JPH0692988A - ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン誘導体の合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 抗ウィルス剤として有用な２，２′−アンヒ
ドロアラビノシルチミン誘導体の簡便かつ高収率合成法
を提供する。 【構成】 アラビノアミノオキサゾリンとα−ブロモメ
チルアクリル酸エステルとから得られるアラビノアミノ
オキサゾリン−α−ブロモメチルアクリル酸エステル付
加体（VI）を、カリウムｔ−ブトキシドを用いて閉環し
て２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン（Ｉ）及び
アラビノシルチミン（III）を得るか、又は前記付加体
をナトリウムメトキシドを用いて閉環して２，２′−ア
ンヒドロ−５，６−ジヒドロウリジン（II）を得る合成
法、ならびに目的化合物である式（II）の化合物および
中間体である式（VI）の化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗ウイルス剤或いはそ
の合成中間体として有用な２，２′−アンヒドロアラビ
ノシルチミン誘導体の合成法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】チミン系のヌクレオシド誘導体はアラビ
ノシルチミンのように抗ウイルス作用を示すものが多
く、アジドチミジンのように抗ウイルス剤（例えばエイ
ズ治療剤）として実用化されているものも幾つかある。
これらチミン系のヌクレオシド誘導体はＤＮＡの構成成
分であるチミジンを除いて、多くは化学合成法によって
合成されている。

【０００３】チミン系ピリジンヌクレオシド誘導体の合
成法として、従来、チミンとリボース，アラビノース或
いはデオキシリボースなどの糖類の誘導体との縮合反応
による方法が知られている。しかし、この方法では反応
工程が長くなるうえ、反応の選択性が低い場合が多く、
目的生成物の収率が低い欠点がある。

【０００４】天然から得られるウリジン或いはチミジン
を出発原料に用い、化学交換を行って目的とするチミン
系ヌクレオシド誘導体を合成する方法もある。しかし、
これらの化学交換法においては出発原料のウリジン或い
はチミジンが高価であり、製造コストが高くなる。

【０００５】一方、アラビノースとシアンアミドよりア
ラビノアミノオキサゾリンを合成した後、シアノアセチ
レンなどのアセチレン誘導体と反応させることにより、
制癌剤である２，２′−アンヒドロシチジン，アラビノ
シルシチジン或いは２，２′−アンヒドロウリジンを合
成する方法が報告されている〔ロバート エイ． サン
チェス（Robert A. Sanchez ）ら，ジャーナル オブ
モレキュラー バイオロジー（J. Mol. Biol. ），４
７，５３１−５４３（１９７０）；ジャーナルオブ オ
ーガニック ケミストリー（J. Org. Chem. ），３８，
５９３（１９７３）参照〕。しかし、この方法ではアセ
チレン誘導体を用いるためチミン誘導体など５位置換ピ
リジンヌクレオシド誘導体の合成は不可能である。

【０００６】このため、最近、アラビノアミノオキサゾ
リンとβ−ブロモメタクリル酸メチルとをトリエチルア
ミン−ジエチルアミノピリジン存在下で反応させ、チミ
ジン誘導体を合成する方法（特開平２−５９５９８号公
報参照）、或いはアラビノアミノオキサゾリンの水酸基
をｔ−ブチルジメチルシリル基のような有機珪素化合物
で保護した後、メタクリル酸メチルと反応させ、生成し
た付加体に対してジクロロジシアノキノンにより脱水素
化反応を行ってチミン誘導体を合成する方法（アメリカ
合衆国特許第５０７７４０３号明細書参照）が発表され
た。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
チミジン誘導体又はチミン誘導体の合成法は反応時間が
長く且つ収率が低い、或いはアラビノアミノオキサゾリ
ンの水酸基の保護や特殊な脱水素化剤が必要である、な
どの欠点を有する。

【０００８】本発明者らは上記実情に鑑み鋭意研究した
結果、アラビノースとシアンアミドから得られるアラビ
ノアミノオキサゾリンから保護基を用いず且つ簡単な操
作で収率良くチミン系ヌクレオシド誘導体を合成する方
法を想到し、本発明を完成するに至った。

【０００９】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明の２，２′
−アンヒドロアラビノシルチミン誘導体の合成法は、次
式ＩＶ：

【化９】 で表わされるアラビノアミノオキサゾリンを次式Ｖ：

【化１０】 〔式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表わす〕で表わさ
れるα−ブロモメチルアクリル酸エステルと反応させて
次式ＶＩ：

【化１１】 〔式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表わす〕で表わさ
れるアラビノアミノオキサゾリン−α−ブロモメチルア
クリル酸エステル付加体を得、次いで前記付加体をカリ
ウムｔ−ブトキシドを用いて閉環して次式Ｉ：

【化１２】 で表わされる２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン
及び次式ＩＩＩ：

【化１３】 で表わされるアラビノシルチミンを得るか、又は前記付
加体をナトリウムメトキシドを用いて閉環して次式ＩＩ

【化１４】 で表わされる２，２′−アンヒドロ−５，６−ジヒドロ
ウリジンを得ることを特徴とする。

【００１０】上記各式で表わされる化合物において、式
ＶＩで表わされるアラビノアミノオキサゾリン−α−ブ
ロモメチルアクリル酸エステル付加体及び式ＩＩで表わ
される２，２′−アンヒドロ−５，６−ジヒドロウリジ
ン以外の化合物は全て公知であり、例えば、特開平２−
５９５９８号公報、アメリカ合衆国特許第５０７７４０
３号明細書、特開平３−８６８９７号公報、ケミカル
アブストラクツ（Chemical abstracts），１１３，１９
９０；１１３：４１２２９ｂ、シーエイ セレクツ：カ
ーボハイドレイツ（ケミカル アスペクツ）〔CA Selec
ts:Carbohydrates(Chemical Aspects)〕，別版（Issue
）１１，１９９２，第１８頁，１１６：１９４８０１
ｕ、に記載されている。

【００１１】出発物質である式ＩＶで表わされるアラビ
ノアミノオキサゾリン及び式Ｖで表わされるα−ブロモ
メチルアクリル酸エステルは公知方法によって合成する
ことができる。

【００１２】前記反応の結果得られる式ＶＩで表わされ
るアラビノアミノオキサゾリン−α−ブロモメチルアク
リル酸エステル付加体は新規化合物である。それ故、本
発明は式ＶＩ〔式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表わ
す〕で表わされるアラビノアミノオキサゾリン−α−ブ
ロモメチルアクリル酸エステル付加体にも関するもので
ある。

【００１３】式ＶＩで表わされる付加体とカリウムｔ−
ブトキシド又はナトリウムメトキシドとの反応は、極性
溶媒例えばｔ−ブタノールやメタノール中で行うことが
できる。反応温度、反応時間、反応中の攪拌状態、反応
雰囲気等の反応条件は適宜選択する。

【００１４】式ＶＩで表わされる付加体をカリウムｔ−
ブトキシドを用いて閉環すると、目的とする式Ｉで表わ
される２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン及び式
ＩＩＩで表わされるアラビノシルチミンの外に副生成物
として式ＶＩで表わされる付加体のエステル基部分が加
水分解した次式ＶＩＩ：

【化１５】 で表わされる化合物がかなりの量生成する。それ故、反
応混合物を慣用の適当な分離・精製手段例えばカラムク
ロマトグラフィーによって分離・精製して目的物質を得
るとよい。

【００１５】式Ｉで表わされる２，２′−アンヒドロア
ラビノシルチミンは、加水分解（例えばアンモニア水で
処理する）することにより式ＩＩＩで表わされるアラビ
ノシルチミンに変換することができる。

【００１６】他方、式ＶＩで表わされる付加体をナトリ
ウムメトキシドを用いて閉環すると、目的とする式ＩＩ
で表わされる２，２′−アンヒドロ−５，６−ジヒドロ
ウリジンを得ることができる。この場合も、前記の如き
慣用の適当な分離・精製手段を用いて目的物質を得ると
よい。式ＩＩで表わされる２，２′−アンヒドロ−５，
６−ジヒドロウリジンは新規化合物である。それ故、本
発明は更に式ＩＩで表わされる２，２′−アンヒドロ−
５，６−ジヒドロウリジンに関するものである。

【００１７】目的とする物質の確認は、慣用の分析・同
定手段例えば融点測定、ＩＲ，ＵＶ，ＮＭＲ，マス等の
各スペクトル分析によって行うことができる。

【００１８】

【作用】式ＶＩで表わされる付加体をカリウムｔ−ブト
キシド又はナトリウムメトキシドを用いて閉環すること
によって、目的とする２，２′−アンヒドロアラビノシ
ルチミン誘導体が容易且つ高収率で得られる。

【００１９】

【実施例】以下の実施例により、本発明を更に詳細に説
明する。

【００２０】Ｉ．出発物質の合成 Ｉ−１．アラビノアミノオキサゾリン（式ＩＶで表わさ
れる化合物）の合成 従来の合成法に若干の改良を加えて、収率の向上を図っ
た。以下、本合成法について説明する。

【００２１】Ｄ−アラビノース３．０７ｇ、シアンアミ
ド１．０１ｇ及び炭酸カリウム０．１３ｇからなる混合
物を、ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中で５０℃で１８
時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、反応液
に酢酸エチル１２ｍｌをゆっくり滴下した後１時間放置
し、更に４℃で１時間放置した。生成した結晶を濾別
し、酢酸エチル次いでジエチルエーテルで洗浄した後減
圧乾燥して、白色結晶としてアラビノアミノオキサゾリ
ン３．４３ｇ（収率９６％）を得た。 融点：１７０−１７１℃。

【００２２】Ｉ−２．α−ブロモメチルアクリル酸エス
テル（式Ｖで表わされる化合物）の合成 以下の又はの方法で合成した。

【００２３】α−ブロモメチルアクリル酸エチルの合
成 パラホルムアルデヒド３２．０ｇ、水７３ｍｌ及び１Ｎ
燐酸３ｍｌからなる混合溶液を９０℃で１時間攪拌した
後、室温まで冷却して調製したアルデヒド水溶液に、亜
燐酸化酢酸ジエチル５９．９ｇを加えた。この溶液を水
浴で３５−４０℃に保ちながら、炭酸カリウム４０．２
ｇを水４０ｍｌに溶解した水溶液をゆっくり滴下した。
４０℃で１０分間反応させた後、氷浴で冷却しながジエ
チルエーテルを用いて抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄した。次いで、有機相を無水硫酸
マグネシウムを用いて乾燥した後、溶媒を減圧留去して
油状のα−ヒドロキシメチルアクリル酸エチル粗生成物
を得た。次いで、このα−ヒドロキシメチルアクリル酸
エチル粗生成物をジエチルエーテル３００ｍｌに溶解
し、氷−塩浴で−１０℃に冷却した後、攪拌しながら三
臭化燐５７ｇをゆっくり滴下した。滴下終了後、−１０
℃で３０分間、次いで室温で２．５時間攪拌しながら反
応させた。氷冷しながら反応混合物に水を加えて反応を
停止させ、次いでｎ−ヘキサンを用いて生成物を抽出
し、有機相を飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸
マグネシウムを用いて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、
残部を減圧蒸留してα−ブロモメチルアクリル酸エチル
２７．４ｇ（収率５５％）を得た。 沸点：７２−７７℃／９ｍｍＨｇ¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ｐｐｍ）：６．４３，
５．９５（２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，＝ＣＨ₂ ）；４．２
８（２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−ＣＨ₂ −）；４．１９
（２Ｈ，−ＣＨ₂ Ｂｒ）；１．３４（３Ｈ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，−ＣＨ₃ ）

【００２４】α−ブロモメチルアクリル酸メチルの合
成 １００ｍｌの耐圧容器中に、アクリル酸メチル１７．６
ｇ、パラホルムアルデヒド１５．５ｇ、ジアザビシクロ
オクタン１．１ｇを入れ、攪拌しながら９５℃で１時間
反応させた。反応液を室温に冷却後４７％臭化水素酸−
濃硫酸混合液１００ｇを加え、攪拌しながら室温で１日
反応させた。次いで、反応液にｎ−ヘキサンを加えて生
成物を抽出し、有機相を水，飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液，飽和食塩水で順に洗浄した。有機相を無水硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残
部を減圧蒸留してα−ブロモメチルアクリル酸メチル
８．９ｇ（収率１７％）を得た。

【００２５】ＩＩ．アラビノアミノオキサゾリン−α−
ブロモメチルアクリル酸エステル（エチルエステル）付
加体（式ＶＩで表わされる化合物）の合成 アラビノアミノオキサゾリン１．０ｇをジメチルアセト
アミド５ｍｌ中に懸濁し、α−ブロモメチルアクリル酸
エチル１．３ｍｌ（１．８７ｇ）を加えて室温で１８時
間攪拌した。次いで、反応液に塩化メチレン１５ｍｌを
加え、混合液を攪拌しながらｎ−ヘキサン１００ｍｌ中
に滴下した。白色沈澱として付加体２．０ｇ（収率９５
％）を得た。 融点：１５０−１５１．６℃¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ｐｐｍ）：６．５４，
６．１２（２Ｈ，ｄ，＝ＣＨ₂ ）；６．０６（１Ｈ，
ｄ，１′−Ｈ）；５．３４（１Ｈ，ｄ，２′−Ｈ）；
４．５８（１Ｈ，ｄ，３′−Ｈ）；４．３９（２Ｈ，
ｓ，−ＣＨ₂ −）；４．２８（１Ｈ，４′−Ｈ）；４．
２６（２Ｈ，ｑ，−ＣＨ₂ −）；３．５９（２Ｈ，ｄ，
５′−Ｈ）；１．３１（１Ｈ，ｔ，−ＣＨ₃ ） マススペクトル（ＦＤ）：２８７（Ｍ−Ｂｒ）⁺ ｍ／ｚ ＩＲスペクトル（ｃｍ^- ）：１６９８，１２９８，１２
７１

【００２６】ＩＩＩ．２，２′−アンヒドロアラビノシ
ルチミン（式Ｉで表わされる化合物）及びアラビノシル
チミン（式ＩＩＩで表わされる化合物）の合成 減圧下で乾燥したアラビノアミノオキサゾリン−α−ブ
ロモメチルアクリル酸エチル付加体１．６９ｇに、窒素
雰囲気下でカリウム金属６００ｍｇ及びｔ−ブタノール
３０ｍｌより調製したカリウムｔ−ブトキシドのｔ−ブ
タノール溶液を加えて室温で１日攪拌した。反応混合物
にメタノール８０ｍｌを加え、溶媒を一部留去した後沈
澱を濾過した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：１５％メタノール／塩化メチレン）に付
して反応物を分離精製し、２，２′−アンヒドロアラビ
ノシルチミン３５４ｍｇ（収率３２％）及びアラビノシ
ルチミン１６３ｍｇ（収率１４％）を得た。 ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン 融点：２１０℃¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ｐｐｍ）：７．７９（１
Ｈ，ｓ，６−Ｈ）；６．５３（１Ｈ，ｄ，１′−Ｈ）；
５．４５（１Ｈ，ｄ，２′−Ｈ）；４．６６（１Ｈ，
ｍ，３′−Ｈ）；４．４０（１Ｈ，ｍ，４′−Ｈ）；
３．５５（１Ｈ，ｄ，５′−Ｈ）；１．９６（３Ｈ，
ｓ，５−ＣＨ₃ ） マススペクトル（ＦＤ）：２４１（Ｍ−Ｈ）⁺ ｍ／ｚ アラビノシルチミン 融点：２４２．５−２４４℃¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ｐｐｍ）：７．７０（１
Ｈ，ｓ，６−Ｈ）；６．１８（１Ｈ，ｄ，１′−Ｈ）；
４．４３（１Ｈ，ｄｄ，２′−Ｈ）；４．１５（１Ｈ，
ｄｄ，３′−Ｈ）；４．０１−３．８０（３Ｈ，ｍ，
４′−Ｈ，５′−Ｈ）；１．９１（３Ｈ，ｓ，５−ＣＨ
₃ ） マススペクトル（ＦＤ）：２５８（Ｍ）⁺ ｍ／ｚ

【００２７】ＩＶ．２，２′−アンヒドロアラビノシル
チミン（式Ｉで表わされる化合物）からのアラビノシル
チミン（式ＩＩＩで表わされる化合物）の合成 ２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン２０ｍｇを１
Ｍアンモニア水１ｍｌに加えて、７０℃で１４時間反応
させた。反応液を濃縮後、水から再結晶させてアラビノ
シルチミン１４ｍｇ（収率６５％）を得た。

【００２８】Ｖ．２，２′−アンヒドロ−５，６−ジヒ
ドロウリジン（式ＩＩで表わされる化合物）の合成 アラビノアミノオキサゾリン−α−ブロモメチルアクリ
ル酸エチル付加体１５７ｍｇをメタノール１ｍｌに溶解
した。この溶液に、ナトリウム金属１２ｍｇ及びメタノ
ール２ｍｌより調製したナトリウムメトキシドのメタノ
ール溶液を加えて室温で１６時間攪拌した。反応液を濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：
１５％メタノール／塩化メチレン）に付して反応物を分
離精製し、２，２′−アンヒドロ−５，６−ジヒドロウ
リジン６２ｍｇ（収率５３％）を得た。 融点：１５５−１５７℃¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ，ｐｐｍ）：６．０７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１′−Ｈ）；５．３２（１
Ｈ，ｄ，２′−Ｈ）；４．５７（１Ｈ，ｍ，３′−
Ｈ）；４．３２（１Ｈ，ｍ，４′−Ｈ）；３．９２−
３．５（６Ｈ，−ＣＨ₂ Ｏ−，５′−Ｈ，６−ＣＨ
₂ −）；３．８８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ₃ ）；３．１４
−２．９８（１Ｈ，ｍ，５−Ｈ） マススペクトル（ＦＤ）：２７３（Ｍ−Ｈ）⁺ ｍ／ｚ ＵＶスペクトル：λ_max ２７３ｎｍ（ε＝３．０×１０
³ ）

【００２９】

【発明の効果】上述の如く、本発明の２，２′−アンヒ
ドロアラビノシルチミン誘導体の合成法は、アラビノア
ミノオキサゾリンとα−ブロモメチルアクリル酸エステ
ルとから得られるアラビノアミノオキサゾリン−α−ブ
ロモメチルアクリル酸エステル付加体を、カリウムｔ−
ブトキシドを用いて閉環して２，２′−アンヒドロアラ
ビノシルチミン及びアラビノシルチミンを得るか、又は
前記付加体をナトリウムメトキシドを用いて閉環して
２，２′−アンヒドロ−５，６−ジヒドロウリジンを得
るため、従来のチミン系ヌクレオシド誘導体の合成法に
比べて、特に保護基や特殊な反応試薬を用いる必要もな
く簡単な操作で収率良く目的物質を得ることができる。

【００３０】又、２，２′−アンヒドロ−５，６−ジヒ
ドロウリジンは新規な抗ウイルス活性を有する物質或い
はその合成中間体として有用である。更に、アラビノア
ミノオキサゾリン−α−ブロモメチルアクリル酸エステ
ル付加体もチミン系ヌクレオシド誘導体の合成における
新規な中間体として有用である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式ＩＶ： 【化１】 で表わされるアラビノアミノオキサゾリンを次式Ｖ： 【化２】 〔式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表わす〕で表わさ
   れるα−ブロモメチルアクリル酸エステルと反応させて
   次式ＶＩ： 【化３】 〔式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表わす〕で表わさ
   れるアラビノアミノオキサゾリン−α−ブロモメチルア
   クリル酸エステル付加体を得、次いで前記付加体をカリ
   ウムｔ−ブトキシドを用いて閉環して次式Ｉ： 【化４】 で表わされる２，２′−アンヒドロアラビノシルチミン
   及び次式ＩＩＩ： 【化５】 で表わされるアラビノシルチミンを得るか、又は前記付
   加体をナトリウムメトキシドを用いて閉環して次式ＩＩ 【化６】 で表わされる２，２′−アンヒドロ−５，６−ジヒドロ
   ウリジンを得ることを特徴とする２，２′−アンヒドロ
   アラビノシルチミン誘導体の合成法。
2. 【請求項２】 次式ＶＩ： 【化７】 〔式中、Ｒはメチル基又はエチル基を表わす〕で表わさ
   れることを特徴とするアラビノアミノオキサゾリン−α
   −ブロモメチルアクリル酸エステル付加体。
3. 【請求項３】 次式ＩＩ： 【化８】 で表わされることを特徴とする２，２′−アンヒドロ−
   ５，６−ジヒドロウリジン。