JPH0692921A - 新規なアリールグリシンアミド誘導体及びその製造法 - Google Patents
新規なアリールグリシンアミド誘導体及びその製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 尿失禁、頻尿など排尿障害に有効な治療薬及
びその製造方法を提供する。 【構成】 一般式（１） （式中、Ａｒは１〜３個の置換基を有していても良いフ
ェニル基または１〜３個の置換基を有していても良いナ
フチル基を、Ｒ1 、Ｒ4 は同一または相異なって水素原
子または炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ2 は炭素
数１〜６の低級アルキル基、炭素数３〜６のシクロアル
キル基、１〜３個の置換基を有していても良いフェニル
基を有していても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、
ノルボルニル基、アダマンチル基または１〜３個の置換
基を有していてもよいフェニル基を、Ｒ3 は水素原子ま
たは炭素数１〜６の低級アルキル基を表すか、Ｒ2 と共
にアルキレンを成して環を形成しても良く、Ｒ5 は炭素
数１〜６の低級アルキル基、炭素数５または６のシクロ
アルキル基を、Ｒ6 は水素原子または炭素数１〜６の低
級アルキル基を表すか、Ｒ5 と共にアルキレンを成して
環を形成しても良く、ｍは２または３を表す）で表され
るアリールグリシンアミド誘導体及びそれらの塩。
びその製造方法を提供する。 【構成】 一般式（１） （式中、Ａｒは１〜３個の置換基を有していても良いフ
ェニル基または１〜３個の置換基を有していても良いナ
フチル基を、Ｒ1 、Ｒ4 は同一または相異なって水素原
子または炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ2 は炭素
数１〜６の低級アルキル基、炭素数３〜６のシクロアル
キル基、１〜３個の置換基を有していても良いフェニル
基を有していても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、
ノルボルニル基、アダマンチル基または１〜３個の置換
基を有していてもよいフェニル基を、Ｒ3 は水素原子ま
たは炭素数１〜６の低級アルキル基を表すか、Ｒ2 と共
にアルキレンを成して環を形成しても良く、Ｒ5 は炭素
数１〜６の低級アルキル基、炭素数５または６のシクロ
アルキル基を、Ｒ6 は水素原子または炭素数１〜６の低
級アルキル基を表すか、Ｒ5 と共にアルキレンを成して
環を形成しても良く、ｍは２または３を表す）で表され
るアリールグリシンアミド誘導体及びそれらの塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、尿失禁、頻尿など排尿
障害の治療薬として有効な新規アリールグリシンアミド
誘導体及びそれらの塩に関する。
障害の治療薬として有効な新規アリールグリシンアミド
誘導体及びそれらの塩に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】尿失禁
及び頻尿は、その患者に精神的苦痛を与え、社会生活を
著しく阻害するものである。これらの症状の本質は、膀
胱が過緊張状態に陥っている事にある。一方で、排尿は
反射性の膀胱収縮によって引き起こされる事が知られて
いる。従来の尿失禁、頻尿治療薬としては、塩酸オキシ
ブチニンや塩酸テロジリンが知られているが、これらの
薬物は強い抗コリン作用に基づく排尿反射抑制作用によ
って膀胱を収縮するものである。従ってこれらの薬物は
排尿能力をも低下させ、尿閉や排尿困難、更には口渇と
いった副作用を起こし易いものであった。これらの口渇
や尿閉、排尿困難のような重篤な副作用を起こさない新
しい尿失禁、頻尿治療薬が強く望まれている。
及び頻尿は、その患者に精神的苦痛を与え、社会生活を
著しく阻害するものである。これらの症状の本質は、膀
胱が過緊張状態に陥っている事にある。一方で、排尿は
反射性の膀胱収縮によって引き起こされる事が知られて
いる。従来の尿失禁、頻尿治療薬としては、塩酸オキシ
ブチニンや塩酸テロジリンが知られているが、これらの
薬物は強い抗コリン作用に基づく排尿反射抑制作用によ
って膀胱を収縮するものである。従ってこれらの薬物は
排尿能力をも低下させ、尿閉や排尿困難、更には口渇と
いった副作用を起こし易いものであった。これらの口渇
や尿閉、排尿困難のような重篤な副作用を起こさない新
しい尿失禁、頻尿治療薬が強く望まれている。
【０００３】アリールグリシンアミド誘導体としては鎮
痙作用を有するフェニルグリシンエステル（薬学雑誌、
73、1327（1953））やマンデル酸エステル誘導体（J. A
m.Chem. Soc.、70、4214（1948））の報告があるが、本
発明の新規化合物とは構造的に異なるものであり、また
尿失禁、頻尿等の排尿障害治療効果を有するアリールグ
リシンアミド誘導体に関する報告はない。
痙作用を有するフェニルグリシンエステル（薬学雑誌、
73、1327（1953））やマンデル酸エステル誘導体（J. A
m.Chem. Soc.、70、4214（1948））の報告があるが、本
発明の新規化合物とは構造的に異なるものであり、また
尿失禁、頻尿等の排尿障害治療効果を有するアリールグ
リシンアミド誘導体に関する報告はない。
【０００４】本発明は、従来の尿失禁、頻尿治療薬の有
する副作用である口渇や尿閉、排尿困難を起こさずに尿
失禁、頻尿を治療し得る薬物を提供するためのものであ
る。
する副作用である口渇や尿閉、排尿困難を起こさずに尿
失禁、頻尿を治療し得る薬物を提供するためのものであ
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の目的
のため、アリールグリシンアミド誘導体に着目し、鋭意
研究を重ねてきた結果、一般式（１） （式中、Ａｒは１〜３個の置換基を有していても良いフ
ェニル基または１〜３個の置換基を有していても良いナ
フチル基を、Ｒ1 、Ｒ4 は同一または相異なって水素原
子または炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ2 は炭素
数１〜６の低級アルキル基、炭素数３〜６のシクロアル
キル基、１〜３個の置換基を有していても良いフェニル
基を有していても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、
ノルボルニル基、アダマンチル基または１〜３個の置換
基を有していてもよいフェニル基を、Ｒ3 は水素原子ま
たは炭素数１〜６の低級アルキル基を表すか、Ｒ2 と共
にアルキレンを成して環を形成しても良く、Ｒ5 は炭素
数１〜６の低級アルキル基、炭素数５または６のシクロ
アルキル基を、Ｒ6 は水素原子または炭素数１〜６の低
級アルキル基を表すか、Ｒ5 と共にアルキレンを成して
環を形成しても良く、ｍは２または３を表す）で示され
る新規アリールグリシンアミド誘導体及びそれらの塩
が、既存の薬剤の持つ副作用を示さず、膀胱収縮を抑制
し、かつ膀胱容量を増大させる事を見い出し、本発明を
完成するに至った。
のため、アリールグリシンアミド誘導体に着目し、鋭意
研究を重ねてきた結果、一般式（１） （式中、Ａｒは１〜３個の置換基を有していても良いフ
ェニル基または１〜３個の置換基を有していても良いナ
フチル基を、Ｒ1 、Ｒ4 は同一または相異なって水素原
子または炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ2 は炭素
数１〜６の低級アルキル基、炭素数３〜６のシクロアル
キル基、１〜３個の置換基を有していても良いフェニル
基を有していても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、
ノルボルニル基、アダマンチル基または１〜３個の置換
基を有していてもよいフェニル基を、Ｒ3 は水素原子ま
たは炭素数１〜６の低級アルキル基を表すか、Ｒ2 と共
にアルキレンを成して環を形成しても良く、Ｒ5 は炭素
数１〜６の低級アルキル基、炭素数５または６のシクロ
アルキル基を、Ｒ6 は水素原子または炭素数１〜６の低
級アルキル基を表すか、Ｒ5 と共にアルキレンを成して
環を形成しても良く、ｍは２または３を表す）で示され
る新規アリールグリシンアミド誘導体及びそれらの塩
が、既存の薬剤の持つ副作用を示さず、膀胱収縮を抑制
し、かつ膀胱容量を増大させる事を見い出し、本発明を
完成するに至った。
【０００６】本発明において示されるフェニル基または
ナフチル基の「置換基」としてはハロゲン、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、フェニル基または水酸基等が
挙げられる。「ハロゲン」とはフッ素、塩素または臭素
が挙げられる。「低級アルキル基」とはメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブ
チル等の直鎖または分枝状の炭素数１〜６のものが挙げ
られる。「低級アルコキシ基」としてメトキシ、エトキ
シまたはｎ−プロポキシ等の炭素数１〜３のものが挙げ
られる。「シクロアルキル基」とはシクロペンチルまた
はシクロヘキシル等の炭素数３〜６の脂環式炭化水素等
が挙げられる。「アルキレン」とはテトラメチレンまた
はペンタメチレン等の炭素数３〜６のものが挙げられ
る。
ナフチル基の「置換基」としてはハロゲン、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、フェニル基または水酸基等が
挙げられる。「ハロゲン」とはフッ素、塩素または臭素
が挙げられる。「低級アルキル基」とはメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブ
チル等の直鎖または分枝状の炭素数１〜６のものが挙げ
られる。「低級アルコキシ基」としてメトキシ、エトキ
シまたはｎ−プロポキシ等の炭素数１〜３のものが挙げ
られる。「シクロアルキル基」とはシクロペンチルまた
はシクロヘキシル等の炭素数３〜６の脂環式炭化水素等
が挙げられる。「アルキレン」とはテトラメチレンまた
はペンタメチレン等の炭素数３〜６のものが挙げられ
る。
【０００７】本発明において、一般式（１） （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 ま
たはｍは前述の通り）で示される化合物は一般式（２） （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 またはＲ3 は前述の通りであ
り、Ｘは脱離基を表す）で表される化合物に一般式
（３） （式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 またはｍは前述の通り）で表
される化合物を、好ましくは塩基の存在下に反応させる
事により製造する事ができる。
たはｍは前述の通り）で示される化合物は一般式（２） （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 またはＲ3 は前述の通りであ
り、Ｘは脱離基を表す）で表される化合物に一般式
（３） （式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 またはｍは前述の通り）で表
される化合物を、好ましくは塩基の存在下に反応させる
事により製造する事ができる。
【０００８】ここで「脱離基」としてはハロゲン、メシ
ルオキシ基等の脂肪族スルホニルオキシ基またはトシル
オキシ基等の芳香族スルホニルオキシ基等が挙げられ
る。
ルオキシ基等の脂肪族スルホニルオキシ基またはトシル
オキシ基等の芳香族スルホニルオキシ基等が挙げられ
る。
【０００９】反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼ
ン、トルエンまたはキシレン等の有機溶媒中で、塩基と
して水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等のアルカ
リ金属水酸化物、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸
水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、水酸化マグネ
シウムまたは水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水
酸化物、水素化ナトリウム等の金属水素化物等の無機塩
基またはトリエチルアミン、ピリジン等の三級アミン等
の有機塩基の存在下に０〜150 ℃で実施する事が望まし
い。
スルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼ
ン、トルエンまたはキシレン等の有機溶媒中で、塩基と
して水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等のアルカ
リ金属水酸化物、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸
水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、水酸化マグネ
シウムまたは水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水
酸化物、水素化ナトリウム等の金属水素化物等の無機塩
基またはトリエチルアミン、ピリジン等の三級アミン等
の有機塩基の存在下に０〜150 ℃で実施する事が望まし
い。
【００１０】また、本発明において、一般式（４） （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 またはｍ
は前述の通り）で表される化合物は一般式（５） （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は前述の通り）
で表される化合物に一般式（６） （式中、Ｒ5 は前述の通りであり、Ｐは保護基を表し、
ｎは１または２を表す）で表される化合物を還元的アミ
ノ化反応させ、得られた化合物（７） （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、ｍ、Ｐ
は前述の通り）の保護基を脱保護させることにより製造
することができる。
は前述の通り）で表される化合物は一般式（５） （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は前述の通り）
で表される化合物に一般式（６） （式中、Ｒ5 は前述の通りであり、Ｐは保護基を表し、
ｎは１または２を表す）で表される化合物を還元的アミ
ノ化反応させ、得られた化合物（７） （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、ｍ、Ｐ
は前述の通り）の保護基を脱保護させることにより製造
することができる。
【００１１】ここで保護基としてはエトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニル等のカルバメート基が挙
げられる。
ル、tert−ブトキシカルボニル等のカルバメート基が挙
げられる。
【００１２】還元的アミノ化反応はメタノール、エタノ
ール、ベンゼン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中
で、還元剤としてはパラジウム−炭素、酸化白金等の貴
金属触媒、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ
素ナトリウム等を用い、０〜100 ℃で実施することが望
ましい。脱保護反応はトリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水
素酸等の酸性条件で０〜100 ℃で実施することが望まし
い。
ール、ベンゼン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中
で、還元剤としてはパラジウム−炭素、酸化白金等の貴
金属触媒、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ
素ナトリウム等を用い、０〜100 ℃で実施することが望
ましい。脱保護反応はトリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水
素酸等の酸性条件で０〜100 ℃で実施することが望まし
い。
【００１３】なお、本発明のアリールグリシンアミド誘
導体においてはカルボニル基に隣接する不斉炭素原子が
あるため少なくとも２種以上の光学異性体が存在する
が、これらの異性体及び混合物はいずれも本発明に包含
されるものである。光学異性体の分割は、例えば10−カ
ンファースルホン酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル酒
石酸のような光学活性な酸との塩を適当な溶媒から分別
再結晶化することにより達成できる。またそれらは立体
選択的な合成法により製造することができる。さらにそ
れらはキラル支持体または誘導体を使用するクロマトグ
ラフィー技術により製造できる。
導体においてはカルボニル基に隣接する不斉炭素原子が
あるため少なくとも２種以上の光学異性体が存在する
が、これらの異性体及び混合物はいずれも本発明に包含
されるものである。光学異性体の分割は、例えば10−カ
ンファースルホン酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル酒
石酸のような光学活性な酸との塩を適当な溶媒から分別
再結晶化することにより達成できる。またそれらは立体
選択的な合成法により製造することができる。さらにそ
れらはキラル支持体または誘導体を使用するクロマトグ
ラフィー技術により製造できる。
【００１４】また本発明の新規化合物は生理学的に使用
可能な無機酸、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン
酸、あるいは有機酸、例えばマレイン酸、フマル酸、酒
石酸、シュウ酸、Ｄ−カンファースルホン酸、Ｄ−
（＋）−ジベンゾイル酒石酸等を常法に従って作用させ
ることにより酸付加塩とすることができる。
可能な無機酸、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン
酸、あるいは有機酸、例えばマレイン酸、フマル酸、酒
石酸、シュウ酸、Ｄ−カンファースルホン酸、Ｄ−
（＋）−ジベンゾイル酒石酸等を常法に従って作用させ
ることにより酸付加塩とすることができる。
【００１５】更に本発明の新規化合物の投与形態として
は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロ
ップ剤等による経口投与または注射剤若しくは座剤等に
よる非経口投与を挙げることができる。
は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロ
ップ剤等による経口投与または注射剤若しくは座剤等に
よる非経口投与を挙げることができる。
【００１６】
【実施例】以下、本発明を実施例により詳細に説明す
る。
る。
【００１７】参考例１ Ｎ−シクロヘキシル−α−ブロモフェニルアセトアミド
【００１８】シクロヘキシルアミン（10.9ｇ）、トリエ
チルアミン（11.1ｇ）及びクロロホルム（200ml)の混合
物に氷冷攪拌下、α−ブロモフェニルアセチルクロリド
（23.3ｇ）を10分間で滴下した後、10時間還流した。放
冷後反応液を 0.5規定塩酸（100ml)、 0.5規定水酸化ナ
トリウム水溶液（100ml)及び飽和食塩水（100ml)で洗浄
した後濃縮した。残渣を酢酸エチル−エタノールより再
結晶し、標題化合物12.2ｇを無色結晶として得た。再結
晶母液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒 クロロホルム：エタノール＝20：１）にて精製
し、更に標題化合物13.0ｇを無色結晶として得た。（総
収率 85.4％）
チルアミン（11.1ｇ）及びクロロホルム（200ml)の混合
物に氷冷攪拌下、α−ブロモフェニルアセチルクロリド
（23.3ｇ）を10分間で滴下した後、10時間還流した。放
冷後反応液を 0.5規定塩酸（100ml)、 0.5規定水酸化ナ
トリウム水溶液（100ml)及び飽和食塩水（100ml)で洗浄
した後濃縮した。残渣を酢酸エチル−エタノールより再
結晶し、標題化合物12.2ｇを無色結晶として得た。再結
晶母液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒 クロロホルム：エタノール＝20：１）にて精製
し、更に標題化合物13.0ｇを無色結晶として得た。（総
収率 85.4％）
【００１９】融点 126〜127 ℃ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：7.30〜7.44（５Ｈ，
ｍ）、6.56（１Ｈ，brs)、5.42（１Ｈ，ｓ）、3.77〜3.
84（１Ｈ，ｍ）、1.94（２Ｈ，brs)、1.72〜1.74（２
Ｈ，brs)、1.57〜1.64（１Ｈ，ｍ）、1.35〜1.44（３
Ｈ，ｍ）、1.20〜1.29（５Ｈ，ｍ）
ｍ）、6.56（１Ｈ，brs)、5.42（１Ｈ，ｓ）、3.77〜3.
84（１Ｈ，ｍ）、1.94（２Ｈ，brs)、1.72〜1.74（２
Ｈ，brs)、1.57〜1.64（１Ｈ，ｍ）、1.35〜1.44（３
Ｈ，ｍ）、1.20〜1.29（５Ｈ，ｍ）
【００２０】実施例１ Ｎ−シクロヘキシル−α−［［２−（tert−ブチルアミ
ノ）エチル］アミノ］フェニル酢酸アミド
ノ）エチル］アミノ］フェニル酢酸アミド
【００２１】Ｎ−シクロヘキシル−α−ブロモフェニル
酢酸アミド（2.37ｇ）、Ｎ−tert−ブチルエチレンジア
ミン（2.00ｇ）、トリエチルアミン（1.12ml）及びトル
エン（30ml）の混合物を18時間還流した。反応液を濃縮
し、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒 酢酸エチル）にて精製後、減圧蒸留して標題化合物
1.03ｇ（38.9％）を無色油状物として得た。
酢酸アミド（2.37ｇ）、Ｎ−tert−ブチルエチレンジア
ミン（2.00ｇ）、トリエチルアミン（1.12ml）及びトル
エン（30ml）の混合物を18時間還流した。反応液を濃縮
し、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒 酢酸エチル）にて精製後、減圧蒸留して標題化合物
1.03ｇ（38.9％）を無色油状物として得た。
【００２２】沸点 200℃ (2.0mmHg) 元素分析値（％） Ｃ20Ｈ33Ｎ3 Ｏとして 計算値 Ｃ：72.46 Ｈ：10.03 Ｎ：12.68 実測値 Ｃ：72.33 Ｈ：10.19 Ｎ：12.61
【００２３】マススペクトル（m/z)：331 （Ｍ+ ）、24
5 、205 、149 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：7.27〜7.38（５Ｈ，
ｍ）、7.12（１Ｈ，ｓ）、4.12（１Ｈ，ｓ）、3.76〜3.
78（１Ｈ，ｍ）、2.65〜2.69（４Ｈ，ｍ）、1.88（３
Ｈ，ｍ）、1.58〜1.68（３Ｈ，ｍ）、1.34〜1.40（２
Ｈ，ｍ）、1.16〜1.23（２Ｈ，ｍ）、1.08（９Ｈ，ｓ）
5 、205 、149 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：7.27〜7.38（５Ｈ，
ｍ）、7.12（１Ｈ，ｓ）、4.12（１Ｈ，ｓ）、3.76〜3.
78（１Ｈ，ｍ）、2.65〜2.69（４Ｈ，ｍ）、1.88（３
Ｈ，ｍ）、1.58〜1.68（３Ｈ，ｍ）、1.34〜1.40（２
Ｈ，ｍ）、1.16〜1.23（２Ｈ，ｍ）、1.08（９Ｈ，ｓ）
【００２４】実施例２ Ｎ，Ｎ−ジエチル−α−［［２−（tert−ブチルアミ
ノ）エチル］アミノ］フェニル酢酸アミド
ノ）エチル］アミノ］フェニル酢酸アミド
【００２５】実施例１と同様にして標題化合物1.60ｇ
（26.2％）を黄色油状物として得た。
（26.2％）を黄色油状物として得た。
【００２６】沸点 190℃ (0.5mmHg) 元素分析値（％） Ｃ18Ｈ31Ｎ3 Ｏ・ 1/9Ｈ2 Ｏとして 計算値 Ｃ：70.32 Ｈ：10.23 Ｎ：13.67 実測値 Ｃ：70.23 Ｈ：10.30 Ｎ：13.50
【００２７】マススペクトル（m/z)：305 （Ｍ+ ）、29
0 、219 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：7.27〜7.33（５Ｈ，
ｍ）、4.44（１Ｈ，ｓ）、3.50〜3.55（１Ｈ，ｍ）、3.
24〜3.33（２Ｈ，ｍ）、3.06〜3.12（１Ｈ，ｍ）、2.52
〜2.73（４Ｈ，ｍ）、1.09〜1.12（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3H
z)、1.08（９Ｈ，ｓ）、0.98〜1.02（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.
3Hz)
0 、219 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：7.27〜7.33（５Ｈ，
ｍ）、4.44（１Ｈ，ｓ）、3.50〜3.55（１Ｈ，ｍ）、3.
24〜3.33（２Ｈ，ｍ）、3.06〜3.12（１Ｈ，ｍ）、2.52
〜2.73（４Ｈ，ｍ）、1.09〜1.12（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3H
z)、1.08（９Ｈ，ｓ）、0.98〜1.02（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.
3Hz)
【００２８】実施例３ Ｎ−tert−ブチル−α−［［２−（ジエチルアミノ）エ
チル］アミノ］フェニル酢酸アミド
チル］アミノ］フェニル酢酸アミド
【００２９】実施例１と同様にして標題化合物 10.00ｇ
（65.5％）を無色結晶として得た。
（65.5％）を無色結晶として得た。
【００３０】融点 50〜52℃（ｎ−ヘキサン） 元素分析値（％） Ｃ18Ｈ31Ｎ3 Ｏ・1/10Ｈ2 Ｏとして 計算値 Ｃ：70.78 Ｈ：10.23 Ｎ：13.76 実測値 Ｃ：70.44 Ｈ：10.31 Ｎ：13.74
【００３１】マススペクトル（m/z)：305 （Ｍ+ ）、20
5 、163 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：7.26〜7.34（５Ｈ，
ｍ）、4.01（１Ｈ，ｓ）、2.63〜2.65（２Ｈ，ｍ）、2.
47〜2.56（６Ｈ，ｍ）、1.35（９Ｈ，ｓ）、0.96〜1.00
（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)
5 、163 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：7.26〜7.34（５Ｈ，
ｍ）、4.01（１Ｈ，ｓ）、2.63〜2.65（２Ｈ，ｍ）、2.
47〜2.56（６Ｈ，ｍ）、1.35（９Ｈ，ｓ）、0.96〜1.00
（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.3Hz)
【００３２】実施例４〜４５ 実施例１の方法に準じ、次の一般式（１）で表わされる
化合物を表１〜表８に示すように合成した。
化合物を表１〜表８に示すように合成した。
【００３３】
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】
【表３】
【００３７】
【表４】
【００３８】
【表５】
【００３９】
【表６】
【００４０】
【表７】
【００４１】
【表８】
【００４２】実施例４６ Ｎ−シクロヘキシル−α−［［２−（tert−ブチルアミ
ノ）エチル］アミノ］フェニル酢酸アミド・１マレイン
酸塩
ノ）エチル］アミノ］フェニル酢酸アミド・１マレイン
酸塩
【００４３】Ｎ−シクロヘキシル−α−［［２−（tert
−ブチルアミノ）エチル］アミノ］フェニル酢酸アミド
（0.50ｇ）を酢酸エチル（15ml）に溶解し、マレイン酸
無水物（0.17ｇ）及びエタノール（２ml）を加えて加熱
溶解した後、２日間冷蔵庫中に放置した。析出した結晶
を濾取した後、乾燥し、標題化合物0.32ｇ（47.3％）を
得た。
−ブチルアミノ）エチル］アミノ］フェニル酢酸アミド
（0.50ｇ）を酢酸エチル（15ml）に溶解し、マレイン酸
無水物（0.17ｇ）及びエタノール（２ml）を加えて加熱
溶解した後、２日間冷蔵庫中に放置した。析出した結晶
を濾取した後、乾燥し、標題化合物0.32ｇ（47.3％）を
得た。
【００４４】融点 152〜154 ℃ 元素分析値（％） Ｃ20Ｈ33Ｎ3 Ｏ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 とし
て 計算値 Ｃ：64.39 Ｈ：8.34 Ｎ：9.39 実測値 Ｃ：64.37 Ｈ：8.36 Ｎ：9.38
て 計算値 Ｃ：64.39 Ｈ：8.34 Ｎ：9.39 実測値 Ｃ：64.37 Ｈ：8.36 Ｎ：9.38
【００４５】実施例４７ Ｎ，Ｎ−ジエチル−α−［［２−（tert−ブチルアミ
ノ）エチル］アミノ］フェニル酢酸アミド・１マレイン
酸塩
ノ）エチル］アミノ］フェニル酢酸アミド・１マレイン
酸塩
【００４６】実施例46と同様にして標題化合物0.50ｇ
（72.5％）を無色結晶として得た。
（72.5％）を無色結晶として得た。
【００４７】融点 107〜110 ℃ 元素分析値（％） Ｃ18Ｈ31Ｎ3 Ｏ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 とし
て 計算値 Ｃ：62.69 Ｈ：8.37 Ｎ：9.97 実測値 Ｃ：62.57 Ｈ：8.44 Ｎ：9.80
て 計算値 Ｃ：62.69 Ｈ：8.37 Ｎ：9.97 実測値 Ｃ：62.57 Ｈ：8.44 Ｎ：9.80
【００４８】実施例４８ Ｎ−tert−ブチル−α−［［２−（ジエチルアミノ）エ
チル］アミノ］フェニル酢酸アミド・１マレイン酸塩
チル］アミノ］フェニル酢酸アミド・１マレイン酸塩
【００４９】実施例46と同様にして標題化合物0.45ｇ
（67.2％）を無色結晶として得た。
（67.2％）を無色結晶として得た。
【００５０】融点 89〜91℃ 元素分析値（％） Ｃ18Ｈ31Ｎ3 Ｏ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 とし
て 計算値 Ｃ：62.69 Ｈ：8.37 Ｎ：9.97 実測値 Ｃ：62.63 Ｈ：8.48 Ｎ：9.90
て 計算値 Ｃ：62.69 Ｈ：8.37 Ｎ：9.97 実測値 Ｃ：62.63 Ｈ：8.48 Ｎ：9.90
【００５１】実施例４９〜５３ 実施例４６の方法に準じ、次の一般式（８）で表わされ
る化合物を表９，１０に示すように合成した。
る化合物を表９，１０に示すように合成した。
【００５２】
【００５３】
【表９】
【００５４】
【表１０】
【００５５】参考例２ Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−tert−ブチルグリ
シナール
シナール
【００５６】500ml ナス型コルベン中のＮ−tert−ブト
キシカルボニル−Ｎ−tert−ブチルエタノールアミン
（7.24ｇ）、トリエチルアミン（13.5ｇ）、塩化メチレ
ン（150ml)に、氷冷攪拌下、三酸化硫黄ピリジン錯体
（15.9ｇ）をＤＭＳＯ 150mlに溶かした液を一度に加え
た。室温にて10分攪拌後１リットルの飽和食塩水中に注
加し、塩化メチレン層を分別後、水層はエーテル抽出
し、各有機層を合わせ芒硝乾燥後濃縮し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：エタノール＝
20：１）にて精製し、6.80ｇの目的物を微黄色油状物と
して得た。収率94.8％
キシカルボニル−Ｎ−tert−ブチルエタノールアミン
（7.24ｇ）、トリエチルアミン（13.5ｇ）、塩化メチレ
ン（150ml)に、氷冷攪拌下、三酸化硫黄ピリジン錯体
（15.9ｇ）をＤＭＳＯ 150mlに溶かした液を一度に加え
た。室温にて10分攪拌後１リットルの飽和食塩水中に注
加し、塩化メチレン層を分別後、水層はエーテル抽出
し、各有機層を合わせ芒硝乾燥後濃縮し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：エタノール＝
20：１）にて精製し、6.80ｇの目的物を微黄色油状物と
して得た。収率94.8％
【００５７】実施例54 （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（２−tert−ブチルア
ミノエチルアミノ）−２−フェニルアセトアミド・１マ
レイン酸塩
ミノエチルアミノ）−２−フェニルアセトアミド・１マ
レイン酸塩
【００５８】100ml 用中圧接触還元用反応ボトル中に
（Ｓ）−２−フェニルグリシンジエチルアミド（0.90
ｇ）、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−tert−ブチ
ルグリシナール（1.80ｇ）、10％パラジウム炭素（1.06
ｇ）、粉末状モレキュラーシーブス４オングストローム
（9.03ｇ）、エタノール50.0mlを仕込み、初気圧3.6kg/
cm2 で室温にて10時間水素添加した。不溶物を濾過、エ
タノール洗浄後濾液を濃縮した。残渣に氷冷下トリフル
オロ酢酸30.0mlを加え、室温で１時間攪拌後過剰のトリ
フルオロ酢酸を減圧留去し、残渣に水 100ml、28％アン
モニア水40.0mlを加えＣＨＣｌ3 を抽出した。有機層を
芒硝乾燥後濃縮し、残渣をアルミナカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル）にて精製し、マレイン酸処理する
ことにより、 730mg（収率39.6％）の（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−２−（２−tert−ブチルアミノエチル）−２
−フェニルアセトアミド・１マレイン酸塩を無色結晶状
粉末として得た。
（Ｓ）−２−フェニルグリシンジエチルアミド（0.90
ｇ）、Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−tert−ブチ
ルグリシナール（1.80ｇ）、10％パラジウム炭素（1.06
ｇ）、粉末状モレキュラーシーブス４オングストローム
（9.03ｇ）、エタノール50.0mlを仕込み、初気圧3.6kg/
cm2 で室温にて10時間水素添加した。不溶物を濾過、エ
タノール洗浄後濾液を濃縮した。残渣に氷冷下トリフル
オロ酢酸30.0mlを加え、室温で１時間攪拌後過剰のトリ
フルオロ酢酸を減圧留去し、残渣に水 100ml、28％アン
モニア水40.0mlを加えＣＨＣｌ3 を抽出した。有機層を
芒硝乾燥後濃縮し、残渣をアルミナカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル）にて精製し、マレイン酸処理する
ことにより、 730mg（収率39.6％）の（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−
ジエチル−２−（２−tert−ブチルアミノエチル）−２
−フェニルアセトアミド・１マレイン酸塩を無色結晶状
粉末として得た。
【００５９】融点 111〜113 ℃（酢酸エチル） ［α］D 20＝+60.88°（Ｃ＝0.722 、ＥｔＯＨ） 元素分析値（％） Ｃ18Ｈ31Ｎ3 Ｏ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 とし
て 計算値 Ｃ：62.69 Ｈ：8.37 Ｎ：9.97 実測値 Ｃ：62.38 Ｈ：8.17 Ｎ：9.92
て 計算値 Ｃ：62.69 Ｈ：8.37 Ｎ：9.97 実測値 Ｃ：62.38 Ｈ：8.17 Ｎ：9.92
【００６０】ＮＭＲ（400MHz，ｄ6 ＤＭＳＯ，δ）7.34
〜7.40（ｍ，５Ｈ）、6.04（Ｓ，２Ｈ）、4.76（ｍ，１
Ｈ）、3.22〜3.37（ｍ，４Ｈ）、2.95〜2.96（ｍ，２
Ｈ）、2.65（ｍ，２Ｈ）、1.25（Ｓ，９Ｈ）、0.99〜1.
02（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝6.8Hz)、0.84〜0.88（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝6.8Hz)
〜7.40（ｍ，５Ｈ）、6.04（Ｓ，２Ｈ）、4.76（ｍ，１
Ｈ）、3.22〜3.37（ｍ，４Ｈ）、2.95〜2.96（ｍ，２
Ｈ）、2.65（ｍ，２Ｈ）、1.25（Ｓ，９Ｈ）、0.99〜1.
02（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝6.8Hz)、0.84〜0.88（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝6.8Hz)
【００６１】得られた光学活性体の光学純度はキラルカ
ラムを用いたＨＰＬＣ（カラム：Chiralcel ＯＤ−Ｒ）
による分析で99.8％e.e.であった。
ラムを用いたＨＰＬＣ（カラム：Chiralcel ＯＤ−Ｒ）
による分析で99.8％e.e.であった。
【００６２】実施例55〜66 実施例54と同様の操作により、下記一般式（１）で表わ
される化合物を表11，12に示すように合成した。
される化合物を表11，12に示すように合成した。
【００６３】
【００６４】
【表１１】
【００６５】
【表１２】
【００６６】
【発明の効果】実験例１ 摘出モルモット回腸標本に対する抗コリン作用
【００６７】雄性モルモットの回腸標本（長さ約２cm）
をTyrode液を満たした10mlのマグヌス槽内に懸垂した。
Tyrode液は混合ガス（95％Ｏ2 ＋５％ＣＯ2 ）で通気し
32℃に維持した。収縮は等張性トランスデューサーを介
し、ペン書きレコーダー上に記録した。
をTyrode液を満たした10mlのマグヌス槽内に懸垂した。
Tyrode液は混合ガス（95％Ｏ2 ＋５％ＣＯ2 ）で通気し
32℃に維持した。収縮は等張性トランスデューサーを介
し、ペン書きレコーダー上に記録した。
【００６８】アセチルコリンは累積的に槽内に加え、一
定した用量作用曲線を得た後、種々の濃度の試験化合物
を５分間処置の前後におけるアセチルコリンの用量作用
曲線を検討した。収縮は試験化合物非存在下でのアセチ
ルコリンによる最大収縮の比率で表した。ムスカリン受
容体に対する試験化合物の親和性はSchildのプロットか
ら得たｐＡ2 値より濃度に換算し求めた。結果を表１３
に示す。
定した用量作用曲線を得た後、種々の濃度の試験化合物
を５分間処置の前後におけるアセチルコリンの用量作用
曲線を検討した。収縮は試験化合物非存在下でのアセチ
ルコリンによる最大収縮の比率で表した。ムスカリン受
容体に対する試験化合物の親和性はSchildのプロットか
ら得たｐＡ2 値より濃度に換算し求めた。結果を表１３
に示す。
【００６９】実験例２ 律動的膀胱収縮に対する抑制作用
【００７０】雄性ラットをハロタン麻酔下、背位に固定
し、腹部正中切開により露出させた膀胱頂部から、バル
ーン付きカテーテルを挿入、巾着縫合した。縫合した上
位腹部からカテーテルを導出し、三方活栓を連結し、一
方にはシリンジを、一方には膀胱内圧測定用の圧トラン
スデューサーを連結した。バルーン内に約 0.1〜0.3ml
の蒸留水を注入し、惹起された律動的膀胱収縮が安定し
た振幅を示すことを確認した後、試験化合物を十二指腸
内に投与した。抑制効果は律動的膀胱収縮の振幅の減少
から検討した。
し、腹部正中切開により露出させた膀胱頂部から、バル
ーン付きカテーテルを挿入、巾着縫合した。縫合した上
位腹部からカテーテルを導出し、三方活栓を連結し、一
方にはシリンジを、一方には膀胱内圧測定用の圧トラン
スデューサーを連結した。バルーン内に約 0.1〜0.3ml
の蒸留水を注入し、惹起された律動的膀胱収縮が安定し
た振幅を示すことを確認した後、試験化合物を十二指腸
内に投与した。抑制効果は律動的膀胱収縮の振幅の減少
から検討した。
【００７１】実験例３ 唾液分泌に対する抑制作用
【００７２】雄性ラットをウレタン麻酔下、腹部に小切
開を加え、試験化合物を十二指腸内投与した。投与30分
後にピロカルピン１mg/kg を皮下投与した。唾液分泌量
は、ピロカルピン投与から30分毎に 1.5時間後まで、口
中に含ませた脱脂綿の重量から求めた。
開を加え、試験化合物を十二指腸内投与した。投与30分
後にピロカルピン１mg/kg を皮下投与した。唾液分泌量
は、ピロカルピン投与から30分毎に 1.5時間後まで、口
中に含ませた脱脂綿の重量から求めた。
【００７３】本発明化合物は膀胱選択性（唾液分泌抑制
作用（ＩＤ30）／律動的膀胱収縮抑制作用（ＥＤ30））
が、対照薬の塩酸テロジリン及び塩酸オキシブチニンに
比べ優れていた。抗コリン作用は対照薬の1/5000〜1/8
であったが、膀胱に対する抑制作用は 1/5〜４倍であっ
た。特に実施例１、６及び７の化合物の膀胱に対する抑
制作用は、対照薬である塩酸オキシブチニンとほぼ同等
であったが、副作用である唾液分泌抑制作用は 1/6〜1/
10と弱いものであった。
作用（ＩＤ30）／律動的膀胱収縮抑制作用（ＥＤ30））
が、対照薬の塩酸テロジリン及び塩酸オキシブチニンに
比べ優れていた。抗コリン作用は対照薬の1/5000〜1/8
であったが、膀胱に対する抑制作用は 1/5〜４倍であっ
た。特に実施例１、６及び７の化合物の膀胱に対する抑
制作用は、対照薬である塩酸オキシブチニンとほぼ同等
であったが、副作用である唾液分泌抑制作用は 1/6〜1/
10と弱いものであった。
【００７４】
【表１３】
【００７５】このように本発明の新規化合物であるアリ
ールグリシンアミド誘導体は、従来の尿失禁、頻尿治療
薬の有する副作用である口渇や尿閉、排尿困難を起こさ
ずに尿失禁、頻尿を治療し得る効果がある。
ールグリシンアミド誘導体は、従来の尿失禁、頻尿治療
薬の有する副作用である口渇や尿閉、排尿困難を起こさ
ずに尿失禁、頻尿を治療し得る効果がある。
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（１） （式中、Ａｒは１〜３個の置換基を有していても良いフ
ェニル基または１〜３個の置換基を有していても良いナ
フチル基を、Ｒ1 、Ｒ4 は同一または相異なって水素原
子または炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ2 は炭素
数１〜６の低級アルキル基、炭素数３〜６のシクロアル
キル基、１〜３個の置換基を有していても良いフェニル
基を有していても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、
ノルボルニル基、アダマンチル基または１〜３個の置換
基を有していてもよいフェニル基を、Ｒ3 は水素原子ま
たは炭素数１〜６の低級アルキル基を表すか、Ｒ2 と共
にアルキレンを成して環を形成しても良く、Ｒ5 は炭素
数１〜６の低級アルキル基、炭素数５または６のシクロ
アルキル基を、Ｒ6 は水素原子または炭素数１〜６の低
級アルキル基を表すか、Ｒ5 と共にアルキレンを成して
環を形成しても良く、ｍは２または３を表す）で表され
るアリールグリシンアミド誘導体及びそれらの塩。 - 【請求項２】 一般式（１） （式中、Ａｒは１〜３個の置換基を有していても良いフ
ェニル基または１〜３個の置換基を有していても良いナ
フチル基を、Ｒ1 、Ｒ4 は同一または相異なって水素原
子または炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ2 は炭素
数１〜６の低級アルキル基、炭素数３〜６のシクロアル
キル基、１〜３個の置換基を有していても良いフェニル
基を有していても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、
ノルボルニル基、アダマンチル基または１〜３個の置換
基を有していてもよいフェニル基を、Ｒ3 は水素原子ま
たは炭素数１〜６の低級アルキル基を表すか、Ｒ2 と共
にアルキレンを成して環を形成しても良く、Ｒ5 は炭素
数１〜６の低級アルキル基、炭素数５または６のシクロ
アルキル基を、Ｒ6 は水素原子または炭素数１〜６の低
級アルキル基を表すか、Ｒ5 と共にアルキレンを成して
環を形成しても良く、ｍは２または３を表す）で表され
る化合物及びそれらの塩を製造するにあたり、一般式
（２） （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 またはＲ3 は前述の通りであ
り、Ｘは脱離基を表す）で表される化合物に一般式
（３） （式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 またはｍは前述の通り）で表
される化合物を反応させることを特徴とする製造法。 - 【請求項３】 一般式（４） （式中、Ａｒは１〜３個の置換基を有していても良いフ
ェニル基または１〜３個の置換基を有していても良いナ
フチル基を、Ｒ1 、Ｒ4 は同一または相異なって水素原
子または炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ2 は炭素
数１〜６の低級アルキル基、炭素数３〜６のシクロアル
キル基、１〜３個の置換基を有していても良いフェニル
基を有していても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、
ノルボルニル基またはアダマンチル基、１〜３個の置換
基を有していてもよいフェニル基を、Ｒ3 は水素原子ま
たは炭素数１〜６の低級アルキル基を表すか、Ｒ2 と共
にアルキレンを成して環を形成しても良く、Ｒ5 は炭素
数１〜６の低級アルキル基、炭素数５または６のシクロ
アルキル基を表し、ｍは２または３を表す）で表される
化合物及びそれらの塩を製造するにあたり、一般式
（５） （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 またはＲ4 は前述の通
り）で表される化合物に一般式（６） （式中、Ｒ5 は前述の通りであり、Ｐは保護基を表し、
ｎは１または２を表す）で表される化合物および還元剤
を反応させ、得られた化合物（７） （式中、Ａｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、ｍ、Ｐ
は前述の通り）の保護基を脱保護させることを特徴とす
る製造法。 - 【請求項４】 一般式（１） （式中、Ａｒは１〜３個の置換基を有していても良いフ
ェニル基または１〜３個の置換基を有していても良いナ
フチル基を、Ｒ1 、Ｒ4 は同一または相異なって水素原
子または炭素数１〜３の低級アルキル基を、Ｒ2 は炭素
数１〜６の低級アルキル基、炭素数３〜６のシクロアル
キル基、１〜３個の置換基を有していても良いフェニル
基を有していても良い炭素数１〜４の低級アルキル基、
ノルボルニル基、アダマンチル基または１〜３個の置換
基を有していてもよいフェニル基を、Ｒ3 は水素原子ま
たは炭素数１〜６の低級アルキル基を表すか、Ｒ2 と共
にアルキレンを成して環を形成しても良く、Ｒ5 は炭素
数１〜６の低級アルキル基、炭素数５または６のシクロ
アルキル基を、Ｒ6 は水素原子または炭素数１〜６の低
級アルキル基を表すか、Ｒ5 と共にアルキレンを成して
環を形成しても良く、ｍは２または３を表す）で表され
るアリールグリシンアミド誘導体及びそれらの塩の少な
くとも一種以上を有効成分とする排尿障害治療薬。
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