JPH069408A - イオン交換体を含むメタンジホスホン酸製剤 - Google Patents

イオン交換体を含むメタンジホスホン酸製剤

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JPH069408A
JPH069408A JP5088631A JP8863193A JPH069408A JP H069408 A JPH069408 A JP H069408A JP 5088631 A JP5088631 A JP 5088631A JP 8863193 A JP8863193 A JP 8863193A JP H069408 A JPH069408 A JP H069408A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明はメタンジホスホン酸塩、特に活性成
分パミドロン酸二ナトリウム用の新規経口剤形に関す
る。 【構成】 好ましい剤形は、 ａ）３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジ
ホスホン酸二ナトリウム（パミドロン酸二ナトリウ
ム）、 ｂ）イオン交換可能なアミノホスホン酸基を有するスチ
レン／ジビニルベンゼンコポリマーを基材としたカチオ
ン性多孔質イオン交換樹脂、および適当ならば、 ｃ）追加の医薬上許容される賦形剤を含んで成る。それ
らの成分を加工して錠剤、糖剤、カプセル剤等を製造す
ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、メタンジホスホン酸誘
導体に特に有用な経口投与用剤形、前記剤形の調製方
法、およびカルシウム代謝障害の緩和のための治療法に
おける前記剤形の利用に関する。
【０００２】
【従来の技術】種々の構造をもつ多数のメタンジホスホ
ン酸誘導体が知られている。例えば３−アミノ−１−ヒ
ドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸およびその
塩、前記酸の調製方法、および洗剤成分のカルシウム錯
体形成成分としての商業的用途はドイツ国公開特許明細
書第2 130 794 号に記載されている。医薬活性成分とし
ての前記酸およびその塩の適合性はドイツ国特許出願公
開第2 450 254 号に記載されている。二ナトリウム塩
〔以後、パミドロン酸二ナトリウム（disodium pamidro
nate；一般名）と称する〕は、抗高カルシウム血症薬と
して既に臨床研究に入っている。多数の刊行物が、特に
骨粗しょう症、骨溶解およびパジェット病のような深刻
な状態に対するメタンジホスホン酸誘導体の顕著な活性
を証明している。
【０００３】抗高カルシウム血症に活性な化合物は、更
に数カ月または数年にまで及ぶことがある長期治療に適
さなければならない。そのような長期の投与のために
は、臨床領域の外で補助なしに患者自身が投与できるよ
うな適当な剤形を提供することが必要である。経口剤
形、例えば錠剤、糖剤またはカプセル剤がそれらの要件
を満たすことができる。
【０００４】ラットを使った生体内研究結果から、活性
成分パミドロン酸二ナトリウムは約0.2 ％の経口投与後
では低い吸収容量を有することが知られている。P.H. R
eitsmaら、Calcified Tissue Int. (1983) 35: 357-36
1 を参照のこと。従って、経口製剤では高用量の活性成
分が必要となるだろうが、British Medical J., 295巻,
1301-1305 (1987)の1304頁において、パミドロン酸二
ナトリウムを含むカプセル剤または錠剤の投与後の患者
において実施された臨床試験で「上腹部の病訴」が言及
されているため、そのような高用量は欠点を有する。他
のメタンジホスホン酸誘導体についても同様な問題が知
られている。従って、活性成分の胃耐容性が改善された
低用量の経口剤形への要望がある。
【０００５】欧州特許出願公開第421 921 号には、親水
性弾性内側コーティングと腸液に可溶である弾性外側コ
ーティングによりコーティングされた活性成分パミドロ
ン酸二ナトリウムを含んで成る二重コーティング顆粒、
特にペレット、が記載されている。カプセル中に充填さ
れるそれらの顆粒またはペレットは、経口投与すること
ができ、改善された胃耐容性により区別される。胃を通
過後、腸液の作用によって腸溶性の外側コーティングが
ゆっくりと溶解される結果、放出が遅れて十二指腸中で
起こり、そのため胃腸管領域に到達するまで活性成分の
吸収は起こらない。
【０００６】しかしながら、前記剤形の制御放出作用を
考えると、十二指腸の粘膜の損傷の危険性にもかかわら
ず、活性成分をまだ高用量で（単位用量形態あたり活性
成分約150 mgより高用量で）投与しなければならない。
胃腸管を通過するのにかかる時間の全長に基づくと、制
御放出作用は吸収過程に利用できる時間の長さを減らす
結果となる。そのような時間の減少は、吸収過程に利用
できる残りの時間内で治療上有効な血漿中カルシウムレ
ベルの低下を達成するために用量の増加によって補われ
る。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、単位
用量形態あたり好ましくは150 mg未満、特に100 mg未満
の活性成分を有する低用量剤形の調製である。そのよう
な低用量を使えば、胃腸管全体の粘膜に対する害および
他の病訴、例えば悪心の発生の恐れが減少される。
【０００８】
【課題を解決するための手段】前記目的は、下記のもの
を含んで成る医薬組成物に関する本発明によって達成さ
れる。該医薬組成物は、
【０００９】ａ）式Ｉのメタンジホスホン酸誘導体：
【化２】 （上式中、Ｒ1 とＲ2 のうちの一方が水素またはヒドロ
キシであり、そして他方がアミノ−Ｃ1-4 アルキル、Ｃ
2-6 アルキレンアミノ−Ｃ1-4 アルキル、Ｎ−モノ−も
しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1-8 アルキルアミノ−Ｃ2-4 アル
キル、Ｃ5-7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール−
Ｃ1-4 アルキルまたはＮ−Ｃ1-4 アルキル−Ｎ−フェニ
ルチオ−Ｃ1-4 アルキルアミノ−Ｃ1-4 アルキルであ
る）またはその塩、
【００１０】ｂ）交換可能なアミノホスホン酸基を有す
るスチレン／ジビニルベンゼンコポリマーを基材とした
カチオン性多孔質イオン交換樹脂、および、適当ならば ｃ）追加の医薬上許容される賦形剤を含んで成る。
【００１１】特に好ましい態様では、本発明の医薬組成
物は、カチオン性イオン交換樹脂 DuoliteR （Rohm & H
aas の商標）C 467 と共に、単位用量形態あたり50〜10
0 mg、特に50〜80 mg の用量でパミドロン酸二ナトリウ
ムを含んで成る。
【００１２】本発明の医薬組成物は、好ましくは錠剤、
糖剤またはカプセル剤の形態で投与することができ、特
に血漿中のカルシウムレベルの顕著な減少により区別さ
れる。ラットを使った生体内研究結果は、新規剤形を使
った場合、１：10の重量比で活性成分に対して過剰のイ
オン交換樹脂と混合して油性または水性懸濁液中でメタ
ンジホスホン酸誘導体を経口投与すると、経口投与され
た活性成分の水性懸濁液に比べて活性成分の吸収量が６
倍以上高い。生体内研究結果から確認された有効量は約
8 mg/kg (p.o.)である。
【００１３】上記および下記において使用する用語およ
び定義は、本発明の明細書の範囲内で次の意味を有す
る。用語「医薬組成物」は、メタンジホスホン酸誘導体
（Ｉ）と、上記に定義したカチオン性イオン交換体の樹
脂粒子と適当ならば常用の医薬賦形剤との混合物を定義
し、それは経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤または糖
剤に加工することができる。
【００１４】本発明は医薬組成物の調製方法にも関し、
該方法は、 ａ）少なくとも１種のメタンジホスホン酸誘導体
（Ｉ）、 ｂ）交換可能なアミノホスホン酸基を有するスチレン／
ジビニルベンゼンコポリマーを基材としたカチオン性多
孔質イオン交換体樹脂粒子、および、適当ならば ｃ）追加の医薬上許容される賦形剤を一緒に混合し、そ
して該混合物を更に加工して経口製剤を製造することを
含んで成る。
【００１５】式Ｉの化合物において、アミノ−Ｃ1-4 ア
ルキルは好ましくは２−アミノ−１−エチルまたは３−
アミノ−１−プロピルである。Ｃ2-6 アルキレンアミノ
−Ｃ1-4 アルキルは、好ましくは２−（α，ω−Ｃ2- 4
アルキレンアミノ）−１−エチル、例えば２−（１，４
−ブチレンアミノ）−１−エチルである。
【００１６】Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1-8 アル
キルアミノ−Ｃ2-4 アルキルは、好ましくは２−（Ｎ−
Ｃ1-4 アルキル−Ｎ−Ｃ4-8 アルキルアミノ）−１−エ
チル、例えば２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミ
ノ）−１−エチルである。Ｃ5-7 シクロアルキルアミノ
は、好ましくはシクロヘプチル−またはシクロヘキシル
−アミノである。
【００１７】ヘテロアリール−Ｃ1-4 アルキルは、好ま
しくは５または６個の環構成員を有するアザアリール−
Ｃ1-4 アルキル、例えば２−，３−または４−ピリジル
メチルである。Ｎ−Ｃ1-4 アルキル−Ｎ−フェニルチオ
−Ｃ1-4 アルキルアミノ−Ｃ1-4 アルキルは、例えば２
−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルチオ−１−エチ
ル）アミノ〕−１−エチルである。
【００１８】メタンジホスホン酸誘導体の塩は、特にア
ミンとで形成される医薬上許容される塩であるが、特に
はアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム
塩である。
【００１９】次の化合物が特に好ましい：３−アミノ−
１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、４−
アミノ−１−ヒドロキシ−ｎ−ブタン−１，１−ジホス
ホン酸、３−（１，４−ブチレンアミノ）−１−ヒドロ
キシプロパン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ
−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ）プロパ
ン−１，１−ジホスホン酸、１−シクロヘキシルアミノ
メタン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−２−
（３−ピリジル）エタン−１，１−ジホスホン酸、１−
ヒドロキシ−３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルチ
オ−１−エチル）アミノ〕プロパン−１，１−ジホスホ
ン酸およびそれらの化合物の塩。
【００２０】医薬組成物中の特に好ましい成分ａ）であ
る３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホ
スホン酸二ナトリウム（パミドロン酸二ナトリウム）
は、好ましくは結晶性水和物、好ましくは五水和物の形
であり、それの調製および特性データは欧州特許出願公
開第177 443 号に記載されている。
【００２１】有利な経口用量は、単位用量形態あたり約
20〜150 mg、特に約50〜100 mg、より特別には約50〜80
mg の活性成分である。
【００２２】成分ｂ）は、交換可能なアミノホスホン酸
基を有するスチレン／ジビニルベンゼンコポリマーを基
材としたカチオン性、微孔質または好ましくは多孔質イ
オン交換体の樹脂粒子から成る。母材は、架橋剤として
ジビニルベンゼンを有しそして交換可能なカチオン、特
にナトリウムイオンにより荷電した機能性アミノホスホ
ン酸基を有する水相中で膨潤可能な重合スチレンから成
る。
【００２３】商品 DuoliteR C 467 では、アミノホスホ
ン酸基はカチオン交換可能な一ナトリウム塩または二ナ
トリウム塩（-CH2-NH-CH2-PO3HNaまたは-CH2-NH-CH2-PO
3Na）の形のホスホン酸メチルアミノメチル基（-CH2-NH
-CH2-PO3H2 ）から成る。商品 DuoliteR C 467 の特性
データは次の通りである：
【００２４】 外観 ベージュ色のビーズ イオン型 Na+ 交換容量 １リットルあたり１当量（Na
+ 型） １リットルあたり1.4 当量（Ｈ+ 型） 比重 1.12 （Na+ 型） 懸濁液 740 g/l 粒度 0.3 〜1 mm 膨潤容量 35％（Ｈ+ 型→Na+ 型）
【００２５】上記特性データは、Rohm & Haas のProduc
t Data Sheet DTS 0092 A （1991年６月発行）から取っ
た。樹脂粒子の平均粒度は約 1〜200 μm 、特に10〜10
0 μm である。架橋度は約２〜８％、好ましくは２〜４
％である。
【００２６】特定の態様では、メタンジホスホン酸誘導
体（Ｉ）対イオン交換体の樹脂粒子の混合比は約１：１
〜１：100 、好ましくは約１：１〜１：20、特に１：１
〜１：10である。
【００２７】成分ｃ）は、経口剤形、例えば固形単位用
量形態、例えば錠剤、糖剤、カプセル剤またはサッシ
ェ、更には液状剤形、例えばシロップ、ドロップ、懸濁
液、乳剤等の調製において使うことができる医薬上許容
される賦形剤から成る。
【００２８】錠剤は、成分ａ）およびｂ）を常用の賦形
剤、例えばラクトース、マンニトール、微結晶セルロー
スまたはタルクと共に直接圧縮することにより、または
好ましくは顆粒を圧縮することにより得られる。
【００２９】顆粒は、メタンジホスホン酸誘導体
（Ｉ）、上記で定義したイオン交換樹脂、および打錠工
程の製剤技術において常用されるような賦形剤を含んで
成る固形医薬製剤である。本発明に係る顆粒は、例えば
カプセルまたはサッシェ中に充填するとそれ自体で経口
剤形として使用することができるが、それらを更に加工
して錠剤を作るのが好ましい。
【００３０】顆粒の調製に適当な賦形剤は、例えば、流
れ調節性を有する粉状充填剤、例えばタルク、二酸化珪
素、例えばSyloidR (Grace) 型の合成非晶質脱水珪酸、
例えばSYLOID 244FP、微結晶セルロース、例えばAvicel
R (FMC Corp.) 型のもの、例えばAVICEL PH 101, 102,
105, RC 581 もしくはRC 591型、Emcocel R (MendellCo
rp.) またはElcemaR (Degussa) 、炭水化物、例えば
糖、糖アルコール、デンプンまたはデンプン誘導体、例
えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖、グルコース、ソルビトー
ル、マンニトール、キシリトール、ポテトスターチ、
【００３１】コーンスターチ、ライススターチもしくは
ホイートスターチまたはアミロペクチン、リン酸三カル
シウム、リン酸水素カルシウムまたは三珪酸マグネシウ
ム；結合剤、例えばゼラチン、トラガカント、寒天、ア
ルギン酸、セルロースエーテル、例えばメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースもしくはヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコールまた
はエチレンオキシドホモポリマー、特に約2.0 ×103 〜
1.0 ×105 の重合度と約1.0 ×105 〜5.0 ×106のおよ
その分子量を有するもの、例えばPolyoxR (Union Carbi
de) の名称で知られる賦形剤、
【００３２】ポリビニルピロリドンまたはポビドン、特
に約10,000〜360,000 の平均分子量を有するもの、約95
〜99％の加水分解度と約500 〜2500の重合度を有するポ
リビニルアルコール、更には寒天またはゼラチン；界面
活性物質、例えばアルキル硫酸塩型のアニオン性界面活
性剤、例えばｎ−ドデシル硫酸、ｎ−テトラデシル硫
酸、ｎ−ヘキサデシル硫酸もしくはｎ−オクタデシル硫
酸ナトリウム、カリウムもしくはマグネシウム、アルキ
ルエーテル硫酸塩型のアニオン性界面活性剤、例えばｎ
−ドデシルオキシエチル硫酸、
【００３３】ｎ−テトラデシルオキシエチル硫酸、ｎ−
ヘキサデシルオキシエチル硫酸もしくはｎ−オクタデシ
ルオキシエチル硫酸ナトリウム、カリウムもしくはマグ
ネシウム、またはアルカンスルホン酸塩型のアニオン性
界面活性剤、例えばｎ−ドデカンスルホン酸、ｎ−テト
ラデカンスルホン酸、ｎ−ヘキサデカンスルホン酸もし
くはｎ−オクタデカンスルホン酸ナトリウム、カリウム
もしくはマグネシウム、脂肪酸ポリヒドロキシアルコー
ルエステル型の非イオン性界面活性剤、例えばソルビタ
ンモノラウレート、モノオレエート、モノステアレート
もしくはモノパルミテート、
【００３４】ソルビタントリステアレートもしくはトリ
オレエート、脂肪酸ポリヒドロキシアルコールエステル
のポリオキシエチレン付加物、例えばポリオキシエチレ
ンソルビタンモノラウレート、モノオレエート、モノス
テアレート、モノパルミテート、トリステアレートもし
くはトリオレエート、ポリエチレングリコール脂肪酸エ
ステル、例えばポリオキシエチルステアレート、ポリエ
チレングリコール400 ステアレート、ポリエチレングリ
コール2000ステアレート、特にPluronics R (BWC) また
はSynperonicR (ICI) 型のエチレンオキシド／プロピレ
ンオキシドブロックポリマーである。
【００３５】特定の態様では、錠剤は発泡性錠剤の調製
に常用される賦形剤、即ち、各場合にCO2 を発生するこ
とができる少なくとも１つの賦形剤とCO2 の発生を誘導
することができる少なくとも１つの賦形剤とを含んで成
ってもよい。CO2 を発生することができる賦形剤は、例
えば、炭酸の医薬上許容される一塩基塩または二塩基
塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、特に炭
酸水素ナトリウムである。
【００３６】CO2 の発生を誘導する賦形剤は、例えば、
固形であって気体の発生を伴わずに活性成分、イオン交
換樹脂および他の賦形剤と錠剤中に配合することができ
る医薬上許容される酸である。適当な酸は、例えば、酒
石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、ア
スコルビン酸またはマレイン酸である。クエン酸が最も
好ましい。
【００３７】上記に定義したイオン交換樹脂を含む顆粒
の調製は、それ自体既知の方法で特に湿式造粒法により
行われる。そのような工程は、例えばドラム造粒機中
で、造粒容器中で、ディッシュ造粒機上で、流動層中
で、噴霧乾燥によりまたは噴霧凝固により造粒すべき素
材の造粒用溶液を同時噴霧・乾燥することにより連続的
に行われるか、あるいは、例えば流動層中で、バッチ式
混合機中でまたは噴霧乾燥ドラム中で不連続的に行われ
る。
【００３８】不連続的に実施することができる工程が好
ましく、まず第一に造粒すべき素材を、造粒溶液層を用
いて湿潤凝集物に成形し、次いで既知の押出し法および
球状化法を使って該凝集物を微粉砕して所望の粒度の顆
粒を造る。適当な押出し機および球状化機は、例えば、
特にWyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Lose
r, Fuji, Nica, Calevaにより製造された装置である。
【００３９】造粒しようとする素材は、好ましくは400
μm 未満の平均粒度（90％以上）を有する微粉砕され
た、好ましくは細砕された、上記に定義したイオン交換
体、および上述の賦形剤、例えば粉状充填剤、例えばAV
ICEL型の微結晶セルロースから成る。AVICEL PH 102 が
特に適当である。使用する方法に依存して、造粒すべき
素材を予備混合することができ、あるいはまたAPD-Na2
をイオン交換樹脂および１もしくは複数の賦形剤と混合
することにより、または賦形剤を活性成分と混合するこ
とにより、該素材を得ることができる。
【００４０】錠剤コアを作るための顆粒の圧縮は、約10
kN またはそれ以上の作業圧力において、常用の錠剤
機、好ましくは偏心プレスまたは回転式プレス、特にEK
O-Korsch偏心錠剤機において実施することができる。
【００４１】糖剤は、例えば、既知の流動層法を使っ
て、製菓容器中でまたはコアセルベーション法に従っ
て、必要とされる特定の厚さのフィルムまたはコーティ
ング層で錠剤コアをコーティングすることにより製造さ
れる。
【００４２】コーティング剤を、例えば、所望の比率で
水中に溶解または懸濁する。適当ならば、ポリエチレン
グリコールのような賦形剤を添加する。生じた溶液また
は懸濁液を、例えば既知の方法を使って、例えば流動層
噴霧コーティング法を使って、例えばAeromatic, Glat
t, Wurster もしくはHuttlin により製造された装置
（ボールコーター）中で、またはAccela Cota の名称で
知られる方法に従った容器中で、他の賦形剤例えばタル
クまたは二酸化珪素例えばSYLOID 244 FP と共に糖剤ま
たは錠剤コア上に噴霧する。
【００４３】カプセルは、好ましくはゼラチン製、特に
硬質ゼラチン製の乾式充填カプセルであり、適当ならば
グリセロールまたはソルビトールの添加を伴って調製さ
れ、時間の遅れなく胃液の作用により溶解され、そして
成分ａ）とｂ）を放出する。カプセルは、混合物の形ま
たは顆粒の形で成分ａ）とｂ）を含むことができる。
【００４４】その他の賦形剤および充填剤、例えばラク
トース、デンプン、並びに滑剤、例えばデンプンまたは
ステアリン酸マグネシウムを混合してもよい。軟カプセ
ルは更に、液体、例えばレシチン、脂肪油、パラフィン
油または液体ポリエチレングリコールを含むことができ
る。用量に応じて、乾式充填カプセルのサイズ０〜４、
好ましくは０〜２が適当である。Eli Lilly, Elanco, C
apsugel またはScherer により製造された商品が適当で
ある。
【００４５】特定の態様では、カプセルはペレットを収
容することができ、該ペレットは、上述の造粒方法に従
ってまだ湿ったままの素材を押出しまたは球状化工程に
かけ、規則的に造形された、好ましくは球状の、ペレッ
ト形態の顆粒を得ることにより製造される。約0.5 〜1.
25 mm の平均粒度が好ましい。
【００４６】サッシェは、成分ａ）とｂ）、例えばレシ
チンを入れる受け器、例えばポリエチレン、貼り合わせ
紙またはアルミニウム製の袋である。サッシェを開封し
た後で中の混合物を直接取り出し、例えば水と混合し
て、経口投与することができる。成分ａ）とｂ）は前記
カプセルまたはサッシェ中に顆粒またはペレットの形で
含まれてもよい。
【００４７】上述の固形剤形は、種々の形状、例えば丸
形、卵形、長方形または円筒形であることができ、そし
てそれらに含まれる活性成分の量に応じて様々なサイズ
であることができる。更にそれらは透明、無色または着
色であることができ、そして所望により、生成物に個別
の外観を与え且つ即座に認識できるように彫刻すること
ができる。外観を良くするためと製剤を特徴付けるため
の両方に色素の使用が役立つであろう。
【００４８】液状剤形は例えばシロップであり、Hagers
Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Springer Ve
rlag, 第VII 巻, パートＡ, 640-644 頁、またはReming
ton's Pharmaceutical Sciences, 1985 年５月, 1500-1
503 頁に記載されたような常用の混合方法により調製さ
れる。まず粉状活性成分とイオン交換樹脂の水性懸濁液
を作製し、そして賦形剤、例えば上述の湿潤剤、増粘性
物質（増粘剤）、保存剤、酸化防止剤、色素、矯味剤
（香料）、糖および甘味剤を前記懸濁液に添加する。所
望であれば、細砕により、適当なサイズ、例えば１μm
より大きく且つ100 μm より小さいサイズのイオン交換
樹脂の粒子を製造することができる。
【００４９】Hagers Handbuch der Pharmazeutischen P
raxis またはRemington's Pharmaceutical Sciences の
ような標準刊行物に示された常法を使って、経口液状剤
形、例えばドロップ、懸濁液または乳濁液等を製造する
ことができる。
【００５０】本発明に係る医薬組成物は、有利な低用量
のため、特に活性成分パミドロン酸二ナトリウムの良好
な胃腸耐容性により区別される。上述の剤形は、カルシ
ウム代謝障害に関係づけられ得る病気、例えば関節の炎
症過程、関節軟骨の変性過程、骨粗しょう症、歯周炎、
上皮小体機能亢進、および血管中または補てつ移植物上
へのカルシウム沈着の治療に適する。
【００５１】また、微溶性カルシウム塩の異常な沈着が
観察されるであろう病気、例えば関節炎型のもの、例え
ばベヒテレフ病、神経炎、滑液包炎、歯周炎および腱
炎、線維形成異常、変形性関節症または動脈硬化、並び
に硬体組織の異常な分解が目立つ病気、例えば遺伝性低
ホスファターゼ血症、関節軟骨の変性過程、様々な種類
の骨粗しょう症、パジェット病および線維性骨ジストロ
フィー、並びに腫瘍により誘導される骨溶解過程および
更に高カルシウム血症に有効に作用する。
【００５２】従って、本発明は人体または動物の体の治
療法または予防法における製剤の固形剤形の利用にも関
する。次の実施例が本発明を例証する。パミドロン酸二
ナトリウムはAPD-Na2 と略記する。
【００５３】
【実施例】実施例１ フィルムコーティング糖剤用の処方箋。指定した量は単
位用量形態あたりのものである。
【００５４】 フィルムコーティング糖剤コア APD-Na2 （活性成分） 75.0 mg DUOLITE C 467 カチオン性イオン交換樹脂 425.0 mg 微結晶セルロース AVICEL PH 102 75.0 mg 水素化綿実油 CUTINA 15.0 mg 590.0 mg 保護フィルムコーティング METHOCELセルロース HPMC 603 10.0 mg タルク 9.5 mg CREMOPHOR PH 40 0.5 mg 保護フィルムコーティングを有する フィルムコーティング糖剤 610.0 mg
【００５５】調製：カチオン性イオン交換樹脂をエアジ
ェットミル中で10μm の平均粒度に粉砕する。425 g の
イオン交換樹脂を遊星形ミキサー(Knedwood)中で75 gの
活性成分および75 gの微結晶セルロースと10分間混合
し、15 gの綿実油を添加し、該バッチを0.5 mmの篩を通
して微粉砕し、そして再び５分間混合する。その混合物
を偏心プレス EKO（打抜サイズ 11.5 mm）中で圧縮す
る。指定の組成の保護フィルムコーティングにより流動
層(Strea 1) 中でコアをコーティングする。
【００５６】実施例２ カプセル充填物（液状）用の処方箋。指定した量は単位
用量形態あたりのものである。 APD-Na2 （活性成分） 75.0 mg DUOLITE C 467 カチオン性イオン交換樹脂 275.0 mg アメリカホドイモ油 120.0 mg 蜜蝋 30.0 mg カプセル充填物 500.0 mg 硬ゼラチンカプセルサイズ０
【００５７】調製：実施例１に記載の如く275 g のカチ
オン性イオン交換樹脂を粉砕し、75 gの活性成分および
120 g のアメリカホドイモ油と混合する。この混合物を
液体充填場（Hoflinger & Karg）においてサイズ０の硬
ゼラチンカプセル中に充填する。
【００５８】実施例３ ペレット用の処方箋。指定した量は単位用量形態あたり
のものである。 ペレットコア APD-Na2 （活性成分） 75.0 mg DUOLITE C 467 カチオン性イオン交換樹脂 275.0 mg 微結晶セルロース AVICEL PH 102 48.0 mg 398.0 mg 保護フィルムコーティング セルロースエーテルMETHOCEL HPM 603 5.0 mg タルク 4.75mg CREMOPHOR PH 40 0.25mg 保護フィルムコーティングを有する 基剤ペレット 408.0 mg
【００５９】調製：実施例１に記載の如く275 g のカチ
オン性イオン交換樹脂を粉砕し、75 gの活性成分および
48 gの微結晶セルロースと混合する。この混合物を脱イ
オン水で湿らせ、押し出し、ペレットにする。このペレ
ットを指摘の組成の保護フィルムコーティングにより流
動層(Strea 1) 中でコーティングする。
【００６０】実施例４ フィルムコーティング糖剤用の処方箋。指定した量は単
位用量形態あたりのものである。 １−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−ｎ−ペンチルアミノ）プロパン−１ ，１−ジホスホン酸 20.0 mg DUOLITE C 467 カチオン性イオン交換樹脂 200.0 mg SOFTISAN 50.0 mg MIGLYOL 200.0 mg カプセル充填物 470.0 mg 硬ゼラチンカプセルサイズ０
【００６１】調製：20.0 mg の活性成分と200 g のDUOL
ITE をエアサスペンジョンミル中で粉砕し、そして指定
の添加剤と混合する。生じたペーストをサイズ０の硬ゼ
ラチンカプセル中に充填する。
【００６２】実施例５ フィルムコーティング糖剤用の処方箋。指定した量は単
位用量形態あたりのものである。 １−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エタン−１，１−ジホスホン酸 20.0 mg DUOLITE C 467 カチオン性イオン交換樹脂 150.0 mg 大豆レシチン 10.0 mg ゴマ油 250.0 mg カプセル充填物 430.0 mg 硬ゼラチンカプセルサイズ０
【００６３】調製：10 gの大豆レシチンを250 g のゴマ
油に溶解させる。150 g のDUOLITE をその中に分散さ
せ、サンドミル中で湿式粉砕する。計算量の活性成分を
添加し、そして混合物を液体充填場（Hoflinger & Kar
g) においてサイズ０の硬ゼラチンカプセル中に充填す
る。

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 メタンジホスホン酸の経口投与用医薬組
    成物であって、 ａ）式Ｉのメタンジホスホン酸誘導体： 【化１】 （上式中、Ｒ1 とＲ2 のうちの一方が水素またはヒドロ
    キシであり、そして他方がアミノ−Ｃ1-4 アルキル、Ｃ
    2-6 アルキレンアミノ−Ｃ1-4 アルキル、Ｎ−モノ−も
    しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1-8 アルキルアミノ−Ｃ2-4 アル
    キル、Ｃ5-7 シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール−
    Ｃ1-4 アルキルまたはＮ−Ｃ1-4 アルキル−Ｎ−フェニ
    ルチオ−Ｃ1-4 アルキルアミノ−Ｃ1-4 アルキルであ
    る）またはその塩、 ｂ）交換可能なアミノホスホン酸基を有するスチレン／
    ジビニルベンゼンコポリマーを基材としたカチオン性多
    孔質イオン交換樹脂、および、適当ならば ｃ）追加の医薬上許容される賦形剤を含んで成る医薬組
    成物。
  2. 【請求項２】 ａ）Ｒ1 とＲ2 のうちの一方が水素また
    はヒドロキシであり、そして他方が２−アミノ−１−エ
    チル、３−アミノ−１−プロピル、２−（１，４−ブチ
    レンアミノ）−１−エチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ
    −ペンチルアミノ）−１−エチル、シクロヘプチル−も
    しくはシクロヘキシル−アミノ、２−、３−もしくは４
    −ピリジルメチルまたは〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェ
    ニルチオ−１−エチル）アミノ〕−１−エチルである式
    Ｉのメタンジホスホン酸誘導体を含んで成る、請求項１
    に記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 ３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−
    １，１−ジホスホン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシ−
    ｎ−ブタン−１，１−ジホスホン酸、３−（１，４−ブ
    チレンアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジ
    ホスホン酸、１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−
    ｎ−ペンチルアミノ）プロパン−１，１−ジホスホン
    酸、１−シクロヘキシルアミノメタン−１，１−ジホス
    ホン酸、１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エタン
    −１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−
    メチル−Ｎ−（２−フェニルチオ−１−エチル）アミ
    ノ〕プロパン−１，１−ジホスホン酸または前記化合物
    の塩を含んで成る、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 ａ）パミドロン酸二ナトリウムの結晶性
    五水和物を含んで成る、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 ａ）単位用量形態あたり50〜100 mgの用
    量でパミドロン酸二ナトリウムの結晶性五水和物を含ん
    で成る、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 ａ）単位用量形態あたり50〜80 mg の用
    量でパミドロン酸二ナトリウムの結晶性五水和物を含ん
    で成る、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 式Ｉの化合物対イオン交換体の樹脂粒子
    の混合比が１：１〜１：100 である、請求項１に記載の
    医薬組成物。
  8. 【請求項８】 式Ｉの化合物対イオン交換体の樹脂粒子
    の混合比が１：１〜１：20である、請求項７に記載の医
    薬組成物。
  9. 【請求項９】 式Ｉの化合物対イオン交換体の樹脂粒子
    の混合比が１：１〜１：10である、請求項８に記載の医
    薬組成物。
  10. 【請求項１０】 スチレン／ジビニルベンゼンコポリマ
    ーを基材としたイオン交換体の樹脂粒子が交換可能なホ
    スホン酸メチルアミノメチル基を塩の形で含んで成る、
    請求項１に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 前記交換可能なホスホン酸メチルアミ
    ノメチル基が一または二ナトリウム塩の形である、請求
    項１０に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 錠剤、カプセル剤、糖剤またはペレッ
    トの形である、請求項１に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 メタンジホスホン酸誘導体の経口投与
    用医薬組成物の調製方法であって、 ａ）式Ｉの化合物、 ｂ）交換可能なアミノホスホン酸基を有するスチレン／
    ジビニルベンゼンコポリマーを基材としたカチオン性イ
    オン交換体の樹脂粒子、および、適当ならば ｃ）追加の医薬上許容される賦形剤 を一緒に混合し、そして該混合物を更に加工して経口剤
    形を製造することを含んで成る方法。
  14. 【請求項１４】 樹脂粒子ｂ）および賦形剤ｃ）と混合
    したパミドロン酸二ナトリウムの結晶性五水和物ａ）を
    加工して、錠剤、カプセル剤、糖剤またはペレットを形
    成せしめることを含んで成る、請求項１３に記載の方
    法。
  15. 【請求項１５】 人体または動物の体の治療法において
    使われる、請求項１に記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 カルシウムおよび／またはリン酸代謝
    の障害の緩和のための治療法において使われる、請求項
    １５に記載の医薬組成物。
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