JPH0692986A - 置換ヌクレオシド誘導体、その製造法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

置換ヌクレオシド誘導体、その製造法およびそれを含む医薬組成物

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JPH0692986A
JPH0692986A JP4237028A JP23702892A JPH0692986A JP H0692986 A JPH0692986 A JP H0692986A JP 4237028 A JP4237028 A JP 4237028A JP 23702892 A JP23702892 A JP 23702892A JP H0692986 A JPH0692986 A JP H0692986A
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alkyl
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JP4237028A
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Jan M R Balzarini
ヤン・マリア・レーネ・バルザリーニ
Clerco Erik D A De
エリック・デジレ・アリス・デ・クラーク
Maria-Jose Camarasa-Rius
マリア−ホセ・カマラサ−リウス
Maria J Perez-Perez
マリア−ヘスス・ペレス−ペレス
Ana San-Felix-Garcia
アナ・サン−フェリックス−ガルシア
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Instituto de Quimica Medica CSIC
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Stichting Rega VZW
Instituto de Quimica Medica CSIC
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
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    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連疾病の治療組成
物を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）または一般式（II）で示される
置換ヌクレオシド、それらの製造方法および活性因子と
して式Ｉまたは式IIのヌクレオシド誘導体を含むＡＩＤ
ＳまたはＡＩＤＳ関連疾病の処置に使用される治療組成
物。 〔式中、Ｂは３−位で糖基に結合しているチミン、ウラ
シル、シトシン等のピリミジン類、プリン類等であり；
Ｒ５′およびＲ２′はトリメチルシリル、第３級−ブチ
ルジメチルシリル、（置換）アルキル等であり；Ｒ３′
は糖の当該位置にスピロ結合している式（IX）の基等で
あり；糖はリボース、アラビノース等の五単糖類あるい
はグルコース、マンノース、ガラクトースの六単糖類か
ら選ばれる。但し式（IX）において、Ｒ１はＨ、もしく
は置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキ
ニルである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は置換ヌクレオシド誘導体
およびそれらの化学合成、およびその化合物を含む抗ウ
イルス医薬組成物活性に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】最も効果の高く選択的な抗−ＨＩＶ（ひ
と免疫不全ウイルス）試薬の中で、逆転写酵素を阻害す
ると考えられているのは、２’，３’−ジデオキシヌク
レオシド類である。３’−アジド−３’−デオキシチミ
ジン（ＡＺＴ）および２’，３’−ジデオキシ−イノシ
ンのみが、現在まで、ひとにおけるＡＩＤＳの処置に認
められた医薬である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】現在、ＡＺＴがＡＲＣ
およびＡＩＤＳ患者の寿命を延ばし、日和見感染の頻度
および過酷さを減少させ、患者の免疫的能力を一部再蓄
積すること、は立証されている。しかしながら、ＡＺＴ
によるＡＩＤＳ患者の長期間処置は、主に骨髄抑制によ
る障害による多くの有毒な副作用を引き起こす。抗レト
ロウイルス剤としての効果がＡＺＴに発見された直後、
種々の２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（ｄｄＮ）
同族体が有効なＨＩＶ選択的阻害剤として確認され、こ
のｄｄＮ同族体のうちいくつかは現在臨床試験されてい
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】最近、異なったクラスの
化合物が、ＨＩＶ−２またはＳＩＶ複製を阻害せず、Ｈ
ＩＶ−１を阻害することが証明された。ＨＩＶ−１に対
する高い選択性をもつ阻害剤は６−置換アシクロウリジ
ン誘導体、テトラヒドロイミダゾベンゾヂアゼピノン類
および−チオン類ジピリドジアゼピノン類およびピリジ
ノン類、およびビス（ヘテロアリール）ピペラジン類を
含む。発展した研究の後、本発明によりＨＩＶ−１に対
する選択的阻害効果は新規のクラスである請求項１記載
の置換ヌクレオシド誘導体にも発見された。これらの化
合物で最も活性なもののＨＩＶ−１に対する５０％有効
濃度（ＥＣ50）は０．０３４から０．４３９μｇ／ｍｌ
の範囲であった。ＭＴ−４細胞に対する５０％細胞毒性
濃度（ＣＣ50）は２．３５から２００μｇ／ｍｌ以上の
範囲であった。
【０００５】初期構造活性相関の研究により、リボース
の３’−スピロ置換および５’位の２’位および５位の
アルキル化シリル基が同時に存在するものが激しく阻害
する化合物であることが明らかとなった。好ましい化合
物は、ＢがＮ3−アルキル化チミン、リボースの３’位
がスピロ−置換基により置換され、２’−および５’位
が両方とも所望によりアルキルまたはフェニルで置換さ
れたシリル置換基で置換された式Ｉの誘導体を含む。最
も好ましい化合物は、ＥＣ50が０．０３４μｇ／ｍｌ、
ＣＣ50が１３９μｇ／ｍｌで選択指数が４０８８である
｛［１−２’，５’−ビス−Ｏ−（第３級−ブチルジメ
チルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−３−Ｎ−メ
チル−チミン｝−３’−スピロ−５”−｛４”−アミノ
−１”，２”−オキサチオール−２”，２−ジオキシ
ド｝、またはＥＣ50が０．０７３μｇ／ｍｌ、ＣＣ50が
７３μｇ／ｍｌ、選択指数が１０００である｛［１−
２’，５’−ビス−Ｏ−（第３級−ブチルジメチルシリ
ル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−３−Ｎ−エチル−チ
ミン｝−３’−スピロ−５”−｛４”−アミノ−１”，
２”−オキサチオール−２”，２”−ジオキシド｝であ
る。
【０００６】ＨＩＶ−１株が５、６および７に対して抵
抗性のあるものから選択されたとき、他のＴＳＡＯ誘導
体にたいする充分な抵抗性は存在するが、ＴＩＢＯ、ネ
ビラピンおよびピリジノンにはなかった。ＴＳＡＯ−抵
抗性ＨＩＶ−１株の逆転写酵素は１３９番目のリジンが
グルタミン酸に代わっていた。この変異の発見は、ＴＳ
ＡＯに対する親和性は完全に消滅したが、他のＨＩＶ−
１特異性化合物（例えばＴＩＢＯ、ネビラピン、ＨＥＰ
Ｔ誘導体）にたいしては消滅しなかったことより明らか
となった。このように、ＨＩＶ−１ ＲＴのアミノ酸−
１３８（グルタミン酸）はＨＩＶ−１のＴＳＡＯに対す
る親和性およびＨＩＶ−１ ＲＴの複製に対するＴＳＡ
Ｏ誘導体の活性を決定する。この発見を基にすると、Ｔ
ＳＡＯ誘導体（４”−アミノ基が３’−スピロ置換によ
り）は、グルタミン酸−１３８（機能的炭酸により）に
より妨害されているようである。実際、グルタミン酸−
１３８がリジンに置き換わっているＴＳＡＯ−抵抗性Ｈ
ＩＶ−１株では、ＴＳＡＯ分子は３’−スオイロ残基に
−ＣＯＯＨ機能を含むことによりＴＳＡＯ−抵抗性ＨＩ
Ｖ−１株に対する活性の存在が可能になることは更にあ
りそうである。これらのデータは、３’−スピロ残基の
−ＮＨ2，−ＯＨ、または−ＣＯＯＨ基を含む他の化学
物質に置き換えることによりこれらの化合物の抗ＨＩＶ
−１活性を保持する可能性をまた示す。
【０００７】置換ヌクレオシド誘導体は好ましくは、式
【化１２】 〔式中、Ｂは所望により置換されていても良いピリミジ
ン、プリン、ベンゾイミダゾール、イミダゾール、トリ
アゾールであり、シリルは所望によりアルキル、フェニ
ルまたは他の親油性残基で置換されていてもよい。〕で
示される３’−ケトヌクレオシドを開始物質とし、３’
−ケト基をシアノヒドリンに置き換え、前述のシアンヒ
ドリンをシアノメシレートに変え、シアノメシレートを
スピロ基に変え、所望により１個またはそれ以上のシリ
ル保護基を除去することにより製造する。
【０００８】別法として、式Ｉのヌクレオシド誘導体
は、式
【化１３】 の物質を開始物質として使用し、３’−ケト基をシアノ
ヒドリン基経由でシアノメシレート基に変え、１，２位
のイソプロピリデンジオキシ基を２個のアセチルオキシ
基に変え、１位のアセチルオキシ基をピリミジンまたは
プリン塩基の残基に置き換え、３’位のシアノメシレー
ト基をスピロ基に置き換え、２’および５’位の１個ま
たは両方の水酸基をシリル化し、所望により前述のシリ
ル化水酸基の１個を脱保護することにより製造できる。
【０００９】本発明の化合物と、その化学的合成法およ
び開始物質の製造法は、胃かの実施例に具体的に説明す
るが、本発明を限定するために、構築されるものではな
い。 （製造方法実施例１） 中間体化合物ＡおよびＢ ２’，５’−ビス−Ｏ−（第３級−ブチルジメチルシリ
ル）−３’−Ｃ−シアノ−３’−Ｏ−メシル−β−Ｄ−
ペントフラノシルヌクレオシド類 ３’−ケトヌクレオシド（４ｍｍｏｌ）、水（１６ｍ
ｌ）、エチルエーテル（３２ｍｌ）、二炭酸ナトリウム
塩（０．６４ｇ，８ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアニ
ド（０．２ｇ，４ｍｍｏｌ）を室温で１６時間激しく掻
き交ぜた。有機相は分離し、水層はエチルエーテルで洗
浄した（２×５０ｍｌ）。結合したエーテル層は無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾燥させた。シ
アノヒドリンの２種のエピマー混合物である残渣は、乾
燥ピリジン（８ｍｌ）に溶解した。この溶液に塩化メシ
ル（１．６ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は８
−１０℃で４８時間掻き交ぜ、氷水中に注ぎ、クロロホ
ルムで抽出した（２×５０ｍｌ）。結合抽出物は１Ｎ
ＨＣｌ（５０ｍｌ）水性炭酸水素ナトリウム塩（５０ｍ
ｌ）、および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣は
カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００１０】化合物Ａ−１およびＢ−１ １−［２’，５’−ビス−Ｏ−（第３級−ブチルジメチ
ルシリル）−３’−Ｃ−シアノ−３’−Ｏ−メシル−β
−Ｄ−キシロフラノシル］チミンおよび１−［２’，
５’−ビス−Ｏ−（第３級−ブチルジメチルシリル）−
３’−Ｃ−シアノ−３’−Ｏ−メシル−β−Ｄ−リボフ
ラノシル］チミン 残渣は酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を溶出液として
クロマトグラフィーを行った。最も早く動いたバンドは
白色泡沫のＡ−１、１．１８ｇ（５３％）によるもので
あった。 ＩＲ(ＫＢr)１３７５,１１８５cm-1(ＳＯ2);1Ｈ ＮＭ
Ｒ(ＣＤＣl3,９０ＭＨz)δ１.９６(s,３Ｈ,ＣＨ3−５),
３.３３(s,３Ｈ,ＣＨ3ＳＯ2),４.０５(m,２Ｈ,Ｈ−
５'),４.５１(m,１Ｈ,Ｈ−４'),４.８７(d,１Ｈ,Ｈ−
２',Ｊ1',2'＝２Ｈz),６.０３(d,１Ｈ,Ｈ−１'),７.２
８(s,１Ｈ,Ｈ−６),９.１２(bs,１Ｈ,ＮＨ−３);13Ｃ
ＮＭＲ(ＣＤＣl3,２０ＭＨz)δ１２.２６(ＣＨ3−５),
４０.２４(ＣＨ3ＳＯ2),５９.１７(Ｃ−５'),８１.５
１,８３.５５(Ｃ−２',Ｃ−４'),８２.５１(Ｃ−３'),
９１.５７(Ｃ−１'),１１１.８７,１１２.６３(ＣＮ,Ｃ
−５),１３４.６８(Ｃ−６),１５０.２２(Ｃ−２),１６
３.５５(Ｃ−４),分析(Ｃ24Ｈ43Ｎ3Ｏ8ＳＳi2).Ｃ,Ｈ,
Ｎ,Ｓ. 最も遅く動いたバンドは白色泡沫のＢ−１、０．２２ｇ
（１０％）によるものであった。 ＩＲ(ＫＢr)１３７５,１１８０cm-1(ＳＯ2);1Ｈ ＮＭ
Ｒ(ＣＤＣl3,３００ＭＨz)δ１.９４(s,３Ｈ,ＣＨ3−
５);３.２６(s,３Ｈ,ＣＨ3ＳＯ2),４.０４(m,２Ｈ,Ｈ−
５'),Ｊ5'a,5'a＝１２,Ｊ4',5'b＝１.２,Ｊ4',5'b＝２.
１Ｈz),４.５１(d,１Ｈ,Ｈ−２',Ｊ1',3'＝８.３Ｈz),
４.７３(m,１Ｈ,Ｈ−４'),６.２４(d,１Ｈ,Ｈ−１'),
７.３８(s,１Ｈ,Ｈ−６),８.４８(bs,１Ｈ,ＮＨ−３);
13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3,２０ＭＨz)δ１２.０５(ＣＨ3
−５),４０.３３(ＣＨ3ＳＯ2),６２.０９(Ｃ−５'),８
０.３４(Ｃ−３'),７８.２０,８４.１０,８４.２８(Ｃ
−２',Ｃ−４',Ｃ−１'),１１２.２４,１１４.１９(Ｃ
−５,ＣＮ),１３３.６８(Ｃ−６),１５０,４２(Ｃ−
２),１６３.１８(Ｃ−４),分析(Ｃ24Ｈ43Ｎ3Ｏ8ＳＳ
i2).Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｓ.
【００１１】化合物Ａ−２およびＢ−２ １−［２’，５’−ビス−Ｏ−（第３級−ブチルジメチ
ルシリル）−３’−Ｃ−シアノ−３’−Ｏ−メシル−β
−Ｄ−キシロフラノシル］ウラシルおよび１−［２’，
５’−ビス−Ｏ−（第３級−ブチルジメチルシリル）−
３’−Ｃ−シアノー３’−Ｏ−メシル−β−Ｄ−リボフ
ラノシル］ウラシル 残渣は酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を溶出液として
クロマトグラフィーを行った。最も速く動いたバンドは
白色泡沫のＢ−２、０．２６ｇ（１１％）であった。 ＩＲ(ＫＢr)１３７５,１１８０cm-1(ＳＯ2);1Ｈ ＮＭ
Ｒ(ＣＤＣl3,９０ＭＨz)δ３.２３(s,３Ｈ,ＣＨ3Ｓ
Ｏ2),４.０３(m,２Ｈ,Ｈ−５'),４.５６(d,１Ｈ,Ｈ−
２',Ｊ1',2'＝７.５Ｈz),４.７３(m,１Ｈ,Ｈ−４'),５.
７６(dd,１Ｈ,Ｈ−５),６.２６(d,１Ｈ,Ｈ−１'),７.８
０(d,１Ｈ,Ｈ−６),８.９６(bs,１Ｈ,ＮＨ−３);13Ｃ
ＮＭＲ(ＣＤＣl3,２０ＭＨz)δ４０.３３(ＣＨ3ＳＯ2),
６２.４６(Ｃ−５'),７８.７６,８０.５０,８４.３３,
８４.９３(Ｃ−２',Ｃ−３',Ｃ−４',Ｃ−１'),１０３.
５９(Ｃ−５),１１４.００(ＣＮ),１３８.７３(Ｃ−
６),１５０.２７(Ｃ−２),１６２.５５(Ｃ−４).分析
(Ｃ23Ｈ42Ｎ3Ｏ8ＳＳi2).Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｓ. 最も遅く動いたバンドから白色泡沫のＡ−２（１．２５
ｇ，５２％）が単離された。 ＩＲ(ＫＢr)１３７５,１１８５cm-1(ＳＯ2);1Ｈ ＮＭ
Ｒ(ＣＤＣl3,９０ＭＨz)δ３.２０(s,３Ｈ,ＣＨ3Ｓ
Ｏ2),４.０３(m,２Ｈ,Ｈ−５'),４.６０(m,１Ｈ,Ｈ−
４'),４.９３(d,１Ｈ,Ｈ−２',Ｊ1',2'=１.５Ｈz),５.
７３(d,１Ｈ,Ｈ−５),５.８６(d,１Ｈ,Ｈ−１'),７.４
６(d,１Ｈ,Ｈ−６),９.７３(bs,１Ｈ,ＮＨ−３);13Ｃ
ＮＭＲ(ＣＤＣl3,２０ＭＨz)δ４０.０１(ＣＨ3ＳＯ2),
６１.８８(Ｃ−５'),７７.７１,８０.０６,８２.５１,
８６.４２(Ｃ−２',Ｃ−３',Ｃ−４',Ｃ−１'),１０５.
１０(Ｃ−５)１１４.３３(ＣＮ),１３９.１０(Ｃ−６),
１４９.６９(Ｃ−２),１６３.００(Ｃ−４).分析(Ｃ23
Ｈ41Ｎ3Ｏ8ＳＳi2).Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｓ.
【００１２】化合物Ａ−３およびＢ−３ ４−Ｎ−アセチル−１−［２’，５’−ビス−Ｏ−（第
３級−ブチルジメチルシリル）−３’−Ｃ−シアノ−
３’−Ｏ−メシル−β−Ｄ−キシロフラノシル］シトシ
ンおよび４−Ｎ−アセチル−１−［２’，５’−ビス−
Ｏ−（第３級−ブチルジメチルシリル）−３’−Ｃ−シ
アノ−３’−Ｏ−メシル−β−Ｏ−リボフラノシル］シ
トシン 残渣は酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を溶出液として
クロマトグラフィーを行った。最も速く動いた画分は白
色泡沫のＡ−３、１．３ｇ（５３％）であった。 ＩＲ(ＫＢr)１３７５,１１８５cm-1(ＳＯ2);1Ｈ ＮＭ
Ｒ(ＣＤＣl3,９０ＭＨz)δ２.２８(s,３Ｈ,ＮＡc),３.
１７(s,３Ｈ,ＣＨ3ＳＯ2),４.１０(m,２Ｈ,Ｈ−５'),
４.７６(m,１Ｈ,Ｈ−４'),５.１７(d,１Ｈ,Ｈ−２',Ｊ
1',2'=１.２Ｈz),５.８４(d,１Ｈ,Ｈ−１'),７.５０(d,
１Ｈ,Ｈ−５),７.８２(d,１Ｈ,Ｈ−６),１０.６(bs,１
Ｈ,ＮＨ−４);13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3,２０ＭＨz)δ４
０.０６(ＣＨ3ＳＯ2),５９.１１(Ｃ−５'),８０.５１
(Ｃ−３'),８１.５７,８５.３０(Ｃ−２',Ｃ−４'),９
３.２９(Ｃ−１'),９６.７５(Ｃ−５),１１２.７８(Ｃ
Ｎ),１４３.２０(Ｃ−６),１５４.８７(Ｃ−２),１６
３.６７(Ｃ−４),１７１.４５(４−ＮＣＯ).分析(Ｃ25
Ｈ44Ｎ4Ｏ8ＳＳi2).Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｓ. 最も遅く動いたバンドは白色泡沫のＢ−３、０．３７ｇ
（１５％）であった。 ＩＲ(ＫＢr)１３７５,１１８０cm-1(ＳＯ2);1Ｈ ＮＭ
Ｒ(ＣＤＣl3,９０ＭＨz)δ２.３０(s,３Ｈ,ＮＡc),３.
２４(s,３Ｈ,ＣＨ3ＳＯ2),４.０４(m,２Ｈ,Ｈ−５'),
４.６２(d,１Ｈ,Ｈ−２',Ｊ1',2'＝８Ｈz),４.７４(m,
１Ｈ,Ｈ−４'),６.４２(d,１Ｈ,Ｈ−１'),７.４５(d,１
Ｈ,Ｈ−５),８.２３(d,１Ｈ,Ｈ−６),１０.２８(bs,１
Ｈ,ＮＨ−４);13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl3,５０ＭＨz)δ４
０.３６(ＣＨ3ＳＯ2),６２.３０(Ｃ−５'),８０.７０
(Ｃ−３'),８０.０７,８４.４６,８５.８６(Ｃ−１',Ｃ
−２',Ｃ−４'),９７.８１(Ｃ−５),１１４.１０(Ｃ
Ｎ),１４３.60(Ｃ−６),１５４.９６(Ｃ−２),１６３.
２３(Ｃ−４),１７１.３７(４−ＮＣＯ).分析(Ｃ25Ｈ44
Ｎ4Ｏ8ＳＳi2).Ｃ,Ｈ,Ｎ,Ｓ.
【００１３】（製造法実施例２） 化合物５、１１および１５の一般的な製造法 ｛１−［２’，５’−ビス−Ｏ−（第３級−ブチルジメ
チルシリル）−β−Ｄ−ペンタフラノシル］ヌクレオシ
デス｝−３’−スピロ−５”−｛４”−アミノ−１”，
２”−オキサチオール−２”，２”−ジオキシド｝は下
記のようにして製造した。 ２’−Ｃ−シアノ−３’−Ｏ−メシルペントフラノシル
ヌクレオシドＡまたはＢ（１ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニ
トリル（１０ｍｌ）溶液に、Ｃｓ2Ｃｏ3（３２５ｍｇ，
１ｍｍｏｌ）またはＤＢＵ（０．１４ｍｌ，１ｍｍｏ
ｌ）のいずれかを加えた。混合物は室温で１−２４時間
掻き交ぜ、次いで濾過し蒸発乾燥させた。残渣はカラム
クロマトグラフィーにより精製した。
【００１４】化合物５ ｛１−［２’，５’−ビス−Ｏ−（第３級−ブチルジメ
チルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］チミン｝−
３’−スピロ−５”−｛４−アミノ−１”，２”−オキ
サチオール−２”，２”−ジオキシド｝ 一般的な方法に従って、中間体化合物Ｂ−１をＣｓ2Ｃ
ｏ3で２４時間処理した。残渣は酢酸エチル／ヘキサン
（１：３）でクロマトグラフィーを行うと、化合物５
０．１１ｇ（８５％）が無定形固体として得られた。 ＩＲ(ＫＢr)３４００,３３２０cm-1(ＮＨ2),１６４５
(Ｃ＝Ｃ−Ｎ);1Ｈ ＮＭＲ[(ＣＤ3)2ＣＯ,３００ＭＨz]
δ１.９０(s,３Ｈ,ＣＨ3−５),４.０６(m,２Ｈ,Ｈ−
５',Ｊ5'a,5'b＝１２.２Ｈz),４.３１(t,１Ｈ,Ｈ−４',
Ｊ4'5'＝３.６Ｈz),４.６７(d,１Ｈ,Ｈ−２',Ｊ1',2'＝
８.０Ｈz),５.７５(s,１Ｈ,Ｈ−３"),６.００(d,１Ｈ,
Ｈ−１'),６.４７(bs,２Ｈ,ＮＨ2)７.４２(s,１Ｈ,Ｈ−
６),１０.３２(bs,１Ｈ,ＮＨ−３);13Ｃ ＮＭＲ[(ＣＤ
3)2ＣＯ,５０ＭＨz]δ６３.０５(Ｃ−５'),７２.１２,
８５.０５,８７.６２(Ｃ−２',Ｃ−４',Ｃ−３"),９２.
２５,92.３１(Ｃ−１',Ｃ−３'),１１２.２０(Ｃ−５),
１３６.２２(Ｃ−６),１５１.６０,１５２.２８(Ｃ−
２,Ｃ−４"),１６３.７２(Ｃ−４).分析(Ｃ24Ｈ43Ｎ3Ｏ
8ＳＳi2).Ｃ,Ｈ,Ｎ.
【００１５】化合物１１ ｛１−［２’，５’−ビス−Ｏ−（第３級ブチルジメチ
ルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］ウラシル｝−
３’−スピロ−５”−｛４”−アミノ−１”，２”−オ
キサチオール−２”，２”−ジオキシド｝ 一般的な方法に従って、中間体化合物Ｂ−２をＣｓ2Ｃ
ｏ3で２４時間処理した。残渣は酢酸エチル／ヘキサン
（１：２）を溶出液としてクロマトグラフィーを行う
と、化合物１１、０．２４ｇ（３９％）が無定形固体と
して得られた。 ＩＲ(ＫＢr)３３９０,３３１０,３１９０cm-1(ＮＨ2,Ｎ
Ｈ),１６４５(Ｃ＝Ｃ−Ｎ);1Ｈ ＮＭＲ[(ＣＤ3)2ＣＯ,
３００ＭＨz]δ４.０８(m,２Ｈ,Ｈ−５',Ｊ4・,5'a＝３.
２,Ｊ4',5'b＝２.９,Ｊ5'a,5'b＝１２.４Ｈz),４.３５
(dd,１Ｈ,Ｈ−４'),４.５９(d,１Ｈ,Ｈ−２',Ｊ1',2'＝
８.１Ｈz),５.７９(s,１Ｈ,Ｈ−３"),５.８３(d,１Ｈ,
Ｈ−５),６.０８(d,１Ｈ,Ｈ−１'),６.４４(bs,２Ｈ,Ｎ
Ｈ2),７.７６(d,１Ｈ,Ｈ−６),１０.３０(bs,１Ｈ,ＮＨ
−３);13Ｃ ＮＭＲ[(ＣＤ3)2ＳＯ,７５ＭＨz]δ６０.
２０(Ｃ−５'),７４.５０(Ｃ−２'),８４.３８,８４.５
８(Ｃ−４',Ｃ−３"),８９.５０(Ｃ−１'),９２.８１
(Ｃ−３'),１０３.２３(Ｃ−５),１３９.９１(Ｃ−６),
１５０.９２,１５１.３２(Ｃ−２,Ｃ−４"),１６２.７
３(Ｃ−４).分析(Ｃ23Ｈ41Ｎ3Ｏ8ＳＳi2).Ｃ,Ｈ,Ｎ.
【００１６】化合物１５ ｛４−Ｎ−アセチル−１−［２’，５’−ビス−Ｏ−
（第３級ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノ
シル］シトシン｝−３’−スピロ−５”−｛４”−アミ
ノ−１”，２”−オキサチオール−２”，２”−ジオキ
シド｝ 一般的な方法に従って、中間体化合物Ｂ−３をＣｓ2Ｃ
Ｏ3で１時間処理した。残渣をクロロホルム／メタノー
ル（５０：１）を溶出液としクロマトグラフィーを行う
と、無定形固体として化合物１５、０．１４ｇ（７０
％）が無定形固体として得られた。 ＩＲ(ＫＢr)３４１０,３３２０cm-1(ＮＨ2),１６５０
(Ｃ＝Ｃ−Ｎ);1Ｈ ＮＭＲ[(ＣＤ3)2ＣＯ,３００ＭＨz]
δ２.２４(s,３Ｈ,ＮＡc),４.０７(m,２Ｈ,Ｈ−５'),
４.２９(dd,１Ｈ,Ｈ−４',Ｊ4',5'a＝３.０９,Ｊ4',5'b
＝４.６６Ｈz),４.８３(d,１Ｈ,Ｈ−２',Ｊ1',2'＝７.
３３Ｈz),５.７１(s,１Ｈ,Ｈ−３"),５.９７(d,１Ｈ,Ｈ
−１'),６.６１(bs,２Ｈ,ＮＨ2),７.４６(d,１Ｈ,Ｈ−
５),８.１７(d,１Ｈ,Ｈ−６),９.８６(bs,１Ｈ,ＮＨ−
４);13Ｃ ＮＭＲ[(ＣＤ3)2ＣＯ,５０ＭＨz]δ６２.９
７(Ｃ−５'),７５.９４,８５.２５(Ｃ−２',Ｃ−４'),
９１.１２,９１.３４,９１.５０(Ｃ−３',Ｃ−３",Ｃ−
１"),９７.６６(Ｃ−５),１４７.１３(Ｃ−６),１５２.
８０,１５５.８０(Ｃ−２',Ｃ−４"),１６４.０８(Ｃ−
４),１７１.６４(４−ＮＣＯ).分析(Ｃ25Ｈ44Ｎ4Ｏ8Ｓ
Ｓi2).Ｃ,Ｈ,Ｎ.
【００１７】（製造法実施例３） 中間体化合物Ｃ、ＤおよびＥの一般的製造法 化合物５および１１はそれぞれ下記の方法で得られる。
ベンゾイル−イソプロピリデンヌクレオシドはナトリウ
ムシアニドで、ＮａＨＣＯ3存在下、２相エチルエーテ
ル／水系中で処理し、リボシアノヒドリンを得たが、こ
れは直ちにシアノメシレートに転移した。無水酢酸／ピ
リゾンによる反応に続く１，２−Ｏ−イソプロピリデン
基の水性トリフルオロ酢酸による加水分解により、二酢
酸誘導体を得た。これらは、チミン、ウラシルおよび５
−エチルウラシルにより糖付加し、それぞれ中間体化合
物Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３を得た。Ｃｓ2Ｃｏ3によりこ
れらの中間体化合物の処置により、中間体化合物Ｄ−
１、Ｄ−２およびＤ−３を得た。飽和メタノール性アン
モニアによる脱保護により、充分脱保護された中間体化
合物Ｅ−１、Ｅ−２およびＥ−３を得、それらは塩化第
３級ブチルジメチルシリルと反応させ、それぞれ化合物
５、１１および１０を得た。
【００１８】化合物５ ｛１−［２’，５’−ビス−Ｏ−（第３級−ブチルジメ
チルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］チミン｝−
３’−スピロ−５”−｛４”−アミノ−１”，２”−オ
キサチオール−２”，２”−ジオキシド｝ Ｅ−１（０．２０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の乾燥アセト
ニトリル（１５ｍｌ）懸濁液に、４−ジメチルアミノピ
リジン（０．３４ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）および塩化第
３級ブチルジメチルシリル（０．４１４ｇ，２．７６ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で２４時間掻き交ぜた。溶液は蒸
発乾燥させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解、冷
（４℃）１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）お
よび食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相は無水Ｎａ
2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発乾燥させた。残渣をク
ロロホルム／アセトン（８：１）を溶出液としてクロマ
トグラフィーを行うと、化合物５（０．２４ｇ，７４
％）が無定形固体として得られた。
【００１９】｛１−［２’，５’−ビス−Ｏ−（第３級
−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］
ウラシル｝−３’−スピロ−５”−｛４”−アミノ−
１”，２”−オキサチオール−２”、２”−ジオキシ
ド｝ シアノメシレートＣ−２（０．９８ｇ，２．０ｍｍｏ
ｌ）の乾燥アセトニトリル（１５ｍｌ）溶液にＣｓ2Ｃ
ｏ3（０．６５ｇ，２０ｍｍｏｌ）添加した。混合物を
室温で６時間掻き交ぜ、濾過し、濾液を酢酸で中和し、
最後に蒸発乾燥させた。残渣（Ｄ−２のスピロ誘導体）
を飽和メタノール化アンモニア（２０ｍｌ）で脱保護し
た。室温に一晩放置後、溶液を蒸発乾燥させた。残渣は
メタノール（２ｍｌ）に溶解し、それからクロロホルム
で処理した。固体（脱保護ヌクレオシドＥ−２）は濾過
し、乾燥アセトニトリル（１５ｍｌ）に懸濁し、それか
ら４−ジメチルアミノピリゾン（０．５３ｇ，４．４ｍ
ｍｏｌ）および塩化第３級ブチルジメチルシリル（０．
６６ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間掻き
交ぜ、蒸発乾燥させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）および水（５０ｍｌ）で処理した。有機相は分離
し、水相は酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。混
合した有機相は冷（４℃）１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）、
水（５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で激しく洗浄
し、最後にＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発乾燥さ
せた。残渣はクロロホルム／アセトン（８：１）を溶出
液としてクロマトグラフィーを行うと、１１（０．２８
ｇ，２４％）が無定形固体として得られた。
【００２０】｛１−［２’，５’−ビス−Ｏ−（第３級
−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］
−５−エチル−ウラシル｝−３’−スピロ−５”−
｛４”−アミノ−１”，２”−オキサチオール−２”，
２”−ジオキシド｝ シアノメシレートＣ−３（１．０ｇ，１．９１ｍｍｏ
ｌ）の乾燥アセトニトリル溶液（１６ｍｌ）をＣｓ2Ｃ
ｏ3（０．６２ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）で室温で４時間
処理した。化合物５の製造法で述べたのと同様の処理を
行い、残渣をクロロホルム／アセトン（１０：１）でク
ロマトグラフィーを行うと、０．３７ｇ（３２％）の化
合物１０が無定形固体として得られた。 ＩＲ(ＫＢr)３５００,３４２０cm-1(ＮＨ2),１６５０
(Ｃ＝Ｃ−Ｎ);1Ｈ ＮＭＲ[(ＣＤ3)2ＳＯ,２００ＭＨz]
δ１.０５(t,３Ｈ,ＣＨ 3ＣＨ2−５),２.２６(m,２Ｈ,Ｃ
Ｈ3ＣＨ 2),３.８７(m,２Ｈ,Ｈ−５',Ｊ4'a,5'b＝１１.
４,Ｊ4',5'a＝４.８,Ｊ4',5'b＝７.５Ｈz),４.１９(dd,
１Ｈ,Ｈ−４'),４.５２(d,１Ｈ,Ｈ−２',Ｊ1',2'＝８.
４Ｈz),５.７３(s,１Ｈ,Ｈ−３"),５.８９(d,１Ｈ,Ｈ−
１'),６.９３(bs,２Ｈ,ＮＨ2),７.５６(s,１Ｈ,Ｈ−
６),１１.５５(bs,１Ｈ,ＮＨ−３);13Ｃ ＮＭＲ[(ＣＤ
3)2ＣＯ,５０ＭＨz]δ１４.１７(ＣＨ3ＣＨ2),２１.２
０(ＣＨ3 ＣＨ2),６２.９９(Ｃ−５'),７４.９９(Ｃ−
２'),８５.０７,８８.６６(Ｃ−４',Ｃ−３"),９１.８
５(Ｃ−３'),９１.９８(Ｃ−１'),１１８.２０(Ｃ−
５),１３６.５６(Ｃ−６),１５１,５５,１５２.２８(Ｃ
−２,Ｃ−４"),１６３.２３(Ｃ−４).分析(Ｃ25Ｈ45Ｎ3
Ｏ8ＳＳi2).Ｃ,Ｈ,Ｎ.
【００２１】（製造法実施例４） 化合物１６および１４の製造法 化合物５および１１を更に反応させると化合物１６およ
び１４がそれぞれ得られた。
【００２２】化合物１６ ｛１−［２，’５’−ビス−Ｏ−（第３級−ブチルジメ
チルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−５−メチル
−シトシン｝−３’−スピロ−５”−｛４”−アミノ−
１”，２”−オキサチオール−２”，２”−ジオキシ
ド｝ 化合物５（０．１５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の乾燥ピリ
ゾン（２ｍｌ）溶液に１，２，４−トリアゾール（０．
０６９ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ3（０．
０５ｍｌ，０．５ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン溶液（５ｍ
ｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間掻き交
ぜ、氷で冷却し、水性アンモニア（２ｍｌ）を添加し
た。室温で３０分間掻き交ぜた後、溶液を蒸発乾燥させ
た。残渣は２０ｍｌの（１：１）クロロホルム：メタノ
ールで処理した。溶液を濾過し、濾液を蒸発乾燥させた
後、クロロホルム／アセトン（１：１）を溶出液として
クロマトグラフィーを行うと、化合物１６（０．１０
ｇ，６７％）が無定形固体として得られた。 ＩＲ(ＫＢr)３３５０,３１９０cm-1(ＮＨ2),１６５０
(Ｃ＝Ｃ−Ｎ);1Ｈ ＮＭＲ[(ＣＤ3)2ＣＯ,３００ＭＨz]
δ２.０５(s,３Ｈ,ＣＨ3−５)４.０２(dd,１Ｈ,Ｈ−５'
a,Ｊ5'a,5'b＝１１.７,Ｊ4',5'a＝６.８Ｈz),４.０９(d
d,１Ｈ,Ｈ−５'b,Ｊ4',5'b＝２.５Ｈz),４.１４(dd,１
Ｈ,Ｈ−４'),５.０９(d,１Ｈ,Ｈ−２',Ｊ1 ',2'＝６.６
Ｈz),５.５１(d,１Ｈ,Ｈ−１'),５.６０(s,１Ｈ,Ｈ−
３"),６.９２(bs,２Ｈ,ＮＨ2−４"),７.６４(s,１Ｈ,Ｈ
−６),８.２２(bs,２Ｈ,ＮＨ2−４);13Ｃ ＮＭＲ[(Ｃ
Ｄ3)2ＣＯ,５０ＭＨz]δ１３.１９(ＣＨ3−５),６２.６
４(Ｃ−５'),７４.３８(Ｃ−２'),８４.５７,８８.９
８,９５.１９(Ｃ−４',Ｃ−３",Ｃ−１'),８９.５８(Ｃ
−３'),１０４.０６(Ｃ−５),１３８.４２(Ｃ−６),１
５４.６３,１５６.６３(Ｃ−２,Ｃ−４"),１６７.１０
(Ｃ−４).分析(Ｃ24Ｈ44Ｎ4Ｏ7ＳＳi2).Ｃ,Ｈ,Ｎ.
【００２３】化合物１４ ｛１−［２，’５’−ビス−Ｏ−（第３級−ブチルジメ
チルシリル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−シトシン｝
−３’−スピロ−５”−｛４”−アミノ−１”，２”−
オキサチオール−２”，２”−ジオキシド｝ 化合物１１（０．１８ｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）を１，
２，４−トリアゾール（０．０８５ｇ，１．２４ｍｍｏ
ｌ）およびＰＯＣｌ3（０．０６ｍｌ，０．６２ｍｍｏ
ｌ）と４時間反応させ、次いで水性アンモニアで、それ
から化合物１６の製造法で述べたのと同様の方法に従っ
て処理した。残渣はクロロホルム／酢酸エチル（１：
２）で処理すると収率０．１５ｇ（８４％）の１４が無
定形固体として得られた。 ＩＲ(ＫＢr)３４１０,３３５０,３２００cm-1(ＮＨ2),
１６５０(Ｃ＝Ｃ−Ｎ);1Ｈ ＮＭＲ[(ＣＤ3)2ＳＯ,３０
０ＭＨz]δ３.８７(m,２Ｈ,Ｈ−５',Ｊ4',5'＝５.３Ｈ
z),４.１５(t,１Ｈ,Ｈ−４'),４.６０(d,１Ｈ,Ｈ−２',
Ｊ1',2'＝７.８Ｈz),５.７３(s,１Ｈ,Ｈ−３"),５.８７
(d,１Ｈ,Ｈ−５),５.９０(d,１Ｈ,Ｈ−１'),６.９６(b
s,２Ｈ,ＮＨ2−４"),７.４２(bs,２Ｈ,ＮＨ2−４),７.
７４(d,１Ｈ,Ｈ−６).分析(Ｃ23Ｈ42Ｎ4Ｏ7ＳＳi2).Ｃ,
Ｈ,Ｎ.
【００２４】（製造法実施例５） 化合物６、７、８、９および１３の一般的な製造法 （３−Ｎ−アルキル−ヌクレオシデス）−３’−スピロ
−５”−（４”−アミノ−１",２"−オキサチオール−
２",２"−ジオキシド） スピロヌクレオシド５または１１（１ｍｍｏｌ）のアセ
トン（１２ｍｌ）溶液にＫ2ＣＯ3（０．５ｍｍｏｌ）お
よび適当な塩化アルキル（１．１−２．０ｍｍｏｌ）添
加した。反応混合物を３−８時間還流した。溶液を除去
した後、残渣はカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。他の反応パラメーターは下記の通りであった。
【００２５】化合物６ ｛１−［２’，５’−ビス−Ｏ−（第３級−ブチルジメ
チルシリル）−β−Ｄ−リボフラシノシル］−３−Ｎ−
メチル−チミン｝−３’−スピロ−５”−｛４”−アミ
ノ−１”，２”−オキサチオール−２”，２”−ジオキ
シド｝ 化合物５（０．１５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびヨウ
化メチル（０．０７ｍｌ，０．５ｍｍｏｌ）を一般的な
方法に従って４時間反応させた。残渣はヘキサン／酢酸
エチル（３：１）でクロマトグラフィーを行うと、白色
泡沫の６（０．０８３ｇ，５５％）を得た。 ＩＲ(ＫＢr)３３９０cm-1(ＮＨ2),１７１５,１６７５
(Ｃ＝Ｏ),１６４５(Ｃ＝Ｃ−Ｎ);1Ｈ ＮＭＲ[(ＣＤ3)2
ＣＯ,２００ＭＨz]δ１.９５(s,３Ｈ,ＣＨ3−５),３.２
６(s,３Ｈ,Ｎ−ＣＨ3),４.０９(m,２Ｈ,Ｈ−５',Ｊgem
＝１２.２,Ｊ4',5 '＝３.５Ｈz),４.３４(t,１Ｈ,Ｈ−
４'),４.６６(d,１Ｈ,Ｈ−２',Ｊ1',2'＝８.１Ｈz),５.
７６(s,１Ｈ,Ｈ−３"),６.０８(d,１Ｈ,Ｈ−１'),６.４
５(bs,２Ｈ,ＮＨ2);７.５０(s,１Ｈ,Ｈ−６).13Ｃ Ｎ
ＭＲ[(ＣＤ3)2ＣＯ,５０ＭＨz]１３.１０(ＣＨ3−５,Ｃ
Ｈ3Ｎ),６３.１４(Ｃ−５'),７５.４３(Ｃ−２'),８５.
１８,８８.２７(Ｃ−４',Ｃ−３"),９２.４７(Ｃ−１',
Ｃ−３'),１１１.３３(Ｃ−５),１３４.４７(Ｃ−６),
１５２.１７,１５２.２４(Ｃ−２,Ｃ−４"),１６３.３
７(Ｃ−４).分析(Ｃ25Ｈ45Ｎ3Ｏ8ＳＳi2).Ｃ,Ｈ,Ｎ.
【００２６】化合物７ ｛１−［２’，５’−ビス−Ｏ−（第３級−ブチルジメ
チルシリル）−β−Ｄ−リボフラシノシル］−３−Ｎ−
エチル−チミン｝−３’−スピロ−５”−｛４”−アミ
ノ−１”，２”−オキサチオール−２”，２”−ジオキ
シド｝ 化合物５（０．１５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびヨウ
化メチル（０．０７７ｍｌ，０．５ｍｍｏｌ）を一般的
な方法に従って８時間反応させた。残渣はヘキサン／酢
酸エチル（３：１）でクロマトグラフィーを行うと、収
率０．１２ｇ（７７％）の７が無定型固体として得られ
た。 ＩＲ(ＫＢr)３４００,３３２０cm-1(ＮＨ2),１７１５,
１６７０(Ｃ＝Ｏ),１６４５(Ｃ＝Ｃ−Ｎ);1Ｈ ＮＭＲ
[(ＣＤ3)2ＣＯ,３００ＭＨz]δ１.１５(t,３Ｈ,Ｎ−Ｃ
Ｈ2ＣＨ 3,Ｊ＝７.０５Ｈz),１.９４(s,３Ｈ,ＣＨ3−
５),３.９５(q,２Ｈ,Ｎ−ＣＨ 2ＣＨ3),４.１１(m,２Ｈ,
Ｈ−５',Ｊgem＝１２.２,Ｊ4',5'a＝３.６,Ｊ4',5'b＝
３.５Ｈz),４.３４(dd,１Ｈ,Ｈ−４'),４.６６(d,１Ｈ,
Ｈ−２',Ｊ1',2 '＝８.１５Ｈz),５.７７(s,１Ｈ,Ｈ−
３"),６.１０(d,１Ｈ,Ｈ−１'),６.４８(bs,２Ｈ,Ｎ
Ｈ2);７.４９(s,１Ｈ,Ｈ−６);13Ｃ ＮＭＲ[(ＣＤ3)2
ＣＯ,５０ＭＨz]δ１３.００(ＣＨ3−５,ＣＨ3ＣＨ
2Ｎ),３６.９８(ＣＨ3 ＣＨ2Ｎ),６３.１４(Ｃ−５'),７
５.３２(Ｃ−２'),８５.１４(Ｃ−４'),８８.００(Ｃ−
３"),９２.５２(Ｃ−１',Ｃ−３'),１１１.５６(Ｃ−
５),１３４.５６(Ｃ−６),１５１.８９,１５２.２０(Ｃ
−２,Ｃ−４"),１６２.９８(Ｃ−４).分析(Ｃ26Ｈ47Ｎ3
Ｏ8ＳＳi2).Ｃ,Ｈ,Ｎ.
【００２７】化合物８ ｛１−［２’，５’−ビス−Ｏ−（第３級−ブチルジメ
チルシリル）−β−Ｄ−リボフラシノシル］−３−Ｎ−
アリル−チミン｝−３’−スピロ−５”−｛４”−アミ
ノ−１”，２”−オキサチオール−２”，２”−ジオキ
シド｝ 化合物５（０．１５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および臭化
アリル（０．０２３ｍｌ，０．２７ｍｍｏｌ）を一般的
な方法に従って３時間反応させた。残渣はクロロホルム
／アセトン（１０：１）でクロマトグラフィーを行う
と、８（０．１０ｇ，６５％）が無定型固体として得ら
れた。 ＩＲ(ＫＢr)３４００,３３２０cm-1(ＮＨ2),１７１０,
１６７０(Ｃ＝Ｏ),１６４５(Ｃ＝Ｃ−Ｎ);1Ｈ ＮＭＲ
[(ＣＤ3)2ＣＯ,３００ＭＨz]δ１.９６(s,３Ｈ,ＣＨ3−
５),４.１０(m,２Ｈ,Ｈ−５',Ｊgem＝１２.２,Ｊ4',5'a
＝３.７３,Ｊ4',5'b＝３.５６Ｈz),４.３５(dd,１Ｈ,Ｈ
−４'),４.５２(d,２Ｈ,Ｎ−ＣＨ2−)４.７０(d,１Ｈ,
Ｈ−２',Ｊ1',2'＝８.１４Ｈz),５.１２−５.２５(m,２
Ｈ,ＣＨ 2＝ＣＨ),５.７８(s,１Ｈ,Ｈ−３"),５.８６(m,
１Ｈ,ＣＨ2＝ＣＨ),６.１０(d,１Ｈ,Ｈ−１'),６.４９
(bs,２Ｈ,ＮＨ2);７.５４(s,１Ｈ,Ｈ−６);13Ｃ ＮＭ
Ｒ[(ＣＤ3)2ＣＯ,５０ＭＨz]δ１３.０７(ＣＨ3−５)４
３.８８(Ｎ−ＣＨ2),６３.１４(Ｃ−５'),７５.２５(Ｃ
−２'),８５.１７,８８.２１(Ｃ−４',Ｃ−３"),９２.
５０(Ｃ−１',Ｃ−３'),１１１.５２(Ｃ−５),１１８.
０４(ＣＨ2＝ＣＨ),１３２.９８(ＣＨ2＝ＣＨ),１３４.
８３(Ｃ−６),１５１.７８,１５２.２２(Ｃ−２,Ｃ−
４"),１６２.８７(Ｃ−４).分析(Ｃ27Ｈ47Ｎ3Ｏ8ＳＳ
i2).Ｃ,Ｈ,Ｎ.
【００２８】化合物９ ｛１−［２’，５’−ビス−Ｏ−（第３級−ブチルジメ
チルシリル）−β−Ｄ−リボフラシノシル］−３−Ｎ−
（３−メチル−２−ブテニル）−チミン｝−３’−スピ
ロ−５”−｛４”−アミノ−１”，２”−オキサチオー
ル−２”，２”−ジオキシド｝ 化合物５（０．１５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および４−
ブロモ−２−メチル−２−ブテン（０．９３ｍｌ，１．
０ｍｍｏｌ）を一般的な方法に従って２．５時間反応さ
せた。残渣をクロロホルム／アセトン（１５：１）でク
ロマトグラフィーを行うと、９（０．１１５ｇ，７０
％）が白色固体として得られた。ｍｐは１９４−１９５
℃（クロロホルム／ヘキサン）。 ＩＲ(ＫＢr)３４００,３３２０cm-1(ＮＨ2),１７１０,
１６７５(Ｃ＝Ｏ),１６４５(Ｃ＝Ｃ−Ｎ);1Ｈ ＮＭＲ
[(ＣＤ3)2ＣＯ,３００ＭＨz]δ１.６７,１.７９[２s,６
Ｈ,(ＣＨ3)2Ｃ＝Ｃ],１.９４(s,３Ｈ,ＣＨ3−５),４.０
８(m,２Ｈ,Ｈ−５',Ｊgem＝１２.２１,Ｊ4',5'a＝３.５
６,Ｊ4',5'b＝３.５１Ｈz),４.３４(dd,１Ｈ,Ｈ−４'),
４.５０(d,２Ｈ,Ｎ−ＣＨ2),４.６６(d,１Ｈ,Ｈ−２',
Ｊ1',2'＝８.０６Ｈz),５.２０(m,１Ｈ,Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ
2),５.７７(s,１Ｈ,Ｈ−３"),６.１０(d,１Ｈ,Ｈ−
１'),６.４８(bs,２Ｈ,ＮＨ2);７.４９(s,１Ｈ,Ｈ−
６);13ＣＮＭＲ[(ＣＤ3)2ＣＯ,５０ＭＨz]δ３９.９０
(Ｎ−ＣＨ2),６３.１４(Ｃ−５'),７５.３４(Ｃ−２'),
８５.１４,８８.０７(Ｃ−４',Ｃ−３"),９２.５４(Ｃ
−１',Ｃ−３'),１１１.５５(Ｃ−５),１１９.０６(Ｃ
＝ＣＨ),１３４.６０(Ｃ−６),１３７.１６[(ＣＨ3)2 Ｃ
＝ＣＨ],１５１.８４,１５２.２１(Ｃ−２,Ｃ−４"),１
６２.９８(Ｃ−４).分析(Ｃ29Ｈ51Ｎ3Ｏ8ＳＳi2).Ｃ,
Ｈ,Ｎ.
【００２９】化合物１３ ｛１−［２’，５’−ビス−Ｏ−（第３級−ブチルジメ
チルシリル）−β−Ｄ−リボフラシノシル］−３−Ｎ−
アリル−ウラシル｝−３’−スピロ−５”−｛４”−ア
ミノ−１”，２”−オキサチオール−２”，２”−ジオ
キシド｝ 化合物１１（０．１５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）および臭
化アリル（０．０９ｍｌ，１．０４ｍｍｏｌ）を一般的
な方法に従って６時間反応させた。残渣はクロロホルム
／アセトン（１５：１）でクロマトグラフィーを行う
と、化合物１３（０．１４３ｇ，８９％）が無定型固体
として得られた。 ＩＲ(ＫＢr)３４００,３３３０cm-1(ＮＨ2),１７２０,
１６７５(Ｃ＝Ｏ),１６４５(Ｃ＝Ｃ−Ｎ);1Ｈ ＮＭＲ
[(ＣＤ3)2ＣＯ,３００ＭＨz]δ４.０７(m,２Ｈ,Ｈ−
５',Ｊgem＝１２.４５Ｈz),４.３７(dd,１Ｈ,Ｈ−４',
Ｊ4',5'a＝２.７,Ｊ4 ',5'b＝３.２Ｈz),４.４８(m,２
Ｈ,Ｎ−ＣＨ2),４.５９(d,１Ｈ,Ｈ−２',Ｊ1',2 '＝８.
０６Ｈz),５.１６(m,２Ｈ,ＣＨ 2＝ＣＨ),５.８０(s,１
Ｈ,Ｈ−３"),５.８３(m,１Ｈ,ＣＨ2＝ＣＨ),５.９４(d,
１Ｈ,Ｈ−５),６.１５(d,１Ｈ,Ｈ−１'),６.４５(bs,２
Ｈ,ＮＨ2),７.７９(s,１Ｈ,Ｈ−６).分析(Ｃ24Ｈ43Ｎ3
Ｏ8ＳＳi2).Ｃ,Ｈ,Ｎ.
【００３０】ひとおよび動物におけるＡＩＤＳおよび／
またはＡＩＤＳ関連疾病の処置に式Ｉの化合物を活性因
子として含む医薬組成物は、懸濁液、パウダー、溶液、
スプレー、乳液、軟こうまたはクリームの形になり、局
所投与、鼻腔内、直腸、ちつ内および経口または非経口
（静脈内注射、皮内注射、筋肉内注射、さや内注射等）
で投与できなければならない。このような組成物は活性
因子である式Ｉの遊離酸または医薬的に許容可能な塩と
中性（水性または非水性の溶媒、安定化剤、乳化剤、清
浄剤、添加剤のようなもの）および、更にもし必要なら
ば、色素および芳香剤との結合（例えば混合、溶解等）
により製造できる。医薬組成物中の活性因子の濃度は処
置されるものおよび投与形態に依存するが、幅広く変化
し０．１％から１００％まで可能である。さらに、投与
されるべき活性因子の量は０．１ｍｇから１００ｍｇ／
体重ｋｇの間で変化可能である。
【００３１】本発明に従った２’，３’，５’−置換ヌ
クレオシト誘導体の抗−ＨＩＶ活性は以下の実施例の記
載してあるが、限定された状況のように読むのもではな
い。使用したウイルスは、マウスモロニー肉腫ウイルス
（ＭＳＶ）、ＨＩＶ−１（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ8株、ナシ
ョナル・カンサー・インスティテュート、ベセスダの医
学博士、アール・シー・ガロおよびエム・ポロビックよ
り提供）、ＨＩＶ−２（ＬＡＶ−２（ＲＯＤ）株）、エ
ル・モンタグニール（パスツール・インスティテュー
ト、フランス）より提供、シミアン免疫不全ウイルス
（ＳＩＶ）（ＳＩＶMAC251株、シー・ブルック、アール
アイティー−スミス−クライン、リクセンサート、ベル
ギーより提供）であった。放射能ラベルしたヌクレオシ
ド類は、［メチル−3Ｈ］ｄＴｈｄ（特異的放射能活性
４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、［５−3Ｈ］ｄＵｒｄ（特異的
放射能活性２７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、［５−3Ｈ］ｄＣｙ
ｄ（選択的放射能活性１８．２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）であ
り、放射能ラベルアミノ酸はラジオケミカル・センター
（アメルシャム社、イギリス）のＬ−［４，５−3Ｈ］
ロイシン（選択的放射能活性５２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、モ
ラベク・バイオケムカルズ・インコーポレイテッド社
（Ｂｒｅａ，Ｃａ）の［５−3Ｈ］Ｕｒｄ（選択的放射
能活性２１Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、［５−3Ｈ］Ｃｙｄ（選
択的放射能活性２１Ｃｉ／ｍｍｏｌ）であった。
【００３２】（実施例１） プリンおよびピリミジンヌクレオシド同族体の抗レトロ
ウイルス活性 ＭＴ−４細胞におけるレトロウイルス誘導細胞病原性に
対する阻害効果を評価するために細胞（５×１０5個細
胞／ｍｌ）を新鮮な培養培地に懸濁し、ＨＩＶ−１、Ｈ
ＩＶ−２またはＳＩＶで１００回、細胞培養感染用量−
５０（ＣＣＩＤ50）／細胞懸濁液ｍｌ（１ＣＣＩＤ50は
培養細胞の５０％が感染する用量である）で、感染させ
た。それから、１００μｌの感染細胞懸濁液をマイクロ
プレートのウエルへ移し、１００μｌの適当に希釈した
試験物質と混合し、さらに３７℃でインキュベートし
た。５日後、生存細胞数を、ウイルス感染および疑似感
染細胞培養系いずれも、それぞれ血球計算盤でのトリパ
ンブルー染色により測定した。５０％有効濃度（Ｅ
Ｄ50）および５０％細胞毒性濃度（ＣＣ50）はウイルス
感染または疑似感染細胞培養系の生存細胞数が５０％す
る濃度を計算した。２時間インキュベートしたときの試
験化合物の細胞毒性は、ＭＴ−４細胞（３．５×１０5
細胞個／ｍｌ）を１００、２０、４、０．８または０．
１６μｇ／ｍｌの試験化合物にさらし、３７℃、２時間
インキュベートすることにより測定した。すぐに細胞を
培養培地で洗浄した。前処理した細胞はマイクロプレー
トウエルに、７０×１０3個細胞／２００μｌ−ウエル
になるように入れ、３日間３７℃で成育させた。コント
ロール培養は全ての培養期間中同じ濃度の試験化合物に
さらされていた。それから、細胞をカルチャー・カウン
ター（ハーペンデン・ヘルツ、イギリス）でカウント
し、それぞれの化合物のＣＣ50の値を測定した。
【００３３】試験化合物の置換基と結果は第１表に記載
した。第１表のデータより３’−スピロ基と、リボース
のＣ−２’およびＣ−５’の置換されたシリル基と共に
存在することが、至適な抑制活性と低い細胞毒性、従っ
て高い選択指数(Ｓ.Ｉ.)を得るために必要であることは
明白である。Ｃ−２’およびＣ−５’のシリル基が存在
し３’−スピロ置換基が存在しないことが細胞毒性の原
因であることもまた観察される。ＨＩＶ−１（ＨＴＬＶ
−ＩＩＩ8）を阻害する第１表に挙げてある化合物はま
はＨＩＶ−１／ＨＥ株にも同様の濃度で効果のあること
がまた発見された。第１表に挙げてある化合物は、有毒
以下の濃度（データは示していない）で、ＭＴ−４細胞
中でＨＩＶ−２（ＲＯＤ株）、ＳＩＶ（ＭＡＣ251株）
に対して、またはＣ３Ｃ／３Ｔ３細胞中でＭＳＶに対し
て有効でなかった。化合物９、１２、１４、１６、１７
はまた他のＨＩＶ−２株（ＥＨＯ）に対して不活性であ
ることも発見された。
【００３４】（実施例２） ＨＩＶ−１感染ＭＴ−４細胞で試験化合物を遅れて添加
したときの抗ウイルスおよび細胞毒性活性 ＭＴ−４細胞を培養培地に懸濁しＨＩＶ−１に感染さ
せ、上記で述べたようにマイクロプレートウエルに入れ
た。それから、適当に希釈した試験化合物５、６および
１０と対象化合物ＡＺＴおよびＴＩＢＯ１００μｌを、
ＨＩＶ−１感染ＭＴ−４培養系に、感染させた時（０時
間）、または感染させたときから８、１６、２４、４０
または４８時間後に添加した。５日後、成育細胞の数を
測定し、ＥＣ50およびＣＣ50の値を実施例１で述べたよ
うにして測定した。１７−２４時間遅れて添加した試験
化合物は、化合物５、６および１０では抗ウイルス活性
は１０分の１に減少し、ＡＺＴおよびＴＩＢＯでは２分
の１から５分の１に減少した（データは示していな
い）。もし化合物の添加を４１から４８時間遅らせれる
と、抗ウイルス活性は化合物５、６と１０、およびＡＺ
ＴとＴＩＢＯで殆ど消滅した。実際、ＭＴ−４細胞が試
験化合物にさらされる時間は２４時間以内または２時間
以内でさえ、ＭＴ−４細胞の増殖を、さらされる時間が
１、３または５日のときと同じように抑制した。ＡＺＴ
との比較ではＭＴ−４細胞がさらされる時間が短いほど
細胞毒性は減少した（データは示していない）。
【００３５】（実施例３） 放射能ラベルＤＮＡ、ＲＮＡまたは蛋白のＴＣＡ−不溶
性ＭＴ−４細胞原料への進入の阻害 ［メチル−3Ｈ］ｄＴｈｄ、［５−3Ｈ］ｄＵｒｄ、［５
−3Ｈ］ｄＣｙｄ、［５−3Ｈ］Ｕｒｄ、［５−3Ｈ］Ｃ
ｙｄおよびＬ−［４，５−3Ｈ］ｌｅｕのＴＣＡ−不溶
性ＭＴ−４細胞原料への挿入は９６−ウエルマイクロタ
ータープレート（ファルコン−３０７２、ベクトン−デ
ィッキンソン、ニュージャージー）中で測定した。それ
ぞれのウエルに１０5個ＭＴ−４細胞、０．２５μＣｉ
の放射能ラベル前駆体を加え、適量の試験物質を加え
た。細胞は２０から２４時間、湿度、ＣＯ2濃度が制御
された条件下で３７℃でインキュベートした。インキュ
ベートが終わると、ウエルの中（２００μｌ）を、２５
ｍｍグラスファイバーフィルター（Ａ／Ｅ型、ゲルマン
・インストゥルメント・カンパニー、アン・アーバー、
エムアイ）にのせ、ミリポア３０２５種々の標本抽出装
置(sampling manifoldapparatus)にマウントした。フィ
ルターは２回２ｍｌおよび５ｍｌの非放射性ＮａＣｌ／
Ｐｉ（リン酸緩衝食塩水）、２回２および５ｍｌの非放
射性１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）、２回５および
７．５ｍｌの非放射性５％ＴＣＡおよび２回１ｍｌの非
放射性エタノールで洗浄した。
【００３６】結果は第２表に示した。１００μｇ／ｍｌ
でＭＴ−４細胞に対して細胞毒性がなかった（第１表）
チミン（５）、Ｎ3−メチルチミン（６）、Ｎ3−アリル
チミン（８）、Ｎ3−ジメチルアリルチミン（９）、ウ
ラシル（１１）、シトシン（１４）および５−メチルシ
トシン（１６）誘導体を含む最も活性な化合物の殆ど
が、、ｄＴｈｄ、ｄＵｒｄまたはｄＣｙｄのＤＮＡへの
進入、またはＵｒｄまたはＣｙｄのＲＮＡへの進入また
はロイシンの蛋白への進入を、１００μｇ／ｍｌの濃度
で阻害しなかった。しかしながら、ＭＴ−４細胞の増殖
を押さえる化合物（例えば化合物５、１１および１６）
は前駆体をＤＮＡ、ＲＮＡまたは蛋白中が進入するのを
阻害した（第２表）。このように、チミン（５）または
ウラシル（１１）または５−メチルシトシン（１６）の
存在しない誘導体は前駆体（ｄＴｈｄ、ｄＵｒｄ、ｄＣ
ｙｄ、Ｕｒｄ、Ｃｙｄ、ｌｅｕ）の進入を他より優先阻
害するこが示された。
【００３７】（分配係数（Ｐa）の測定）試験化合物の
１−オクタノール（メルク社、ダルムスタット、ドイ
ツ）および１０ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．５
（メルク社）の間の分配は、バルザリニらがバイオケミ
カル・アンド・バイオフィジクス・リサーチ・コミュニ
ケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅ
ｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）１５８巻、４１３−４２２頁（１
９８９年）で述べたのと同様の方法で行った。簡単に
は、リン酸カリウム緩衝液中５０μＭ濃度の試験化合物
を等量の１−オクタノールを、室温で３０分徹底的に混
合させた。それから、混合物はさらに室温で平衡化し、
水性およびアルコール性液相のＵＶ吸収を測定した。分
配係数（Ｐa）は１−オクタノール相の化合物濃度と水
性相の化合物濃度の濃度比により計算した。このように
分配係数（Ｐa）は第１表に挙げた試験化合物について
測定した。３’−アジド−２’，３’−ジデオキシチミ
ジン（ＡＺＴ）は比較目的に含んだ。ＡＺＴおよび化合
物１のＰa値はそれぞれ１．１２および０．１１７であ
った。化合物２、３、４、５、６、７、８、１１、１
４、１５はｎ−オクタノール相に、水性相と比較して９
５％以上存在することが発見された。従って、Ｐa値は
正確には測定出来ないが常に２０以上であった。高いＰ
a値のヌクレオシド同族体は、そのために血管−脳関門
を簡単に通過することを示唆し、この特性は、ＨＩＶは
中枢神経系への著しい向性があることを考えれば有利で
あるはずである。脂溶性の性質のために、試験化合物は
また能動輸送担体メカニズムより、むしろ受動拡散で細
胞内へ通過する可能性が高い。
【表１】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 19/23 (71)出願人 592190349 コンセホ・スペリオール・デ・インベステ ィガシオネス・シエンティフィカス・イン スティテュート・デ・キミカ・メディカ ＣＯＭＳＥＪＯ ＳＵＰＥＲＩＯＲ ＤＥ ＩＮＶＥＳＴＩＧＡＣＩＯＮＥＳ ＣＩ ＥＮＴＩＦＩＣＡＳ ＩＮＳＴＩＴＵ Ｔ ＯＤＥ ＱＵＩＭＩＣＡ ＭＥＤＩＣＡ スペイン28006マドリー、カーレ・フア ン・デ・ラ・シエルバ３番 (72)発明者 ヤン・マリア・レーネ・バルザリーニ ベルギー、リューベン、カペルドレーフ20 番 (72)発明者 エリック・デジレ・アリス・デ・クラーク ベルギー、ベー−3360ローベンジョエル、 パルクラーン９番 (72)発明者 マリア−ホセ・カマラサ−リウス スペイン28902ヘタフェ・マドリー、セ ／アルバロ・デ・バサン35番 (72)発明者 マリア−ヘスス・ペレス−ペレス スペイン、ラス・パルマス、セ／バルセロ ナ49番 (72)発明者 アナ・サン−フェリックス−ガルシア スペイン、マドリー、ベリーラ・デ・サ ン・アントニオ、パセオ・ラ・アルボレダ 20番

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｂは、一般式 【化２】 （式中、Ｘ5はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、ベンジル、ハロゲン、シアノ、チオシアノ、−ＣＨ
    ＝ＣＨＲ、ヒドロキシメチル、−ＣＨ2ＣＨ2−ハロゲ
    ン、ニトロ、アミノを含む群から選択された側鎖、Ｘ4
    はＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ
    ＣＯＣＨ3を含む群から選択された側鎖、Ｘ3はＨ、アル
    キル、アルケニル、アルキニル、ベンジルを含む群から
    選択された側鎖、Ｘ2はＯ、Ｓ、Ｓｅを含む群から選択
    された側鎖、またはそれらのアザ−およびデアザ誘導
    体）であるピリミジン、一般式 【化３】 （式中、Ｘ6はＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＨＣ
    Ｈ3、Ｎ（ＣＨ3）2含む群から選択された側鎖、Ｘ7は
    Ｈ、アルキル、モノメトキシトリチルを含む群から選択
    された側鎖、またはそれらのアザおよびデアザ誘導体）
    であるプリン、一般式 【化４】 （式中、Ｘ8はハロゲン、アミノ、アルキル、アルケニ
    ル、アルキニル、メルカプトを含む群から選択された側
    鎖で所望により置換可能）であるベンゾイミダゾール 一般式 【化５】 （式中、Ｘ9はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、アミノ、メルカプトを含む群から選択された側鎖で
    所望により置換可能）であるイミダゾール、一般式 【化６】 （式中、Ｘ10はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、アミノ、メルカプトを含む群から選択された側鎖で
    所望により置換可能）であるトリアゾール、式 （式中、Ｒ1はＨ、エステル、アミノ酸を含む群から選
    択された側鎖を意味する）である側鎖である。Ｒ3は式 【化７】 （式中、Ｒ1はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル
    を含む群から選択された側鎖で所望により置換可能）で
    ある側鎖、または一般式 【化８】 （式中、Ｒ1はＨ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ
    ル、メルカプト、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＯＨ、
    ＣＨ2ＣＯＯＨ、ＣＨ2ＮＨＯＨ、ＣＨ2ＳＨ、アルキ
    ル、アルケニル、アルキニルを含む群から選択された側
    鎖で所望により置換可能） （式中、Ｒ2はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、アミノ、メルカプトを含む群から選択された側鎖で
    所望により置換可能）である側鎖、または一般式 【化９】 （式中、ｎ＞０、および環はシクロアルキルまたはフェ
    ニルの何れかおよび、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5はＨ、
    ＮＨ2、ＳＨ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＣＨ
    2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨＯＨ、ＣＨ2ＳＨ、ＯＨで所望により
    置換可能） またはＣＨ2ＮＨ2、ＣＯＮＨ2、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ
    ＯＨまたはＣＨ2ＳＨを示す。Ｒ5'およびＲ2'は同一ま
    たは異なって、トリメチルシリル、第３級−ブチルジメ
    チルシリル、第３級−ブチルジフェニルシリル、ジメチ
    ルフェニルシリル、アルキル（所望によりアミノ、ヒド
    ロキシ、エーテルで置換可能）、アリル（所望により置
    換可能）、ｎが１から４である（ＣＨ2）nフェニルまた
    は他の高親油性残基を含む群から選択された側鎖であ
    る。式中、糖はリボース、アラビノース、リキソース、
    キシロースを含む群から選択された五単糖類、またはグ
    ルコース、マンノース、ガラクトースを含む群から選択
    された六単糖類である〕置換ヌクレオシド。
  2. 【請求項２】 誘導体がＮ3アルキル化２’,５’−シリ
    ル化３’−スピロ−５”−［４”−アミノ−１”,２”
    −オキサチオール−２”,２”−ジオキシド］チミジン
    同族体である請求項１記載のヌクレオシド誘導体。
  3. 【請求項３】 誘導体が｛１−［２’，５’−ビス−Ｏ
    −（第３級ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラ
    ノシル］−３−Ｎ−メチル−チミン｝−３’−スピロ−
    ５”−｛４”−アミノ−１”，２”−オキサチオール−
    ２”，２”−ジオキシド｝である請求項２記載のヌクレ
    オシド誘導体。
  4. 【請求項４】 誘導体が｛１−［２’，５’−ビス−Ｏ
    −（第３級ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボフラ
    ノシル］−３−Ｎ−エチル−チミン｝−３’−スピロ−
    ５”−｛４”−アミノ−１”，２”−オキサチオール−
    ２”，２”−ジオキシド｝である請求項２記載のヌクレ
    オシド誘導体。
  5. 【請求項５】 活性因子として式Ｉまたは式ＩＩのヌク
    レオシド誘導体を含むＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連疾病
    の処置に使用される治療組成物。
  6. 【請求項６】 前述の活性因子を０．１−１００重量％
    含む請求項５記載の治療組成物。
  7. 【請求項７】 パウダー、懸濁液、溶液、スプレー、乳
    剤、軟こうおよびクリームを含む群から選択された形態
    である請求項６記載の治療組成物。
  8. 【請求項８】 ＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連疾病を患っ
    ている患者に式Ｉまたは式ＩＩのヌクレオシド誘導体を
    投与することを含むＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連疾病の
    処置法。
  9. 【請求項９】 ヌクレオシド誘導体がＮ3アルキル化
    ２’，５’−シリル化３’−スピロ−５”−［４”−ア
    ミノ−１”，２”−オキサチオール−２”，２”−ジオ
    キシド］チミジン同族体である請求項８記載の方法。
  10. 【請求項１０】 ヌクレオシド誘導体が｛１−［２’，
    ５’−ビス−Ｏ−（第３級−ブチルジメチルシリル）−
    β−Ｏ−リボフラノシル］−３−Ｎ−メチル−チミン｝
    −３’−スピロ−５”−｛４”−アミノ−１”，２”−
    オキサチオール−２”，２”−ジオキシド｝である請求
    項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 誘導体が｛１−［２’，５’−ビス−
    Ｏ−（第３級−ブチルジメチルシリル）−β−Ｄ−リボ
    フラノシル］３−Ｎ−エチル−チミン｝−３’−スピロ
    −５”−｛４”−アミノ−１”，２”−オキサチオール
    −２”，２”−ジオキシド｝である請求項１０記載の方
    法。
  12. 【請求項１２】 ＡＩＤＳまたはＡＩＤＳ関連疾病に対
    する処置用組成物を製造するための式Ｉまたは式ＩＩの
    ヌクレオシド誘導体の使用。
  13. 【請求項１３】 式Ｉまたは式ＩＩの置換ヌクレオシド
    誘導体を製造するための方法であって、 ａ）式 【化１０】 〔式中、Ｂはピリミジン、プリン、ベンゾイミダゾー
    ル、イミダゾールまたはトリアゾールで所望により置換
    されていてもよい、Ｓｉは所望により３’−ケト基に置
    き換わったアルキルまたはフェニルと共にシアノヒドリ
    ンで置換しても良い、および五単糖環は所望により六単
    糖環でもよい〕である３’−ケトヌクレオシドで開始
    し、 ｂ）前述のシアノヒドリンをシアノメシレートに変え、 ｃ）前述のシアノメシレートをスピロ基に変え、そして ｄ）所望により１個またはそれ以上のシリル保護基を除
    去する。
  14. 【請求項１４】 ａ）式 【化１１】 〔式中、五単糖環は六単糖環でも良い〕の化合物を開始
    物質とし ｂ）３’−ケト基をシアノヒドリン基を経由してシアノ
    メシレート基に変え、 ｃ）１，２位のイソプロピリデンジオキシ基をアセチル
    オキシ基に変え、 ｄ）１位のアセチルオキシ基をピリミジンまたはプリン
    残基に置き換え、 ｅ）３’位のシアノメシレート基をスピロ基に変え、 ｆ）２’および５’位の水酸基を１個または両方ともシ
    リル化し、 ｇ）所望により前述のシリル化した水酸基を脱保護して
    もよい、 を含む方法による、式Ｉまたは式ＩＩの置換ヌクレオシ
    ド誘導体の製造方法。
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