JPH069397A - 神経変性病の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 神経変性病の治療手段を提供する。 【構成】 或る種のアナバシン化合物、或る種の不飽和
アナバシンまたは不飽和ニコチン化合物特にミオスミン
またはアナタビンの有効量を含む治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、神経変性病の治療特に
コリン作動性欠損を引き起こす疾病の治療に関する。

【０００２】

【従来の技術】アルツハイマータイプ（ＳＤＡＴ）の老
人性痴呆は、記憶、知覚、推論、見当識及び判断の減退
を特徴とするのみならず知力及び性格上の進行性衰えを
も特徴とする、主として初老のヒトが罹る衰弱性神経変
性病である。この病気の一つの特色は、コリン作動系の
機能上の衰え、特にコリン作動性神経（すなわち、学習
及び記憶のメカニズムに係る神経伝達物質と信じられて
いるアセチルコリンを放出する神経）の苛酷な消耗が観
察されることである。［Jones 等、 Intern. J. Neurosc
i.、 Vol.50、 p 147(1990) ; Perry、 Br. Med. Bull.、
Vol.42、 p 63(1986)及び Sitaram等、 Science、 Vol.20
1、 p 274(1978) を参照のこと］。ＳＤＡＴが進行する
間、ニコチンと他の高親和性ニコチン様作動薬とを結合
するニコチン様アセチルコリン受容体の消耗が観察され
てきた。［Giacobini、 J. Neurosci.Res.、 Vol.27、 p 5
48(1990); 及び Baron、 Neurology、 Vol.36、 p 1490(1
986)を参照のこと］。そのようなものとして、アセチル
コリンの代わりにニコチン様受容体を直接活性化するか
或はニコチン様受容体の減損を最小限にすべく作動する
治療用化合物を供給することは望ましいように思える。
パーキンソン病（ＰＤ）は、今も病因が知られていな
い、震え及び筋性硬直を特徴とする衰弱性神経変性病で
ある。この病気の特色は、ドパミン作動性（すなわちド
パミン分泌）神経の変性を伴うように思われる。この病
気の一つの症状は、このようなドパミン作動性神経に関
連したニコチン様受容体、しかもドパミン分泌プロセス
を変調すると信じられる該受容体の付随的減損であるこ
とが観察されてきた。［Rinne 等、 Brain Res.、 Vol.5
4、 p 167-170(1991) 及び Clark等、Br. J. Pharm.、 Vo
l.85、 p 827-835(1985)を参照のこと］。ＳＤＡＴを治
療するのに或る試みがなされてきた。例えば、ニコチン
は急性投与時ニコチン様コリン作動性受容体を活性化す
る能力を保持し、また動物への慢性投与時該受容体の数
の増加を誘発する能力を保持することが示唆されてい
る。［Rowell、 Adv. Behav. Biol.、 Vol.31、 p 191(198
7); 及び Marks、 J. Pharmacol. Exp. Ther.、 Vol.226、
p 817(1983)を参照のこと］。他の研究は、ニコチンが
直接脳組織のアセチルコリンの放出を引き起こし、認知
機能を改善し且つ注意力を高めるよう作用しうることを
示している。［Rowell等、 J. Neurochem.、 Vol.43、 p 1
593(1984); Hodges 等、 Bio. of Nic.、 （編集 Lippiel
lo等)、 p 157(1991); Sahakian等、 Br. J. Psych.、 Vo
l.154、 p 797(1989); 及び Leeson、米国特許第 4,965,
074号明細書を参照のこと］。神経変性病を治療すべく
他の試みもなされている。（例えば、Lippiello 等、米
国特許第 5,187,169号明細書及び Zoltewicz等、 WO 92/
15306 を参照のこと）。ＳＤＡＴ及びＰＤの如き神経変
性病に罹った患者にニコチン様化合物を投与することに
より、かかる病気を治療することは望ましい。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】解決しようとする問題
点は、ＳＤＡＴ及びＰＤの如き神経変性病を治療するの
に適したニコチンタイプ化合物の治療剤を見出すことで
ある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、ＳＤＡＴまた
はＰＤの如き神経変性病の治療剤として、或る種のアナ
バシン化合物または不飽和アナバシン化合物（例えばハ
ロ−置換アナバセイン及びアナタビン）或は不飽和ニコ
チン化合物（例えばミオスミン）の有効量を含む治療剤
に関する。好ましい具体化の詳細な説明 本発明はＳＤＡＴまたはＰＤの如き神経変性病の治療剤
に関する。一つの様相において、本発明は一般式：

【化８】 ［式中ＲはＨまたは、直鎖もしくは枝分れアルキルの如
きアルキル（例えばＣ₁〜Ｃ₅ または他の低級アルキ
ル）を表わし、Ｒ’は水素以外の置換基（例えばＣ₁ 〜
Ｃ₇ の低級直鎖もしくは枝分れアルキルの如きアルキ
ル）を表わし、Ｘは水素以外の置換基（例えば、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＢｒもしくはＩの如きハロまたは、Ｃ₁ 〜Ｃ₇ の低
級直鎖もしくは枝分れアルキルの如きアルキル）を表わ
し、そしてピロリジン環内の点線はその環内の炭素／炭
素ないし炭素／窒素二重結合またはその環内の二つの共
役二重結合を表わす］を有する化合物の有効量を含む治
療剤に関する。二つの共役二重結合のうち一方は炭素／
窒素二重結合であり得、或は双方とも炭素／炭素二重結
合でありうる。炭素／窒素二重結合が存在するとき、Ｒ
は存在しない。ピリジン環の炭素原子の一つないし二つ
以上及び（または）ピロリジン環の炭素原子の一つない
し二つ以上は水素以外の置換基（例えば、ピリジン環の
場合、ハロまたはアルキル置換基； ピロリジン環の場
合アルキル置換基）を含むことができる。更に上記式
中、ｍは０〜４、しばしば１〜４範囲でありうる整数で
あり、ｎは０〜６、好ましくは０〜３、しばしば１〜３
範囲でありうる整数である。例えば、化合物は５−置換
及び（または）４’−置換化合物でありうる。典型的化
合物はミオスミンであり、式：

【化９】 を有する。［Mundy 等、 J. Org. Chem.、 Vol.37、 p 163
5(1972) を参照のこと］。他の典型的化合物に５−ブロ
モミオシミン及び２−メチルミオシンが含まれる。［Ja
cob、 J. Org. Chem.、 Vol.47、 p 4165及び Catka等、 J.
Org. Chem.、 Vol. p 2125を参照のこと］。

【０００５】別の様相において、本発明は一般式：

【化１０】 ［式中、Ｘ及びＲ’は先に定義した通りである］の化合
物の有効量を含む治療剤に関する。或る具体例では、ｍ
は１〜４しばしば１〜２範囲でありうる整数であり、
Ｒ”はＨまたは、直鎖もしくは枝分れアルキルの如きア
ルキル（例えばＣ₁〜Ｃ₅ または他の低級アルキル）を
表わし、そしてｐは０〜９好ましくは０〜５しばしば１
〜３範囲でありうる整数である。別の具体例では、ｍは
０〜４しばしば１〜４範囲でありうる整数であり、Ｒ”
は先に定義した如きアルキルを表わし、そしてｐは０〜
９好ましくは０〜５しばしば１〜３範囲でありうる整数
である。更に別の具体例では、ｍは０〜４しばしば１〜
４範囲でありうる整数であり、Ｒ”は水素または先に定
義した如きアルキルであり、そしてｐは１〜９好ましく
は１〜５しばしば１〜３範囲でありうる整数である。か
かる化合物の典型的例はＮ’−メチルアナバシンであ
る。［Spaeth等、 Chem. Ber.、 Vol.70、 p. 2450 (1937)
を参照のこと］。

【０００６】更に別の様相において、本発明は、一般
式：

【化１１】 ［式中Ｘ、Ｒ及びＲ’は先に定義した通りである］を有
する化合物の有効量を含む治療剤に関する。ピペリジン
環内の点線はその環内の炭素／炭素ないし炭素／窒素二
重結合またはその環内の二つの共役二重結合を表わす。
二つの共役二重結合のうち一方は炭素／窒素二重結合で
あり得、或は双方とも炭素／炭素二重結合でありうる。
炭素／窒素二重結合が存在するとき、Ｒは存在せず、
(i) ｍは１〜４しばしば１〜２範囲でありうる整数であ
り、そしてｑは０〜８好ましくは０〜４範囲でありうる
整数であるか、或は(ii)ｍは０〜４好ましくは０〜２範
囲でありうる整数であり、そしてｑは１〜８好ましくは
１〜４範囲でありうる整数である。炭素／窒素二重結合
が存在しないとき、Ｒは存在し、ｍは０〜４しばしば１
〜２範囲でありうる整数であり、そしてｑは０〜８好ま
しくは０〜４しばしば１〜２範囲でありうる整数であ
る。典型的化合物はアナタビンであり、式：

【化１２】 を有する。［Spaeth等、 Chem. Ber.、 Vol.70、 p. 704(1
937)及び Kamimura 等、Agric. Bio. Chem. Japan、 Vol.
27、 p. 450(1963)を参照のこと］。

【０００７】化合物はラセミ混合物または鏡像体として
用いることができる。化合物は塩の形で（例えば、塩化
物、硫酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、乳
酸塩またはアスパラギン酸塩として）用いることができ
る。化合物の投与方法については変えることができる。
化合物は、吸入により；或は鼻からの、または Brooks
等、米国特許第4,922,901 号明細書、Ridings 等、 米国
特許第 4、941、483号明細書及び Clearman 等、米国特許
第 5,099,861号明細書に記載されたタイプの投与製品使
用によるエーロゾル形態； 経口（例えば水性液の如き
溶媒もしくは固体担体中の液体形状）； 静脈内（例え
ば食塩水中）； または経皮（例えば経皮性パッチの使
用）により投与される。このような化合物の典型的投与
方法は当業者に明らかである。本発明に従った有用な化
合物の投与に適する特定方法は Leeson、米国特許第 4,9
65,074号明細書に記載されている。その投与は、ヒトま
たは他の哺乳動物の如き温血動物に対し断続的である
か、或は漸次的、連続的、また一定ないし制御割合とす
ることができる。

【０００８】化合物の用量は、患者が罹っている神経変
性病の治療に有効な量である。「有効（な）量」または
「有効用量」とは、患者の血液脳関門を横切り、脳内の
関連受容体箇所に結合し、そして神経薬理学的効果を引
き出す（例えば神経伝達物質分泌を誘発し、かくして病
気の効果的治癒をもたらす）のに十分な量を意味する。
神経変性病の治療は特定の病気の症状を軽減することを
意味する。ヒト患者の場合、典型的化合物の有効用量
は、患者の体重１ｋｇ当り、一般には約１５０μｇを越
えず、しばしば約１００μｇを越えず、頻繁には５０μ
ｇを越えない。ヒト患者の場合、典型的化合物の有効用
量は、患者の体重１ｋｇ当り、一般に少なくとも約５μ
ｇであり、しばしば少なくとも約１０μｇであり、頻繁
には少なくとも約２５μｇである。ヒト患者の場合、典
型的化合物の有効用量は、患者一人当り１時間につき化
合物を、一般には少なくとも約２．０ｍｇ、しばしば少
なくとも約１．０ｍｇ、頻繁には少なくとも約０．１ｍ
ｇ量で投与することを要求する。ヒト患者の場合、典型
的化合物の有効用量は、患者一人当り１時間につき一般
には約１０ｍｇを越えず、しばしば約５ｍｇを越えず、
頻繁には約２．５ｍｇを越えない。

【０００９】本発明に従った有用な化合物は患者の血液
脳関門を横切る能力を有する。そのようなものとして、
かかる化合物は患者の中枢神経系に入る能力を有する。
本発明における有用な典型的化合物のｌｏｇ（対数）Ｐ
値は一般には０より大きく、しばしば約０．１より大き
く、頻繁には約０．５より大きい。かかる典型的な化合
物のｌｏｇＰ値は一般に約３．０未満であり、しばしば
約２．５未満であり、頻繁に約２．０未満である。ｌｏ
ｇＰ値は、生物膜の如き拡散障壁を横切る化合物の能力
の尺度となる。［Hansch等、 J. Med. Chem.、 Vol.11、 p
1(1968)を参照のこと］。本発明に従った有用な化合物
は、患者の脳のニコチン様コリン作動性受容体に結合し
それ故にまた該受容体の活性化を惹起する能力を有す
る。そのようなものとして、かかる化合物はニコチン様
作動薬として作用する能力を有する。本発明における有
用な典型的化合物の受容体結合定数は一般に約１ｎＭを
越え、しばしば約２００ｎＭを越え、頻繁に約５００ｎ
Ｍを越える。かかる典型的化合物の受容体結合定数は一
般には約１０μＭ未満であり、しばしば約７μＭ未満で
あり、頻繁には約２μＭ未満である。受容体結合定数
は、患者の特定の脳細胞の関連受容体箇所の半分に結合
する化合物の能力の尺度となる。［Cheng 等、 Biochem.
Pharmocol.、 Vol.22、 p 3099-3108(1973)を参照のこ
と］。

【００１０】本発明に従った有用な化合物は、神経終末
調製物（すなわちシナプトソーム）からの神経伝達物質
分泌作用を効果的に引き出すことによりニコチン様機能
を立証する能力を有する。そのようなものとして、かか
る化合物は関連神経にアセチルコリン、ドパミン及び他
の神経伝達物質を放出ないし分泌させる能力を有する。
一般に、本発明に従う有用な典型的化合物は、(S)-(-)-
ニコチンの等モル量により引き出されるドパミン分泌の
少なくとも約３％、しばしば少なくとも約２５％及び頻
繁には少なくとも約５０％量を賄う。更に本発明の種々
の具体化を例示するために下記例を示すが、しかしこれ
らの例は、本発明の範囲を限定するものと解されるべき
でない。特記せぬ限り、すべての部及び％は重量によ
る。

【００１１】

【実施例】例 １ マウス（ＤＢＡ種）を１２時間の明／暗サイクルに保
ち、Wayne Lab Blox（ウィスコンシン州、マジソン所
在）より供給される餌と水に自由に近づけるようにし
た。この研究に用いた動物は生後６０〜９０日で、体重
は２０〜２５ｇであった。脳膜調製物は、雌雄双方のプ
ールした脳組織から得た。マウスを頸部脱臼により殺
し、脳を切除して氷冷した作業台に載せた。小脳を取り
除き、残りの組織を氷冷した緩衝液（Krebs-Ringers HE
PES すなわち、NaCl、 118mM; KCl、 4.8mM; CaCl₂、 2.5m
M; MgSO₄、 1.2mM; 及び HEPES、 20mMにして、NaOHで
７．５にｐＨ調節したもの) １０容量（重量：容量）に
入れ、ガラス−テフロン組織グラインダーで均質化し
た。得られたホモジネートを２０分間１８０００Ｇで遠
心処理し、生成したペレットを２０容量の水に再懸濁さ
せた。６０分間の４℃におけるインキュベーション後、
新たなペレットを２０分間の１８０００Ｇ遠心処理で収
集した。緩衝液１０容量に再懸濁させた後、最終の新た
なペレットを、ここでも、２０分間の１８０００Ｇ遠心
処理で収集した。各々の遠心処理工程に先立ち、内因性
アセチルコリンの加水分解を促進すべく、懸濁物を５分
間３７℃でインキュベーションした。最終ペレット上に
緩衝液の層を作り、−７０℃で貯蔵した。アッセイする
日、そのペレットを融解した後、緩衝液に再懸濁させ、
そして２０分間１８０００Ｇで遠心処理した。得られた
ペレットを緩衝液に再懸濁させて最終濃度を約５ｍＭ蛋
白質／ｍｌとした。蛋白質は、ウシ血清アルブミンを標
準として用いる Lowry等の方法［J. Biol. Chem.、 Vol.
193、 p 265-275(1951)の方法］で決定した。

【００１２】L - [³H] ニコチンの結合は、Romano等の
方法［ Science、 Vol.210、 p 647-650(1980)］の変法
［ Marks等、Mol. Pharmacol.、 Vol.30、 p 427-436(198
6)］を用いて測定した。L - [³H]ニコチンの結合は、４
℃における２時間のインキュベーションを用いて測定し
た。インキュベーションは約５００μｇの蛋白質を含有
し、これを１２ｍｍ×７５ｍｍのポリプロピレン試験管
中２５０μｌの最終インキュベーション容量で実施し
た。インキュベーション緩衝液は、トリス緩衝液２００
ｍＭを含む、ｐＨ７．５の Krebs-Ringers HEPESであっ
た。結合反応は、０．５％のポリエチレンイミンを含有
する緩衝液に浸漬しておいたガラス繊維フィルター（Mi
cro Filtration System)上の結合配位子含有蛋白質の濾
過により終端させた。濾過の減圧は−５０〜−１００ト
ルであった。各フィルターを、氷冷した緩衝液３ｍｌで
５回洗浄した。濾過装置は使用前２℃に冷却し、濾過の
間低温に保持した。非特異的結合は、インキュベーショ
ンで非放射性ニコチン１０μＭを含ませることにより決
定した。試験化合物による L - [³H] ニコチン結合の抑
制は、インキュベーションで試験化合物濃度８種のうち
１種を含ませることによって決定した。抑制分布は L -
[³H] ニコチン１０ｎＭを用いて測定し、またＩＣ₅₀値
は、特異的 L - [³H] ニコチン結合５０％を抑制した化
合物濃度として見積もった。抑制定数（Ｋｉ値）は Che
ng等の方法 [ Biochem. Pharmacol.、 Vol.22、 p 3099-3
108(1973) ] を用いてＩＣ₅₀値から算定した。また、１
００μＭ未満の抑制定数を既述の抑制カーブから決定し
た化合物すべてに関するＫｉ値は独立的に、L - [³H]ニ
コチンの濃度２ｎＭ、８ｎＭ及び２０ｎＭを用いて測定
した抑制に関する Dixonプロットを用い算定した。すべ
ての実験で用いた L - [³H]ニコチンは、Romm等の方法
［ Life Sci.、 Vol.46、 p 935-943(1990) ］によりクロ
マトグラフィーで精製した。血液脳関門を横切る化合物
の相対的能力を評価するのに用いられてきたｌｏｇＰ値
（ｌｏｇオクタノール／水分率）は、 Hansch 等の論文
［ J.Med. Chem. Vol. 11、 p 1(1968)］に記載の方法に
従い算定した。

【００１３】ドパミン放出は、 Nagy 等の論文［J. Neu
rochem.、 Vol. 43、 p 1114-1123(1984) ］に記載の方法
に概ね従い、Sprague-Dawley種のラットから得たラット
脳の線条領域からシナプトソームを調製することにより
測定した。ラット４匹からの線条を HEPES（ｐＨ７．
５）５ｍＭで緩衝した０．３２Ｍの蔗糖２ｍｌ中に、ガ
ラス−テフロン組織グラインダーを用いて均質化した。
ホモジネートを別の均質化溶液で５ｍｌに希釈し、１０
分間１０００Ｇで遠心処理した。この手順を新たなペレ
ットに関して反復し、得られた上澄み液を２０分間１
２，０００Ｇで遠心処理した。 HEPES緩衝蔗糖液中 Per
coll、 １６％、１０％及び７．５％よりなる３層不連続
Percoll勾配を、頂部層に最終ペレットを頂部層に分散
させて作った。２０分間の１５，０００Ｇ遠心処理後、
１６％層上でシナプトソームをパスツールピペットによ
り回収し、灌流緩衝液（128mM の NaCl、 2.4mMの KCl、
3.2mMの CaCl₂、 1.2mM の KH₂PO₄、 1.2mMの MgSO₄、 25m
Mの HEPES、 10mMのブドウ糖、1mM のアスコルビン酸塩
及び 0.01mM のパルギリン）８ｍｌで希釈し、そして２
０分間１５，０００Ｇで遠心処理した。新たなペレット
を収集し、灌流緩衝液に再懸濁させた。シナプトソーム
懸濁液を３７℃で１０分間インキュベーションした。次
いで、 [³H] ドパミン（ Amersham、 40-60 Ci/ミリモル）を
懸濁物に加えて懸濁液中０．１μＭの最終濃度にし、更
に５分間インキュベーションした。この方法を用いて、
３０〜９０％のドパミンをシナプトソームに吸収させ
た。これは、０．５％のポリエチレンイミンを浸透させ
たガラス繊維フィルターによる濾過の後シンチレーショ
ンカウントで決定した。各配位子への暴露後放出をモニ
ターするのに連続灌流系を用いた。シナプトソームはガ
ラス繊維フィルター（ Gelmantype A/E）上に負荷され
た。灌流緩衝液をフィルター上に滴下し（０．２〜０．
３ｍｌ／ｍｉｎ）、蠕動性ポンプでフィルター内を切り
抜けさせた。シナプトソームは、配位子の添加前最低２
０分間灌流緩衝液で洗浄した。配位子の２０μＭ溶液
０．２ｍｌを加えた後、灌流液をシンチレーションバイ
アルに１分間隔で収集し、放出ドパミンをシンチレーシ
ョンカウントにより量化した。バックグラウンドを上回
る放出放射能ピークを合計し、その合計値から同じ期間
の平均基底放出を引き算し、得られた放出値を、(S)-
(-) ニコチンの等濃度で得た放出、％として表わした。

【００１４】オクタノール−水分率、結合定数及び評価
配位子に対する神経伝達物質分泌能に関するデータを表
Ｉに示す：

【表１】 表Ｉのデータは、化合物が血液脳関門を通過する能力、
高親和性ニコチン様受容体に結合する能力及び神経伝達
物質分泌を誘発する能力のあることを示している。かく
して、データは、かかる化合物が神経変性病の治療に対
し有用性のあることを示している。

【００１５】

【発明の効果】本発明は、化合物が、(i) ニコチン様受
容体を活性化する薬理学的作動薬として作用し且つ(ii)
神経伝達物質分泌を誘発する潜能を有する点で、ＳＤＡ
ＴまたはＰＤの如き神経変性病に罹った患者に益をもた
らす。加えて、化合物は、(i)患者の脳のニコチン様コ
リン作動性受容体数を高め且つ(ii)神経保護効果を示す
潜能を有するものと期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウィリアム・スコット・コールドウェル アメリカ合衆国ノースカロライナ州ウィン ストンセイレム、カピストラーノ・ドライ ブ208

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 神経変性病の治療剤にして、式 (1)： 【化１】 ［式中Ｒは水素またはアルキルを表わし、Ｒ’はアルキ
   ルを表わし、Ｘはハロまたはアルキルを表わし、ｍは０
   〜４の整数であり、ｎは０〜６の整数であり、そしてピ
   ロリジン環内の点線は(i) 炭素／炭素二重結合または(i
   i)二つの共役炭素／炭素二重結合を表わす］を有する化
   合物の有効量を含む治療剤。
2. 【請求項２】 神経変性病の治療剤にして、式 (2)： 【化２】 ［式中Ｒ’はアルキルを表わし、Ｒ”は水素またはアル
   キルを表わし、Ｘはハロまたはアルキルを表わし、ｍは
   １〜４の整数であり、そしてｐは０〜９の整数である］
   を有する化合物の有効量を含む治療剤。
3. 【請求項３】 神経変性病の治療剤にして、式 (3)： 【化３】 ［式中Ｒ’はアルキルを表わし、Ｒは水素またはアルキ
   ルを表わし、Ｘはハロまたはアルキルを表わし、ｍは０
   〜４の整数であり、ｑは０〜８の整数であり、そしてピ
   ペリジン環内の点線は(i) 炭素／炭素二重結合または(i
   i)二つの共役炭素／炭素二重結合を表わす］を有する化
   合物の有効量を含む治療剤。
4. 【請求項４】 神経変性病の治療剤にして、式 (4)： 【化４】 ［式中Ｒ’はアルキルを表わし、Ｘはハロまたはアルキ
   ルを表わし、ｍは０〜４の整数であり、ｎは０〜６の整
   数であり、そしてピロリジン環内の点線は(i) 炭素／窒
   素二重結合または(ii)炭素／窒素二重結合及び該結合へ
   の炭素／炭素二重結合共役を表わす］を有する化合物の
   有効量を含む治療剤。
5. 【請求項５】 神経変性病の治療剤にして、式 (5)： 【化５】 ［式中Ｒ’はアルキルを表わし、Ｘはハロまたはアルキ
   ルを表わし、ｍは０〜４の整数であり、ｑは０〜８の整
   数であり、そしてピペリジン環内の点線は(i) 炭素／窒
   素二重結合及び該結合への炭素／炭素二重結合共役また
   は(ii)炭素／窒素二重結合を表わす］を有する化合物の
   有効量を含む治療剤。
6. 【請求項６】 神経変性病の治療剤にして、式 (6)： 【化６】 ［式中Ｒ’はアルキルを表わし、Ｒ”は水素またはアル
   キルを表わし、Ｘはハロまたはアルキルを表わし、ｍは
   ０〜４の整数であり、そしてｐは１〜９の整数である］
   を有する化合物の有効量を含む治療剤。
7. 【請求項７】 神経変性病の治療剤にして、式 (7)： 【化７】 ［式中Ｒ’はアルキルを表わし、Ｒ”はアルキルを表わ
   し、Ｘはハロまたはアルキルを表わし、ｍは０〜４の整
   数であり、そしてｐは１〜９の整数である］を有する化
   合物の有効量を含む治療剤。
8. 【請求項８】 神経変性病がアルツハイマータイプの老
   人性痴呆またはパーキンソン病である、請求項１〜７の
   いずれか一項に記載の治療剤。
9. 【請求項９】 化合物の有効量が患者の体重１ｋｇ当り
   少なくとも５μｇで且つ１５０μｇを越えない、請求項
   １〜８のいずれか一項に記載の治療剤。
10. 【請求項１０】 化合物の有効量が患者一人当り１時間
    につき少なくとも０．１０ｍｇで且つ１０ｍｇを越えな
    い、請求項１〜８のいずれか一項に記載の治療剤。
11. 【請求項１１】 化合物がミオスミンである、請求項４
    の治療剤。
12. 【請求項１２】 化合物がアナタビンである、請求項３
    の治療剤。
13. 【請求項１３】 化合物が５−フルオロアナバセインで
    ある、請求項５の治療剤。