JPH0692853A - 注射剤および注射剤キット - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 抗潰瘍作用を有する２−〔（２−ピリジル）
メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール系化合物また
はその塩と、非水溶媒を含有しない水性溶媒よりなり、
ｐＨ９．５〜１１．５の注射剤、および下記および
の要素よりなり、をの溶媒で溶解した場合にｐＨ
９．５〜１１．５となるようにとが調整されてなる
注射剤キット。 抗潰瘍作用を有する２−〔（２−ピリジル）メチル
スルフィニル〕ベンズイミダゾール系化合物またはその
塩のアルカリ性水溶液の凍結乾燥物。 非水溶媒を含有しない水性溶媒。 【効果】 本発明の注射剤は、従来の注射剤のように、
溶血や局所刺激を防ぐためにｐＨを下げ、それに伴う溶
解性の減少を克服するために、水性溶媒に非水溶媒を添
加する必要がないので、非水溶媒による刺激性や溶血性
のおそれがない。従って、本発明注射剤は製剤化に十分
な溶解度および人体に対する安全性を確保できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗潰瘍作用を有する２
−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンズイミ
ダゾール系化合物またはその塩、殊にオメプラゾールナ
トリウム塩の注射剤および注射剤キットに関するもので
あり、医療の分野で利用される。

【０００２】

【従来技術】２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニ
ル〕ベンズイミダゾール系化合物、例えばオメプラゾー
ルやランソプラゾールは強力な抗潰瘍剤であり、近年経
口剤だけでなく、注射剤の開発も進められている。オメ
プラゾールの注射剤としては、オメプラゾールナトリウ
ム塩を滅菌水に溶解した後、ろ過・凍結乾燥して得られ
た凍結乾燥物を、注射用ポリエチレングリコール４０
０、リン酸二水素ナトリウムおよび滅菌水の混液で溶解
したものが知られている（特開昭５９−１６７５８７号
公報）。一方、ランソプラゾールなどの抗潰瘍作用を有
する２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベン
ズイミダゾール系化合物のアルカリ性水溶液の凍結乾燥
品を、（ａ）酸性物質と（ｂ）エタノール、プロピレン
グリコールおよびポリエチレングリコールのうち少なく
とも一種との混液で溶解してなる注射剤も知られている
（特開平２−１３８２１３号公報）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】一般的に注射剤のｐＨ
は４〜８あたりが好ましいとされており、ｐＨが９より
高くなると溶血性や局所刺激性が生ずる場合がある。し
かしながら、オメプラゾールナトリウム塩に代表される
２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンズイ
ミダゾール系化合物またはその塩（以下、「ベンズイミ
ダゾール系化合物またはその塩」ということもある。）
は、一般に水に対してｐＨ９．５以上のアルカリ性領域
では製剤化が可能な程度の溶解性を示すが、ｐＨ９以下
においては水に対する溶解度は極めて小さく製剤化が困
難である。

【０００４】また、ベンズイミダゾール系化合物または
その塩は、一般にアルカリ性領域では安定であるが、ｐ
Ｈが低くなるにつれてその安定性は低下するという問題
点もある。そのため、従来オメプラゾールナトリウム塩
などのベンズイミダゾール系化合物またはその塩の注射
剤では、溶解時に塩酸やリン酸二水素ナトリウムなどの
酸性物質を溶解液に加えてｐＨを中性から弱塩基性に保
ち、かつそのようなｐＨにおいても一定の溶解度を得る
ためにポリエチレングリコール、エタノールあるいはプ
ロピレングリコールなどの非水溶媒をさらに溶解液に加
えて使用している。

【０００５】しかしながら、これらの注射剤では溶解液
に使用する非水溶媒に起因する局所刺激性や溶血性の問
題があった。従って、本発明の目的は、製剤化が容易
で、且つ溶血性等の副作用が軽減され、しかも局所刺激
性の少ないベンズイミダゾール系化合物またはその塩、
殊にオメプラゾールナトリウム塩の注射剤を提供するこ
とである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的を
達成するために鋭意研究を重ねた結果、ベンズイミダゾ
ール系化合物またはその塩のアルカリ性水溶液を凍結乾
燥し、これを非水溶媒を含有しない水性溶媒で溶解した
ものが、ｐＨ９．５〜ｐＨ１１．５という高いｐＨにも
かかわらず、ほとんど溶血性や局所刺激性を示さないこ
とを見出した。従って、本発明の注射剤、そのキットは
下記の要旨を有するものである。 （１）抗潰瘍作用を有する２−〔（２−ピリジル）メチ
ルスルフィニル〕ベンズイミダゾール系化合物またはそ
の塩と非水溶媒を含有しない水性溶媒よりなり、ｐＨが
９．５以上１１．５以下であることを特徴とする注射
剤。 （２）下記およびの構成要素よりなり、をの溶
媒で溶解した場合のｐＨが９．５以上１１．５以下とな
るようにとが調整されてなる注射剤キット。 抗潰瘍作用を有する２−〔（２−ピリジル）メチル
スルフィニル〕ベンズイミダゾール系化合物またはその
塩のアルカリ性水溶液の凍結乾燥物。 非水溶媒を含有しない水性溶媒。

【０００７】本発明の構成成分である抗潰瘍作用を有す
る２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンズ
イミダゾール系化合物としては、例えば特開昭５２−６
２２７５号公報、特開昭５４−１４１７８３号公報、特
開昭５７−５３４０６号公報、特開昭５８−１３５８８
１号公報、特開昭５８−１９２８８０号公報、特開昭５
９−１８１２７７号公報、特開昭６１−５０９７８号公
報などに記載された化合物が挙げられ、その具体例とし
ては、例えばオメプラゾール〔化学名：２−〔２−
（３，５−ジメチル−４−メトキシ）−ピリジルメチル
スルフィニル〕−（５−メトキシ）ベンズイミダゾー
ル〕、ランソプラゾール〔化学名：２−｛２−〔３−メ
チル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）〕−
ピリジルメチルスルフィニル｝ベンズイミダゾール〕な
どが挙げられる。該ベンズイミダゾール系化合物の塩と
しては、例えばアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、
カルシウム塩、マグネシウム塩など）などが挙げられ
る。本発明には、溶解性の点からベンズイミダゾール系
化合物の塩を用いることが好ましい。

【０００８】本発明の注射剤は、ｐＨが９．５以上１
１．５以下、好ましくは１０以上１１以下である。ｐＨ
が９．５未満の場合にはベンズイミダゾール系化合物ま
たはその塩が水性溶媒に充分溶解しえず、且つ安定性の
点でも問題があり、また１１．５を越えると溶血性や局
所刺激性が強くなる。

【０００９】本発明のベンズイミダゾール系化合物また
はその塩の注射剤を製造するには、例えばまずベンズイ
ミダゾール系化合物、好ましくはその塩を水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、Ｌ−アルギニ
ンなどの強アルカリ性物質とともに注射用水等に溶解
し、そのｐＨを１０．５以上１２．５以下、好ましくは
ｐＨ１１以上１２以下としたアルカリ性水溶液を調製す
る。このアルカリ性水溶液には、凍結乾燥物の成形性を
高めるためマンニトール、グリシン、ソルビトール、イ
ノシトールなどを適宜配合してもよい。

【００１０】該アルカリ性水溶液中のベンズイミダゾー
ル系化合物の濃度は（塩の場合はフリー体に換算し
て）、１ｍｇ〜５０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは５ｍｇ〜４
０ｍｇ／ｍｌである。次いで、このアルカリ性水溶液を
無菌ろ過し、バイアルに０．５ｍｌ〜１０ｍｌ充填し、
適宜窒素ガス置換を行ったのち、自体公知の方法により
凍結乾燥する。該凍結乾燥物が、本発明の注射剤キット
における抗潰瘍作用を有する２−〔（２−ピリジル）
メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール系化合物また
はその塩のアルカリ性水溶液の凍結乾燥物に相当するも
のである。

【００１１】本発明の注射剤は、このようにして得られ
る凍結乾燥物を用時非水溶媒を含有しない水性溶媒、例
えば生理食塩水、５％ブドウ糖水溶液、注射用蒸留水な
どに溶解することにより得られる。該水性溶媒が、本発
明の注射剤キットにおける非水溶媒を含有しない水性
溶媒に相当するものである。

【００１２】本発明の注射剤は、点滴投与、静脈注射、
筋肉注射、皮下注射などとして用いられる。本発明の注
射剤におけるベンズイミダゾール系化合物の濃度は、投
与ルートなどによって異なるが、塩の場合はフリー体に
換算して、通常０．０５ｍｇ〜１０ｍｇ／ｍｌ、好まし
くは０．１ｍｇ〜５ｍｇ／ｍｌである。本発明の注射剤
におけるベンズイミダゾール系化合物は（塩の場合はフ
リー体に換算して）、患者の症状などに応じて１日当た
り１０ｍｇ〜１００ｍｇを１〜３回に分けて投与され
る。

【００１３】

【発明の効果】本発明の注射剤は、従来の注射剤のよう
に、溶血や局所刺激を防ぐためにｐＨを下げ、それに伴
う溶解性の減少を克服するために、溶解液である水性溶
媒にポリエチレングリコールなどの非水溶媒を添加する
必要がないので、非水溶媒による刺激性や溶血性のおそ
れがない。従って、本発明の注射剤は、製剤化に十分な
溶解度および人体に対する安全性を確保できるものであ
る。

【００１４】試験例１ （試験製剤） １．後記実施例１で得られた製剤

【００１５】（試験方法） １．溶血性試験 溶血性については、ウサギ全血を用いる赤石法により評
価した。結果を表１に示す。 ２．局所刺激性試験 局所刺激性については、ウサギ３例に試験製剤１ｍｌを
筋肉注射により投与し、２日後の注射部位の筋組織壊死
面積を、生理食塩水１ｍｌおよび１．７％の酢酸溶液１
ｍｌをそれぞれ筋肉注射により投与したものと比較し
た。結果を表２に示す。 （試験結果）

【００１６】

【表１】

【００１７】

【表２】

【００１８】本願発明の製剤は、ｐＨが高いにもかかわ
らず溶血性が全く認められず、また局所刺激性も少ない
ため注射剤として好ましい。

【００１９】

【実施例】

実施例１ オメプラゾールナトリウム塩２１．３ｇ（オメプラゾー
ルとして２０ｇ）に１Ｎの水酸化ナトリウム２．３ｍｌ
を加え、注射用水を加えてｐＨを１１．５に調整し全量
を１ｋｇとする。このアルカリ性水溶液を無菌ろ過した
後、１０ｍｌ容量のバイアルに２ｇずつ充填し、ゴム栓
を半打栓して窒素置換を行う。次いで常法により凍結乾
燥を行い、得られた凍結乾燥物を生理食塩水１０ｍｌで
溶解してオメプラゾール注射剤（濃度：４ｍｇ（フリー
体）／ｍｌ）を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山中 巌 大阪市平野区加美南５−６−12 (72)発明者 肥後 孝志 大阪府池田市緑丘２−２−10 (72)発明者 柴田 祀行 大分県中津市大字東浜774−105

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 抗潰瘍作用を有する２−〔（２−ピリジ
   ル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール系化合物
   またはその塩と、非水溶媒を含有しない水性溶媒よりな
   り、ｐＨが９．５以上１１．５以下であることを特徴と
   する注射剤。
2. 【請求項２】 抗潰瘍作用を有する２−〔（２−ピリジ
   ル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール系化合物
   またはその塩のアルカリ性水溶液の凍結乾燥物を、非水
   溶媒を含有しない水性溶媒にて溶解してなる請求項１記
   載の注射剤。
3. 【請求項３】 下記およびの構成要素よりなり、
   をの溶媒で溶解した場合のｐＨが９．５以上、１１．
   ５以下となるようにとが調整されてなる注射剤キッ
   ト。 抗潰瘍作用を有する２−〔（２−ピリジル）メチル
   スルフィニル〕ベンズイミダゾール系化合物またはその
   塩のアルカリ性水溶液の凍結乾燥物。 非水溶媒を含有しない水性溶媒。
4. 【請求項４】 ２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィ
   ニル〕ベンズイミダゾール系化合物またはその塩がオメ
   プラゾールナトリウム塩である請求項１または２に記載
   の注射剤。
5. 【請求項５】 ２−〔（２−ピリジル）メチルスルフィ
   ニル〕ベンズイミダゾール系化合物またはその塩がオメ
   プラゾールナトリウム塩である請求項３に記載の注射剤
   キット。