腫効果を有する生物活性物質が産生
されることが明らかになった。
〔実施例２〕 癌患者に免疫監視療法〔財団法人がん免疫振興財団発
行、「がん免疫監視療法に関する研究・昭和54年度研究
報告書」に記載された、いわゆる佐藤療法〕、すなわ
ち、がん患者の患部に放射線照射を行うか、あるいは抗
（制）がん剤を投与するかのいずれかの療法を施した
後、他の健康人から得られるリンパ球を静注する療法を
施し、改善の見られた患者の腹腔内から腹水を採取し
た。次に、この腹水中に含まれている細胞残渣を前記実
施例１の方法に準じて遠心分離で除去した後、上澄液を
凍結乾燥させて濃縮し、これをコーン分画法に付してそ
の第５画分を得た。
下記に示す症例Ｉ〜IIIは、この第５画分からなる生物
活性物質（BPR）の抗腫効果を示す具体例である。
症 例 Ｉ 性別 女 年令 44才 病名 A.T.L.A 臨床所見及び経過 （１）．発熱、全身倦怠感にて受診、検査の結果A.T.L.
Aと判明。
（２）．入院、検査。
（３）．アクラシノン10mg、ペプレオ10mg、MMC2mg、オ
ンコビン1mg、プレドニン20mgを検査日の翌日、５
日後、９日後に注射。
（４）．検査日の11日後、実施例２で得たBRP1.25％を
含む注射用蒸溜水24mlを点滴。
（５）．上記の成績にて正常の血液像および免疫応答系
を示し、BRP点滴後77日で全治退院。
症 例 II 性別 女 年令 38才 病名 左乳癌肺転移 病歴 左乳癌根治手術を施行。11年８ヶ月後両肺野に転
移を認め、徐々に増大し、翌年両肺に胸水を認めるよう
になった。その後、両側肺下野に腫瘍陰影及び胸水貯留
を認めた。
治療経過 （１）．入院。
（２）.31日後、実施例２で得たBRP1.25％を含む注射用
蒸溜水24mlを静脈注射。
（３）.BRP注射後、肺陰影の縮小と同時に２週後血液像
の改善、Leu3A/2Aの正常化腫瘍マーカーの減少を示し経
過良好である。
症 例 III 性別 男 年令 47才 病名 1.上咽頭癌の肺転移。
2.右癌性胸膜炎。
3.右大腿骨および肝臓転移。
病歴および来院時所見 上咽頭癌により手術施行。その後放射線療法を行った。
２年２ヶ月後、喀痰にて受診、右肺に空洞性陰影を認め
肺転移指摘。
さらに８ヶ月後、骨シンチにて右大腿に転移巣認め、胸
部陰影増大を認めた。
その１ヶ月後、咳嗽・喀痰を訴え、右胸部から右肩にか
け疼痛あり、胸部Ｘ線写真にて右胸部にビマン性に陰影
を認め、右大腿Ｘ線写真にて2cm径の骨融解像を認め
た。
治療経過 （１）．入院。
（２）．初診日の12日後、実施例２で得たBRP1.25％を
含む注射用蒸溜水24mlを静脈注射。
（３）．初診日の31日後、実施例２で得たBRP1.25％を
含む注射用蒸溜水24mlを腹腔内注入。
（４）．初診日の33日以降、胸部疼痛次第に軽快し、呼
吸困難も漸次軽度となり、初診日の117日後全く消失し
た。
【図面の簡単な説明】 第１図（Ａ）〜（Ｌ）は、本発明法により得られた生物
活性物質および対照群の抗腫効果を延命曲線で表したグ
ラフ図である。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】癌細胞を哺乳動物の腹腔内に移植した後、
    抗癌剤を前記腹腔内に投与し、さらに、同種の正常な哺
    乳動物から採取した脾臓細胞を前記哺乳動物の静脈内に
    投与して所定期間経過後、前記腹腔内に貯留した腹水を
    採取してその上澄液をコーン分画法に付し、コーン分画
    の第５画分を得ることを特徴とする制癌作用を有する生
    物活性物質の製造方法。
  2. 【請求項２】前記腹腔内から採取した腹水を遠心分離に
    付して細胞残渣を除去し、その上澄液をコーン分画法に
    付すことを特徴とする請求項１記載の制癌作用を有する
    生物活性物質の製造方法。
  3. 【請求項３】哺乳動物がマウスであることを特徴とする
    請求項１記載の制癌作用を有する生物活性物質の製造方
    法。
  4. 【請求項４】抗癌剤が塩酸アクラルビシンであることを
    特徴とする請求項１記載の制癌作用を有する生物活性物
    質の製造方法。
  5. 【請求項５】請求項１、２、３または４記載の製造方法
    により得られる制癌作用を有する生物活性物質。
  6. 【請求項６】免疫監視療法によって改善の見られた癌患
    者の腹腔内から得られる腹水の上澄液をコーン分画法に
    付し、コーン分画の第５画分を得ることを特徴とする制
    癌作用を有する生物活性物質の製造方法。
  7. 【請求項７】前記腹腔内から得られる腹水を遠心分離に
    付して細胞残渣を除去し、その上澄液を前記コーン分画
    法に付すことを特徴とする請求項６記載の制癌作用を有
    する生物活性物質の製造方法。
  8. 【請求項８】請求項６または７記載の製造方法により得
    られる制癌作用を有する生物活性物質。
JP63199688A 1988-08-10 1988-08-10 制癌作用を有する生物活性物質の製造方法およびそれにより得られる制癌作用を有する生物活性物質 Expired - Lifetime JPH0688906B2 (ja)

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