JPH0689028B2

JPH0689028B2 - Ｌ―アスパルチル―α―カルバモイルグリシンエステルおよびこれを含有する甘味料

Info

Publication number: JPH0689028B2
Application number: JP60179102A
Authority: JP
Inventors: 良文湯浅; 晟長倉; 治樹鶴田; 進芥川
Original assignee: Takasago International Corp
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 1985-08-14
Filing date: 1985-08-14
Publication date: 1994-11-09
Anticipated expiration: 2009-11-09
Also published as: JPS6239599A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は優れた甘味特性を有し、甘味料として広く飲食
品、医薬品等に使用可能な新規化合物であるＬ−アスパ
ルチル−α−カルバモイルグリシンエステルおよびこれ
を含有する甘味料に関する。

〔従来の技術〕

現在甘味料としては、蔗糖が最も広く用いられている
が、虫歯およびカロリー摂取過多による肥満、糖尿病、
心臓病、高血圧、腎臓病等の予防意識の高まりから蔗糖
に代る低う蝕性、低カロリー性の甘味料が強く求められ
ており、すでにグリチルリチン、ステビオサイド、ソー
マチン等の天然甘味料、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニ
ルアラニンメチルエステル（以下APMと略す）を中心と
する人口甘味料が開発され、その一部は商品化されてい
る。

しかしながら、天然甘味料は甘味の質および後味等は欠
点を有するとともに高価であり、その使用は制限され
る。また人口甘味料は毒性の面から、現在APMで代表さ
れるジペプチド系が主流となつているが、甘味度はAPM
の150〜200倍が示す如く、蔗糖の500倍以下のものが大
部分であつて、十分とはいえないと共に、水溶液中で加
水分解反応やジケトプピペラジン形成反応を起しやす
く、安定性にも問題があつた。

このジペプチド系甘味料の甘味度を強化したものとして
は、特開昭49−30566号に開示されたＬ−アスパルチル
−DL−アミノマロン酸メチル・フエンチルジエステル
（以下AMFと略す）があり、その甘味度は蔗糖の20,000
倍以上である。

しかし、このものはアミノマロン酸を分子内に含むた
め、水溶液で分解されやすく、たとえば80℃、pH4にお
ける安定性はAPMよりも劣る欠点がある（第７図参
照）。またジペプチド系甘味料の安定性を改善したもの
としては、特開昭56−127339号に多くのＬ−アスパルチ
ル−Ｄ−アミノ酸ジペプチドの分岐鎖アミド類が開示さ
れているが、このものの甘味度は最高でも蔗糖の600倍
程度であり、十分満足されるものではない。このように
蔗糖に代る甘味料は、天然甘味料においても、人口甘味
料においても、未だ十分満足しうるものは見出されてい
ない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

従つて、本発明の目的は、甘味の質が蔗糖に類似し、甘
味度が高く、低う蝕性、低カロリー性で、しかも水溶液
中で安定なジペプチド系甘味料を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

斯かる実状において、本発明社らは、先にアスパルチル
−アラニン・双環モノテルペンエステルが上記要件を具
備することを見出し、特許出願した（特願昭60−42440
号）。本発明社らは更に研究を重ねた結果、Ｌ−アスパ
ルチル−α−カルバモイルグリシンエステル、就中その
エステルが低級アルキル置換シクロヘキシル、フェンチ
ル基、ピナニル基およびカラニル基である新規化合物
が、高い甘味度と優れた甘味性を有し、しかも水への溶
解性及び水溶液中の安定性が極めてよいことを見出し、
本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次式（Ｉ）（式中、R₁，R₂は低級アルキル基を、R₃は低級アルキル
置換シクロヘキシル基、フェンチル基、ピナニル基また
はカラニル基を示す）で表わされる新規なジペプチド系甘味料であるＬ−アス
パルチル−α−カルバモイルグリシンエステルおよびこ
れを含有する甘味料を提供するものである。

本発明の上記（Ｉ）式の化合物におはて、R₃で表わされ
る「低級アルキル置換シクロヘキシル基」としては低級
アルキル基が１〜４個置換したものが好ましい。

本発明化合物は、例えば次の反応式に従つて製造され
る。

（式中、R₄は低級アルキル基、Ｚはカルボベンゾキシ
基、Bzlはベンジル基を示し、R₁，R₂，R₃は前記した意
味を有する）すなわち、Ｚ−アミノマロン酸エステル（II）にアミン
類（III）を反応せしめてＺ−α−カルバモイルグリシ
ンエステル（IV）となし、これを加水分解して脱エステ
ル化してＺ−α−カルバモイルグリシン（Ｖ）となし、
これにアルコール類（VI）を反応せしめてＺ−α−カル
バモイルグリシンエステル（VII）となし、これから還
元によつて保護基（Ｚ）を脱離してα−カルバモイルグ
リシンエステル（VII）となし、これにＺ−Ｌ−アスパ
ラギン酸モノベンジルエステル（IX）を反応せしめてＺ
−β−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−α−カルバモイル
グリシンエステル（Ｘ）となし、これから還元によつて
保護基（Ｚ）を脱離して本発明のＬ−アスパルチル−α
−カルバモイルグリシンエステル（Ｉ）を製造する。

本方法において、化合物（II）から（IV）を製するに
は、化合物（II）をハロゲン化剤と反応させて一旦酸ハ
ライドとした後、これにアミン類（III）を反応させる
のが好ましい。反応は一般に脱酸剤の存在下、低温乃至
室温にて行われる。

化合物（Ｖ）から（VII）を製するには、化合物（Ｖ）
をハロゲン化剤と反応させて一旦酸ハライドとした後、
これにアルコール類（IV）を反応させるのが好ましい。
反応は一般に脱酸剤の存在下、低温乃至室温にて行われ
る。

化合物（VIII）と（IX）との反応は、一般のペプチド合
成反応によつて行うことができ、例えばジシクロヘキシ
ルカルボジイミド等の縮合剤の存在下行えば反応は有利
に進行する。

また、保護基（R₄のエステル残基、Ｚ及びベンジル基）
の脱離は、保護基の種類によつて、一般に公知の方法に
よつて行うことができる。

このようにして得られる本発明化合物（１）の代表的な
ものを挙げれば次のとおりである。

Ｌ−アスパルチル−α−ジメチルカルバモイルグリシン
−２−メチルシクロヘキシルエステル、Ｌ−アスパルチ
ル−α−ジメチルカルバモイルグリシン−２−エチルシ
クロヘキシルエステル、Ｌ−アスパルチル−α−ジメチ
ルカルバモイルグリシン−2,2−ジメチルシクロヘキシ
ルエステル、Ｌ−アスパルチル−α−ジメチルカルバモ
イルグリシン−2,6−ジメチルシクロヘキシルエステ
ル、Ｌ−アスパルチル−α−ジメチルカルバモイルグリ
シン−2,2,6−トリメチルシクロヘキシルエステル、Ｌ
−アスパルチル−α−ジメチルカルバモイルグリシン−
2,2,6,6−テトラメチルシクロヘキシルエステル、Ｌ−
アスパルチル−α−ジエチルカルバモイルグリシン−２
−メチルシクロヘキシルエステル、Ｌ−アスパルチル−
α−ジエチルカルバモイルグリシン−2,6−ジメチルシ
クロヘキシルエステル、Ｌ−アスパルチル−α−ジメチ
ルカルバモイルグリシン−ファンチルエステル、Ｌ−ア
スパルチル−α−ジメチルカルバモイルグリシン−ピナ
ニルエステル、Ｌ−アスパルチル−α−ジメチルカルバ
モイルグリシン−カラニルエステル、Ｌ−アスパルチル
−α−ジエチルカルバモイルグリシン−フエンチルエス
テル、Ｌ−アスパルチル−α−ジエチルカルバモイルグ
リシン−ピナニルエステル。

これらの式（Ｉ）で表わされる本発明化合物は無色無臭
の粉末であり、APMよりはるかに容易に水に溶解し、そ
の希釈水溶液は蔗糖に類似した優れた甘味性を有し、多
くの人口甘味料にみられるが如き、苦味、嫌味、後味の
悪さ等の不快味をほとんど感じさせない。また、熱安定
性および水溶液中での安定性も、第７図および第８図に
示すようにAPMよりはるかに優れる。

従つて、式（Ｉ）の本発明化合物は、その優れた甘味特
性により、甘味料として、単独であるいはブドウ糖、デ
キストリン等との粉末として、あるいは水、アルコー
ル、プロピレングリコール等との溶液として、あるいは
乳化剤と混合した乳剤として、飲食品、医薬品に広く使
用できる。例えば果汁、清涼飲料、乳酸飲料、炭酸飲料
およびこれらの粉末飲料類、清酒、合成酒、果実酒等の
酒類、みそ、しよう油、ソース、食酢、みりん、ドレツ
シング、マヨネーズ、ケチヤツプ等の調味料、アイスク
リーム、シヤーベツト等の冷菓類、キヤンデー、チヨコ
レート、ゼリー、ビスケツト、和菓子、洋菓子等の菓子
類、チユーインガム類、ジヤム、マーマレード類、スナ
ツク食品、ベーコン、ハム、ソーセージ等の食肉製品、
蒲鉾、竹輪等の魚肉練製品、佃煮類、缶詰類、さらには
経口医薬品、歯みがき、うがい剤等に使用することがで
きる。添加量は特に制限ではなく、使用対象や使用目的
に応じて適宜選択すればよい。

〔実施例〕

次ぎに合成例、試験例ならびに使用例をあげて、本発明
をさらに詳細に説明する。なお以下の記述においてカル
ボベンゾキシ基はＺで示した。

合成例１Ｚ−α−ジメチルカルバモイルグリシンメチルエステル
の合成：Ｚ−アミノマロン酸モノメチルエステル10.68g（40mM）
を乾燥エーテル20mlに溶解し、氷冷下攪拌しながら五塩
化リン9.22g（44mM）を加え室温にもどしてさらに１時
間攪拌し、酸クロリド溶液を調製した。これをジメチル
アミン18.0g（400mM）の乾燥エーテル（20ml）溶液に、
氷冷下攪拌しながら、１時間かけて滴下した。室温にも
どしてさらに２時間攪拌を続けた後、水30mlを加えてエ
ーテル層を分離した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し
て標記化合物を黄色油状物として得た。収量7.10g（収
率60.4％）。

合成例２Ｚ−α−ジメチルカルバモイルグリシンの合成：合成例１で得たＺ−α−ジメチルカルバモイルグリシン
メチルエステル6.0g（20.4mM）をアセトン22ml、メタノ
ール20mlおよび水10mlの混液に溶解し、氷冷下、攪拌し
ながら2N水酸化ナトリウム溶液10.2mlを加え、室温にも
どし、さらに１時間攪拌を続けた。溶媒を留去した濃縮
液をエーテルで洗浄し、6N塩酸で酸性にした後、エーテ
ル抽出を行った。エーテル抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を留去し、残渣に氷冷下ｎ−ヘキサン
を加え標記化合物の結晶を得た。収量5.12g（収率89.6
％）。

m.p.49〜51℃（エーテル−ｎ−ヘキサンを用いて再結
晶）合成例３Ｚ−α−ジメチルカルバモイルグリシン−トランス−２
−メチルシクロヘキシルエステルの合成：合成例２で得たＺ−α−ジメチルカルバモイルグリシン
3.80g（13.6mM）を乾燥エーテル35mlに溶解し、氷冷下
攪拌しながら五塩化リン3.14g（15mM）を加え室温にも
どしてさらに１時間攪拌し、酸クロリド溶液を調製し
た。これをトランス−２−メチルシクロヘキサノール3.
10g（27.2mM）のピリジン（20ml）溶液に氷冷下攪拌し
ながら30分かけて滴下した。室温にもどしてさらに１時
間攪拌を続けた後、生成したピリジン塩酸塩を去し
た。液を10％クエン酸水、４％重曹水、飽和食塩水の
順に洗浄し、乾燥後、溶媒を留去したものをシリカゲル
カラムクロマトグラフイーで精製し、標記化合物を無色
油状物として得た。収率2.70g（収率52.8％）。

合成例４ α−ジメチルカルバモイルグリシン−トランス−２、メ
チルシクロヘキシルエステルの合成：合成例３で得たＺ−α−ジメチルカルバモイルグリシン
−トランス−２−メチルシクロヘキシルエステル2.63g
（7mM）をメタノール50mlに溶解し、パラジウム黒の存
在下、常圧にて接触還元を５時間行つた。触媒を去
後、溶媒を留去し、残渣をジオキサン30mlに溶解して、
標記化合物のジオキサン溶液とし、合成例５の原料に使
用した。

合成例５Ｚ−β−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−α−ジメチルカ
ルバモイルグリシン−トランス−２−メチルシクロヘキ
シルエステルの合成：合成例４で得たα−カルバモイルグリシン−トランス−
２−メチルシクロヘキシルエステル1.70g（7mM）のジオ
キサン溶液に、Ｚ−Ｌ−アスパルギン酸−β−ベンジル
エステル2.5g（7mM）、Ｎ−ハイドロキシ−５−ノルボ
ルネン−2,3−ジカルボキシイミド1.26g（7mM）および
ジシクロヘキシルカルボジイミド1.60g（7.7mM）を加
え、室温にて一夜攪拌した。生成したジシクロヘキシル
ウレアを去し、溶媒を留去後残渣を酢酸エチル50mlに
溶解し、10％クエン酸水、４％重曹水、飽和食塩水の順
に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去し、シルカゲルカラムクロマトグラフイーで精製して
標記化合物を無色油状物として得た。収量2.72g（収率6
8.5％）。

合成例６Ｌ−アスパルチル−α−ジメチルカルバモイルグリシン
−トランス−２−メチルシクロヘキシルエステルの合
成：合成例５で得たＺ−β−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−
α−ジメチルカルバモイルグリシン−トランス−２−メ
チルシクロヘキシルエステル2.27g（4mM）をメタノール
50mlに溶解し、パラジウム黒の存在下、常圧にて接触還
元を５時間行つた。触媒を去後、溶媒を留去し、ｎ−
ヘキサンを加えて標記化合物の結晶を得た。収量1.10g
（80.6％）。本化合物の特性値は次ぎの通りである。

m.p.108〜111℃ ▲〔α〕²⁵ _D▼：＋20.7°（MeOH） NMR（CD₃OD,ppm）：第１図 3.03（5H,N−CH ₃およびCH ₂CO₂H） 3.27（3H,N−CH ₃） 4.40（1H,シクロヘキシル１位ＣＨ） 5.61（1H,α，グリシンのα位ＣＨ） MS（m/e）：第２図 339（Ｍ−18）,243,227,182,173,146,132,131,126,102,
101,97（ベース）,90,81,74,72,57,55,46,44 合成例７Ｚ−β−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−α−ジメチルカ
ルバモイルグリシン−2,6−ジメチルシクロヘキシルエ
ステルの合成：合成例１〜４に順じて得たα−カルバモイルグリシン−
2,6−ジメチルシクロヘキシルエステル1.80g（7mM）の
ジオキサン溶液を合成例５のα−カルバモイルグリシン
−トランス−２−メチルシクロヘキサンエステルのジオ
キサン溶液に代え、合成例５と同様にして無色油状物を
得た。収量3.60g（81.8％）。

合成例８Ｌ−アスパルチル−α−ジメチルカルバモイルグリシン
−2,6−ジメチルシクロヘキシルエステルの合成：合成例７で得たＺ−β−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−
α−ジメチルカルバモイルグリシン−2,6−ジメチルシ
クロヘキシルエステル2.80g（4.7mM）をメタノール50ml
に溶解し、パラジウム黒の存在下、常圧にて接触還元を
５時間行つた。触媒を去後、溶媒を留去し、ｎ−ヘキ
サンを加えて、標記化合物の結晶を得た。収量1.61g
（収率92.5％）。

本化合物の特性値は次ぎの通りである。

m.p.:135〜156℃ ▲〔α〕²⁵ _D▼：＋27.7°（MeOH） NMR（CD₃OD,ppm）：第３図 3.01（5H,N−CH ₃およびCH ₂CO₂H） 3.30（3H,N−CH ₃） 4.42（1H,シクロヘキシル１位ＣＨ） 5.74（1H,d,グリシンのα位ＣＨ） MS（m/e）：第４図 371（Ｍ）,353（Ｍ−18）,241,200,173,132,131（ベー
ス）,111,102,101,88,72,69,55,46 合成例９Ｚ−β−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−α−ジメチルカ
ルバモイルグリシン−フエンチルエステルの合成：合成例１〜４に順じて得たα−カルバモイルグリシン−
フエンチルエステル2.91g（7mM）のジオキサン溶液を合
成例５のα−カルバモイルグリシン−トランス−２−メ
チルシクロヘキサンエステルのジオキサン溶液に代え、
合成例５と同様にして、無色油状物を得た。収量3.14g
（収率72.3％）。

合成例10 Ｌ−アスパルチル−α−ジメチルカルバモイルグリシン
−フエンチルエステルの合成：合成例９で得たＺ−β−ベンジル−Ｌ−アスパルチル−
α−ジメチルカルバモイルグリシン−フエンチルエステ
ル2.48g（4mM）をメタノール50mlに溶解し、パラジウム
黒の存在下、常圧にて接触還元を５時間行つた。触媒を
去後、溶媒を留去し、ｎ−ヘキサンを加えて標記化合
物の結晶を得た。収量1.30g（81.9％）。

本化合物の特性値は次ぎの通りである。

m.p.:121〜126℃ ▲〔α〕²⁵ _D▼：＋9.37（MeOH） NMR（CD₃OD,ppm）：第５図 3.00（5H,N−CH ₃およびCH ₂CO₂H） 3.31（3H,N−CH ₃） 4.39（1H,フエンチルの１位ＣＨ） 5.73（1H,グリシンのα位ＣＨ） MS（m/e）：第６図 398（Ｍ＋１）,379,340,323,309,267,243,227,198,187,
146,137（ベース）,131,101,81,82,57,46 合成例11および12 合成例１〜６と同様にして、Ｌ−アスパルチル−α−ジ
メチルカルバモイルグリシン−ピナニルエステルおよび
Ｌ−アスパルチル−α−ジメチルカルバモイルグリシン
−カラニルエステルを製造した。

試験例１合成例６で得たＬ−アスパルチル−α−ジメチルカルバ
モイルグリシン−トランス−２−メチルシクロヘキシル
エステル（以下、化合物Ａと表わす）、合成例８で得た
Ｌ−アスパルチル−α−ジメチルカルバモイルグリシン
−2,6−ジメチルシクロヘキシルエステル（以下、化合
物Ｂと表わす）、合成例10で得たＬ−アスパルチル−α
−ジメチルカルバモイルグリシン−ファンチルエステル
（以下、化合物Ｃと表わす）、合成例11および12で得た
Ｌ−アスパルチル−α−ジメチルカルバモイルグリシン
−ピリニルエステル（以下、化合物Ｄと表わす）、Ｌ−
アスパルチル−α−ジメチルカルバモイルグリシン−カ
ラニルエステル（以下、化合物Ｅと表わす）およびAP
M、蔗糖の５者を水に溶解し、熟練したフレーバーリス
ト５名をパネラーとして極限法によりその閾値を求め
た。その結果を第１表に示す。

化合物Ａ、Ｂ、Ｃは、各々蔗糖の500倍、400倍、5000倍
の甘味度を示す。化合物Ａ、Ｂは化合物Ｃにくらべ甘味
度では劣るがすつきりした後味の点で化合物Ｃより優れ
ていた。また、化合物ＤおよびＥは蔗糖の6,700倍およ
び300倍の甘味度を示した。

試験例２化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびAPMならびに特開昭49−30566号
に開示されたAMFの５者を各々0.2％濃度で0.1Mリン酸緩
衝液（pH4.0）に溶解し、80℃に保持して経済的に高速
液体クロマトグラフイーで存在率を測定し、その安定性
を比較した。その結果を第７図に示す。

本発明化合物Ａ、Ｂ、ＣはAPM、AMFに比較し安定性にお
いて優れていた。

試験例３化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびAPMの４者を各々0.2％濃度で0.
1Mリン酸緩衝液（pH7.0）に溶解し、80℃に保持して経
時的に高速液体クロマトグラフイーで残存率を測定し、
その安定性を比較した。その結果は第８図に示す通りで
あり、APMが１時間で全部が分解してしまうのに対し、
本発明化合物Ａ、Ｂ、Ｃは６時間後もなお75％以上が残
存していた。

使用例１化合物A0.5gをブドウ糖9.5gによく混合し、化合物A5％
粉末とした。市販のテイーバツク（紅茶）１袋を150ml
の熱湯に１分間振りながら浸した後、テイーバツクを取
り出し、これに化合物A5％粉末0.4gを加えて飲用に供し
た。本紅茶はさわやかな甘味を呈し、美味であつた。

使用例２（果汁飲料）化合物B0.5gをブドウ糖9.5gによく混合し、化合物B5％
粉末とした。

濃縮オレンジ果汁（Brix50°） 25g ソルビツト 120g クエン酸 2g オレンジエツセンス 1.5g 化合物B5％粉末 0.6g 水 120ml 上記処方にて果汁飲料を作り、瞬間殺菌を行つた後、飲
用に供した。甘味の質は砂糖に似て良好であつた。

使用例３化合物C0.1gをブドウ糖9.9gによく混合し、化合物C1％
粉末とした。

粉末水飴 210 重量部安定剤３コーラフレーバー１化合物C1％粉末４カラメル適量水適量 1000 上記処方の配合物をフリーザーにかけ、シヤーベツトを
作つた。上白糖を用いた通常のシヤーベツトと呈味的に
遜色のないものであつた。

使用例４（練歯磨）リン酸水素カルシウム 500重量部グリセリン 250 ソジウムラウリルサルフエート 20 カルボキシメチルセルローズ 10 ツースペーストフレーバー 7.5 化合物C1％粉末 0.2 水適量 1000 上記処方配合物をブレンダー中で混和して練歯磨きを作
つた。練歯磨として使用したところ、苦味のないさわや
かな甘味を感じさせ良好な結果を得た。

〔発明の効果〕

本発明は新規なＬ−アフパルチル−α−カルバモイルグ
リシンエステルを提供するものであり、甘味の質が蔗糖
に類似し、甘味度も高く、水溶液中で安定であるので、
甘味料として利用面で制限されることなく、広い分野で
使用できるものである。

【図面の簡単な説明】

第１図はＬ−アスパルチル−α−ジメチルカルバモイル
グリシン−トランス−２−メチルシクロヘキシルエステ
ルのNMRスペクトル、第２図は同物質のマススペクト
ル、第３図はＬ−アスパルチル−α−ジメチルカルバモ
イルグリシン−2,6−ジメチルシクロヘキシルエステル
のNMRスペクトル、第４図は同物質のマウスペクトル、
第５図はＬ−アスパルチル−α−ジメチルカルバモイル
グリシン−フエンチルエステルのNMRスペクトル、第６
図は同物質のマススペクトル、第７図は本発明化合物の
水溶液のpH4.8、80℃における安定性を示す図、第８図
は本発明化合物の水溶液のpH7.0、80℃における安定性
を示す図である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（Ｉ）（式中、R₁，R₂は低級アルキル基を、R₃は低級アルキル
置換シクロヘキシル基、フェンチル基、ピナニル基また
はカラニル基を示す）で表わされるＬ−アスパルチル−α−カルバモイルグリ
シンエステル。
【請求項２】次式（Ｉ）（式中、R₁，R₂は低級アルキル基を、R₃は低級アルキル
置換シクロヘキシル基、フェンチル基、ピナニル基また
はカラニル基を示す）で表わされるＬ−アスパルチル−α−カルバモイルグリ
シンエステルを含有する甘味料。