JPH0692847A

JPH0692847A - 骨粗鬆症治療剤

Info

Publication number: JPH0692847A
Application number: JP24331092A
Authority: JP
Inventors: Yasuyoshi Oouchi; 内尉義大; Hajime Orimo; 茂肇折; Masataka Shiraki; 木正孝白
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-09-11
Filing date: 1992-09-11
Publication date: 1994-04-05

Abstract

(57)【要約】【構成】イコサペント酸エチルを有効成分として含有す
ることを特徴とする骨粗鬆症治療剤。【効果】本発明の骨粗鬆症治療剤は、実験動物モデルに
おいて骨比重の減少を有意に抑制するばかりでなく、実
際のヒトでの骨粗鬆症の発症阻止、悪化防止・改善なら
びに治療に有用である。本発明の治療剤は安全性におい
ても優れた治療剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な骨粗鬆症治療剤、
詳細には、イコサペント酸エチル（以下「ＥＰＡ−Ｅ」
と略称することもある）を有効成分として含有すること
を特徴とする骨粗鬆症治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】骨粗
鬆症はその頻度の高さに加え身体各部の骨折を引き起こ
して、いわゆる「寝たきり老人」に至らしめる原因疾患
として、高齢化社会の進む現在、医療のみならず、社会
問題としても注目されている。骨粗鬆症は、主に年齢５
０歳から７５歳の女性に多くみられるＩ型骨粗鬆症と、
主に年齢７０歳以上の老人にみられるＩＩ型骨粗鬆症と
の二つの病型に主として分類される（リッグスビー
エルら（ＲｉｇｇｓＢＬｅｔａｌ）、ザニュー
イングランドジャーナルオブメディスン（Ｔｈｅ
ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅ
ｄｉｃｉｎｅ），３１４巻，１６７６頁，１９８６
年）。ここで、Ｉ型骨粗鬆症は、基本的には骨吸収と骨
形成との骨代謝が正常に比しともに亢進している高代謝
回転型であるが、骨吸収が骨形成を上回っているために
骨の減少を起こすものである。閉経に伴う女性ホルモン
の減少が、骨吸収の亢進の病因となっていることが多
い。一方、ＩＩ型骨粗鬆症は、骨吸収・骨形成の代謝が
正常に比し低下した、低代謝回転型であり、加齢に伴う
骨細胞の分化誘導やその機能低下、寝たきり等の運動不
足や骨形成能の低下の他、カルシウム摂取不足や腎機能
低下によるビタミンＤの産生減少等病因はかなり多様で
ある。

【０００３】以上のような病因・病態をふまえて、現在
では、Ｉ型骨粗鬆症に対しては、骨吸収抑制を目的とし
た薬剤が主に使用され、ＩＩ型骨粗鬆症に対しては骨形
成促進を目的とした薬剤が主に使用される。Ｉ型骨粗鬆
症に単独で使用する代表的治療薬としてエストロゲン製
剤が挙げられるが、子宮出血や、長期投与により血栓症
や癌の発症が報告されており、血栓症および乳癌や子宮
癌などのエストロゲン依存性腫瘍の疑いのある患者には
禁忌とされている。また、カルシトニン製剤、活性型ビ
タミンＤ３製剤あるいはイプリフラボン等も骨粗鬆症の
治療に用いられるが、悪心、嘔吐等の胃腸障害、ショッ
ク症状、過敏症等の副作用が発現することが認められて
いる。骨粗鬆症は、治療期間のきわめて長い疾患である
ことからも、このような副作用の発現しない安全な治療
薬を開発することは、重要な課題である。

【０００４】最近、精製魚油から得られた全−シス−
５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（以
下「ＥＰＡ」と略称する）を有効成分とした骨形成促進
剤の特許出願がなされた（特開平第１−１５７９１２
号）。しかし、この明細書は、動物の単離された骨芽細
胞に対する、ＥＰＡフリー体の骨形成促進作用を示した
ものであり、破骨細胞に対する作用や骨吸収の抑制とい
った示唆はなく、また臨床に於ける有効性についても全
く記述がない。前述したようにＩ型骨粗鬆症の治療に於
いては、まず骨吸収の抑制を図らなければならない。し
たがって、先行技術において開示されている骨形成促進
剤は、ＩＩ型骨粗鬆症の治療を示唆したものであると考
えられる。このことは、特開平第１−１５７９１２号の
（発明の効果）の欄の記載からも明らかである。

【０００５】また、上記特許出願の発明者の森田らは、
卵巣摘出ラットに低Ｃａ食を施した骨粗鬆症モデルにお
けるＥＰＡフリー体の効果を報告している（日本骨代謝
学会雑誌第９巻第３号３０７頁１９９１年）。
報告では、実験モデルにおいて特定の条件でＥＰＡが骨
形成促進作用を有する事を示唆しているが、実際に治療
についての言及はない。

【０００６】しかし、これら２件の先行技術で使用され
ているＥＰＡはフリー体であり、塩やエステル，アミド
等の他の誘導体の形での利用やその有用性の開示はな
く、また臨床上の有効性についても何等記載がない。Ｅ
ＰＡのフリー体は、粘膜刺激が強いことが知られ、臨床
上、潰瘍惹起などの副作用が懸念される。

【０００７】また、ＥＰＡ−トリグリセリドを多く含む
魚油の摂取が盛んな極北の住民（ダイエルベルグジェ
ーら（ＤｙｅｒｂｅｒｇＪｅｔａｌ）、アメリカ
ンジャーナルオブクリニカルニュートリエント
（ＡｍＪＣｌｉｎＮｕｔｒ）第２８巻９５８頁
１９７５年）に、骨量の減少が観られるという報告も
あり（マゼスアールビーら（ＭａｚｅｓｓＲＢ
ｅｔａｌ）、アメリカンジャーナルオブクリニ
カルニュートリエント（ＡｍＪＣｌｉｎＮｕｔ
ｒ）、第４２巻第１号１４３頁１９８５年）、Ｅ
ＰＡのヒトの骨粗鬆症に対する有用性についても、これ
まで定かではなかった。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明はＥＰＡ−Ｅを有
効成分として含有することを特徴とする骨粗鬆症治療剤
である。

【０００９】本発明者は、骨粗鬆症に対する安全な治療
薬について鋭意研究を行ったところ、ＥＰＡ−Ｅが、臨
床上、骨粗鬆症の進行の防止・改善に極めて有用である
事、特にＩ型に於いて有用である事を見いだした。本発
明に於いて治療とは、当該疾患の予防も含まれる。

【００１０】以下、本発明について詳しく説明する。

【００１１】本発明に於けるＥＰＡ−Ｅとは、全−シス
−５，８，１１，１４，１７−イコサペント酸エチル
（ｅｔｈｙｌａｌｌ−ｃｉｓ−５，８，１１，１４，
１７−ｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏａｔｅ）を指し、市
販品の他、魚油を公知の方法で精製・エステル化処理し
てして得ることが出来る。

【００１２】本発明の治療剤の有効成分において、ＥＰ
Ａ−Ｅは、その純品を使用できることはもちろん、脂肪
酸含量の５０重量％以上、好ましくは８５重量％以上が
ＥＰＡ−Ｅのものも使用できる。

【００１３】本発明の治療剤は、有効成分を化合物単独
で投与するか、或いは一般的に用いられる適当な担体ま
たは媒体の類、例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色
剤、香味剤、必要に応じて滅菌水や植物油、更には無害
性有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤（たとえばグリセ
リン、プロピレングリコール）、乳化剤、懸濁化剤（例
えばツイーン８０、アラビアゴム溶液）などと適宜選択
組み合わせて適当な医薬用製剤に調製することができ
る。

【００１４】ＥＰＡ−Ｅは高度に不飽和であるため、上
記の製剤は、さらに、抗酸化剤たとえばブチレート化ヒ
ドロキシトルエン、ブチレート化ヒドロキシアニソー
ル、プロピルガレート、医薬として許容されうるキノン
およびα−トコフェロールを含有させることが望まし
い。

【００１５】製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、細粒剤、散剤、経口用液体製剤、座剤、シロッ
プ剤、吸入剤、軟膏、注射剤（乳濁性、懸濁性、非水
性）、あるいは用時乳濁または懸濁して用いる固形注射
剤の形で、経口または非経口を問わず患者に投与される
が、とりわけカプセルたとえば、軟質カプセルに封入し
ての経口投与が好ましい。なおＥＰＡの高純度エチルエ
ステル体（ＥＰＡ−Ｅ）は副作用の発現が少ない安全な
医薬品として既に市販されている。

【００１６】本発明の治療剤の投与量は対象となる骨粗
鬆症を治療するのに十分な量とされるが、治療剤の剤
形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体
重、年齢等によってその量は異なる。一般的には、０．
３〜６ｇ／日、好ましくは１〜３ｇ／日を３回に分け
て、必要に応じて１回あるいは数回に分けて投与する。

【００１７】以下に、本発明の治療剤の作用を具体例を
挙げて説明する。

【００１８】実験例１Ｉ型骨粗鬆症モデルラットにお
けるＥＰＡ−Ｅの影響（１）Ｉ型骨粗鬆症モデルとして雌性ウィスター系ラット（８
週齢、体重２５０〜３００ｇ）を以下の５群（各群５〜
８匹）に分け実験を行った。１）コントロール群（シャ
ムオペ群）、２）卵巣摘出（ＯＶＸ）群、３）ＯＶＸ＋
ＥＰＡ−Ｅ３０ｍｇ／ｋｇ投与群、４）ＯＶＸ＋ＥＰＡ
−Ｅ３００ｍｇ／ｋｇ投与群、５）コントロール＋ＥＰ
Ａ−Ｅ３００ｍｇ／ｋｇ投与群。シャムオペを除く他の
３群に於いては生後８週目に卵巣を摘出し、脂肪無添加
食＋カカオ脂＋０．５％Ｃａの食餌にて飼育した。ＥＰ
Ａ−Ｅはそれぞれの量をアラビアゴム水に懸濁し、毎日
経口的に投与した。８週間後、ラットを屠殺し、脛骨を
採集し、その比重を比較した。結果を第１表に示す。

【００１９】第１表 ─────────────────────────────────── ｎ比重（ｇ／ｃｍ³） ─────────────────────────────────── コントロール（シャムオペ）８ 1.580 ±0.012 *** ＯＶＸ８ 1.476 ±0.009 ＯＶＸ＋ＥＰＡ−Ｅ３０mg/kg ５ 1.531 ±0.016 ** ＯＶＸ＋ＥＰＡ−Ｅ３００mg/kg ７ 1.532 ±0.006 *** コントロール＋ＥＰＡ−Ｅ３００mg/kg ６ 1.564 ±0.015 *** ─────────────────────────────────── ＊＊：ｐ＜０．０１、＊＊＊：ｐ＜０．００１（対ＯＶＸ群）ＥＰＡ−Ｅは、卵巣摘出による、Ｉ型骨粗鬆症モデルラ
ットの骨比重の減少を有意に抑制した。

【００２０】実験例２Ｉ型骨粗鬆症モデルラットにお
けるＥＰＡ−Ｅの影響（２）Ｉ型骨粗鬆症モデルとして雌性ウィスター系ラット（８
週齢、体重２５０〜３００ｇ）を以下の３群（各群８
匹）に分け実験を行った。１）コントロール群（シャム
オペ群）、２）卵巣摘出（ＯＶＸ）群、３）ＯＶＸ＋Ｅ
ＰＡ−Ｅ３００ｍｇ／ｋｇ投与群。通常食から魚粉抜き
Ｆ−１食＋Ｃａ０．５％の食餌に切り換えた後、２週
間後に卵巣摘出し、同食餌にて飼育した。その他は実施
例１同様に実施した。結果を第２表に示す。

【００２１】第２表 ─────────────────────────────────── ｎ比重（ｇ／ｃｍ³） ─────────────────────────────────── コントロール（シャムオペ）８ 1.615 ±0.007 *** ＯＶＸ８ 1.564 ±0.006 ＯＶＸ＋ＥＰＡ−Ｅ３００mg/kg ８ 1.585 ±0.004 * ─────────────────────────────────── ＊：ｐ＜０．０５、＊＊＊：ｐ＜０．００１（対ＯＶＸ群）本実験においてもＥＰＡ−Ｅは、卵巣摘出による、Ｉ型
骨粗鬆症モデルラットの骨比重の減少を有意に抑制し
た。

【００２２】

【実施例】以下に、本発明の治療剤のヒトの骨粗鬆症患
者に対する効果を示し、具体的に説明する。

【００２３】退行期骨粗鬆症患者を対象に、高純度ＥＰ
Ａ−Ｅ製剤（エパデール（商標）：持田製薬６カプセ
ル（ＥＰＡ−Ｅとして１８００ｍｇ）／日）を２ないし
３回に分け、経口的に３〜６ヶ月間投与した。患者の投
与前と投与後とにおける脊椎骨骨密度を測定し、その変
化率をコントロール群（ＥＰＡ−Ｅ非投与）のものと比
較した。なお、骨密度の測定にあたっては、ＤＰＸ（Ｌ
ＵＮＥＲ社製）を用い、二重エネルギーＸ線吸収法（Ｄ
ＰＸＡ）により、第２腰椎から第４腰椎までの平均骨密
度（Ｌ２−Ｌ４ＢＭＤ（ｍｇ／ｃｍ²））を測定した。

【００２４】各群の投与前と投与後の骨密度および変化
率（％）（平均値±標準誤差）を第３表に示す。

【００２５】第３表 ──────────────────────────────────── Ｌ₂−Ｌ₄ＢＭＤ ───────────────────────── 投与前(mg/cm²) 投与後(mg/cm²) 変化率（％） ──────────────────────────────────── ＥＰＡ−Ｅ投与群 0.862 ±0.024 0.879 ±0.026 1.90±0.80 コントロール群 0.995 ±0.094 0.977 ±0.095 −2.11±0.75 ──────────────────────────────────── この方法で測定される椎骨のＢＭＤの増減は、椎骨にお
ける海綿骨の増減をよく反映しており、骨粗鬆症の進展
をよく表す指標である。

【００２６】ＥＰＡ−Ｅ投与群における椎骨ＢＭＤの個
々の変化率は、＋４．０％、＋２．２％、＋０．２％お
よび＋１．２％であり、いずれもＢＭＤは明らかに増加
した。これに対し、ＥＰＡ−Ｅ非投与群では、椎骨ＢＭ
Ｄは有意に減少していた。すなわち、高純度ＥＰＡ−Ｅ
製剤を投与する事により、退行期骨粗鬆症患者における
ＢＭＤの変化は、有意に減少から増加へと転じた。また
ＥＰＡ−Ｅ投与群に於いて、特に副作用は認められなか
った。

【００２７】以上の結果、本発明の治療剤は、実際にヒ
トの骨粗鬆症においても高い有効率（事実上１００％）
を示す事が明らかとなり、その副作用も認められないこ
とから、ＥＰＡ−Ｅが、ヒトの骨粗鬆症において極めて
有用である事が判明した。ＥＰＡ−Ｅの、ヒトの骨粗鬆
症における有用性を実証したのは、本発明が始めてであ
る。さらに、ＥＰＡ−ＥはＥＰＡに比し、経口投与にお
ける毒性が軽減される。また、ＥＰＡ（フリー体）は酸
性であるため粘膜への刺激があり、一方、ＥＰＡを塩と
して投与する場合にはナトリウム、カリウム等のイオン
も同時に摂取するため、長期の連続投与において塩類の
過剰摂取の恐れがあるが、ＥＰＡ−Ｅではその心配はな
い。ＥＰＡ−Ｅはこうした点においても優れている。そ
して、ＥＰＡ−Ｅは安全性に優れ、副作用も極めて少な
い閉塞性動脈硬化症の治療薬として日本で使用されてい
る。

【００２８】

【発明の効果】ＥＰＡ−Ｅを有効成分として含有するこ
とを特徴とする本発明の骨粗鬆症治療剤は、実験動物モ
デルにおいて骨比重の減少を有意に抑制するばかりでな
く、実際のヒトでの骨粗鬆症の発症阻止、悪化防止・改
善ならびに治療に有用である。ＥＰＡ−ＥはＥＰＡに比
し安全性においても優れており、また骨粗鬆症の治療に
現在用いられている、エストロゲン製剤、活性型ビタミ
ンＤ３等の医薬品にみられる副作用も殆どなく、高齢化
社会にふさわしく安全性の高いものであるので、本治療
剤の有用性は極めて大きい。

【手続補正書】

【提出日】平成４年１１月１０日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２３

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２３】退行期骨粗鬆症患者を対象に、高純度ＥＰ
Ａ−Ｅ製剤（エパデール（商標）：持田製薬６カプセ
ル（ＥＰＡ−Ｅとして１８００ｍｇ）／日）を２ないし
３回に分け、経口的に３〜６ヶ月間投与した。患者の投
与前と投与後とにおける脊椎骨骨密度を測定し、その変
化率をコントロール群（ＥＰＡ−Ｅ非投与）のものと比
較した。なお、骨密度の測定にあたっては、ＤＰＸ（Ｌ
ＵＮＥＲ社製）を用い、二重エネルギーＸ線吸収法（Ｄ
ＰＸＡ）により、第２腰椎から第４腰椎までの平均骨密
度（Ｌ２−Ｌ４ＢＭＤ（ｇ／ｃｍ_２））を測定した。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２５

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２５】この方法で測定される椎骨のＢＭＤの増減は、椎骨にお
ける海綿骨の増減をよく反映しており、骨粗鬆症の進展
をよく表す指標である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】イコサペント酸エチルを有効成分として含
有することを特徴とする骨粗鬆症治療剤。