JPH069429A - オステオポローシスの治療方法およびそのための組成物 - Google Patents

オステオポローシスの治療方法およびそのための組成物

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JPH069429A JP5051727A JP5172793A JPH069429A JP H069429 A JPH069429 A JP H069429A JP 5051727 A JP5051727 A JP 5051727A JP 5172793 A JP5172793 A JP 5172793A JP H069429 A JPH069429 A JP H069429A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 高等動物におけるオステオポローシスの治療
または予防方法、前記方法に使う医薬組成物が開示され
る。 【構成】 本発明の方法は、治療または予防を必要とす
る哺乳動物に有効量のインスリン様増殖因子Ｉ (IGF-I)
を投与することを含んで成る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、皮質にオステオポロー
シスを有するかまたは発生する実質的危険状態にある高
等哺乳動物の処置方法であって、該処置はインスリン様
増殖因子Ｉ（IGF-I ）の投与を含んで成る。よって、本
発明は、骨の成長および変性の分野、IGF-I 、および医
薬品として使われるそれの組成物に向けられる。
【０００２】
【従来の技術】オステオポローシスは、様々な病因を有
する広域の臨床症候群を包含する。閉経血後の女性で
は、例えば、２つの別個のタイプのオステオポローシス
が同定されている。タイプＩのオステオポローシスは、
主に約５０〜６５才からの閉経血後初期に起こる。それ
は、主として海綿質における過剰な吸収によって特徴付
けられる。脊椎骨の骨折が一般的である。有意な骨減量
の前であるとすれば、骨吸収を減少または防止する処置
（例えばエストロゲンまたはカルシトニンによる）が効
果的な治療法と考えられる。
【０００３】タイプIIのオステオポローシス（別名、老
年性オステオポローシス）は、本質的には全ての老年女
性に起こり、男性では少頻度で起こる。それは皮質並び
に海綿質の割合の低下によって特徴付けられる。ここで
は、減少した骨形成が、増大した骨吸収よりも重要な役
割でないとしても、主な役割を果たす。このタイプのオ
ステオポローシスに特徴的であるのは股関節部の骨折で
ある。
【０００４】現在認可されているオステオポローシス用
治療薬は吸収抑制剤である。それらは、自体、タイプＩ
のオステオポローシスを有する患者において更なる損失
を防止することができるが、それらはタイプＩもしくは
タイプIIのオステオポローシスを逆行させるかまたはタ
イプIIのオステオポローシスを停止させるのには有効で
ない。The American Journal of Medicine, 第91巻（増
補５Ｂ）37S-41S ; The American Journal of Medicin
e, 第91巻（増補５Ｂ）10S-13S ; およびThe American
Journal of Medicine, 第91巻（増補５Ｂ）23S-28S を
参照のこと。加えて、現在最も広く使用が承認されるオ
ステオポローシス用予防薬はエストロゲン療法である
が、乳癌または子宮内膜癌の病歴を有するかまたはその
危険がある女性には実際は承認される治療薬ではない。
【０００５】インスリン様増殖因子Ｉ (IGF-I)は、クラ
ス名ソマトメジンの化合物群に属する70アミノ酸ペプチ
ドであり、インスリンとの幾つかの構造的および生物学
的類似性を保有している。ソマトメジン活性は、インス
リンに似た低血糖作用から成長ホルモンにより例示され
る成長促進作用までのスペクトルにある。IGF-I は主に
成長および細胞増殖を誘導する。IGF-I はラットの骨芽
細胞様骨細胞上のレセプターに特異的に結合することも
証明されている〔Bennett ら、Endocrin. 115(4):1577-
1583, 1984 〕。IGF-I は肝臓で日常生産され、血漿中
の担体タンパク質に結合するために放出され〔Schwande
r ら、Endocrin. 113 (1):297-305, 1983 〕、結合した
形は不活性である。その上、高いソマトメジン濃度が成
長ホルモン放出を抑制し内因性IGF-I の生産の低下を引
き起こすような、ソマトメジンと成長ホルモンが関与す
る生体フィードバックレギュレーションループが存在す
る。
【０００６】ラット中に注入されたIGF-I は、対照に比
べて体重増加の著しく大きい増加を引き起こし、脛骨の
骨端幅および肋軟骨中へのチミジン取込みの増加を伴い
（Nature 107:16-24, 1984）、そして骨芽細胞を直接刺
激して一層多数の機能的骨芽細胞を生ぜしめることが示
された。Simpson, Growth Factors Which Affect Bone,
Physiol. 235, TIBS, 12/84において、IGF-I は骨に対
する成長ホルモンの作用を媒介するビヒクルであるとも
言及されている。
【０００７】それにもかかわらず、上記の予備臨床実験
が胎児性または新生ラット細胞を使って行われたことに
注目することは重要である。そのような「幼若の」細胞
は、老年の細胞、特に確立されたオステオポローシスを
有する年配者の細胞または骨密度の減少を引き起こす薬
剤誘発もしくは環境誘発された欠損を有する細胞よりも
ずっとIGF-I （並びに他の影響）に対して反応性である
のは十分にありそうなことだ。更に、J. Bone and Mine
ral Res., 第６巻，増補１，詳録549, p.S-221, 1991年
8 月において、著者らは卵巣摘出したラットの皮質に対
してはIGF-I が事実上全く効果を持たないことを報告し
ている。
【０００８】驚くべきことに、減少した皮質無機質密度
を示す哺乳動物並びに骨密度減少を引き起こす傾向およ
び潜在的にオステオポローシス状態になる傾向がある薬
剤または環境条件に暴露された哺乳動物におけるオステ
オポローシスの処置にIGF-Iが有用であることが発見さ
れた。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、減少した皮質無機質密度を示す哺乳動物においてオ
ステオポローシスを治療するためまたは臨床的に皮質無
機質密度減少の傾向がある哺乳動物において皮質無機質
密度減少によるオステオポローシスを予防するための方
法を提供することである。本発明の別の目的は、上記目
的を達成するのに有用な医薬組成物を提供することであ
る。
【００１０】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、本発明
の上記および他の目的は、減少した皮質無機質密度を示
す高等哺乳動物並びに皮質無機質密度減少を引き起こし
やすい薬剤もしくは環境状態に暴露された高等哺乳動物
および潜在的に皮質オステオポローシス状態になる傾向
がある高等哺乳動物におけるオステオポローシスの処置
にIGF-I が有用であるという発見によって達成された。
【００１１】
【具体的記載】本発明はオステオポローシスの治療と予
防に関し、該オステオポローシスは一般的には哺乳動物
における減少した皮質無機質密度に関係づけられるが、
特にヒトにおけるそのようなオステオポローシスの治療
と予防に適する。
【００１２】本発明の目的上、哺乳動物は、分類学上の
霊長目、食肉目、奇蹄目および偶蹄目の範囲内の全哺乳
動物を包含する。この哺乳動物としては、限定なしに、
旧世界サル、新世界サル、モルモット、ヒト、ネコ、イ
ヌ、ウマ、ブタ、ウシ、ヒツジおよびヤギが挙げられ
る。好ましくは、哺乳動物は分類学上の霊長目、食肉
目、奇蹄目および偶蹄目、より好ましくは霊長目、ネ
コ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタおよびウシ、より
一層好ましくは霊長目、最も好ましくはヒトから選ばれ
る。
【００１３】IGF-I は、多数の源から得ることができる
天然に存在するタンパク質である。好ましくは、IGF-I
で処置しようとする種と同じ種からのIGF-I （またはそ
れの合成物）が使われるが、惹起される免疫応答がわず
かであるかまたは存在しないならば、ある種のIGF-I を
使って別の種を処置してもよい。加えて、IGF-I 活性、
特にIGF-I 抗オステオポローシス活性を有するIGF-I の
断片および類似体もまた、本発明において適切に使われ
る。本発明の文脈中で使われるとき、異なって言及され
ない限り、IGF-I はそのような断片および類似体を包含
する。IGF-I の重量が与えられる場合、IGF-I のその重
量またはそのような類似体および断片のほぼ効果の等し
い重量は、そうでないとの明確な指示を欠く。IGF-I の
タイプが指摘されない場合、本明細書の正当な解釈が別
のものを要求しない限り、ヒトIGF-I への言及である
（構造を意味するのであって種の起源を意味するのでな
い）。
【００１４】IGF-I 類似体およびIGF-I またはその類似
体の断片は、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 第83巻, 49
04-4907 頁, 7/86 ; Biochemical and Biophysical Res
earch Communications, 第149 巻, ２号, 398-404 頁,
12/16/87 ; Biochemical andBiophysical Research Com
munications, 第149 巻, ２号, 672-679 頁, 12/16/87
; Endocrinology, 第123 巻, １号, 373-381 頁 ; The
Journal of Biological Chemistry, 第263 巻, 13号,
6233-6239 頁, 5/5/88 ;およびBiochemical and Biophy
sical Research Communications, 第165 巻, ２号, 76
6-771 頁, 12/15/89からわかるように、当業界で一般に
知られている。
【００１５】IGF-I は合成的に、化学的にまたは組換え
技術により製造することができ、また組織から抽出する
こともできる。組換え生産が好ましい。１つのそのよう
な組換え技術はEP 123,228に開示されており、これは参
考として本明細書に組み込まれる。
【００１６】本発明のIGF-I の有効量は、皮質無機質密
度減少を示す患者において皮質無機質密度減少速度を遅
らせるか、停止させるかまたは逆行させるのに十分な量
である。明細書を通して非皮質組織についての値が示さ
れる場合、それらは一般的にオステオポローシス状態を
例示するためである。正常の健康な20〜25才のヒト集団
では、脊椎中の骨無機質密度（二光子デンシトメトリー
を使用）は典型的には0.85〜1.9 g/cm3 、通常0.9 〜1.
85 g/cm3、大部分は1.0 〜1.8 g/cm3 の範囲内であり、
そして中部橈骨および末端橈骨中では典型的には0.7 〜
1.4 g/cm3 、通常0.75〜1.3 g/cm3 、大部分は0.8 〜1.
2 g/cm3 の範囲内である。典型的な非限定的正常域は、
例えば、Mayo Clin. Proc., 1985年12月, 第60巻, 827-
835 頁およびOrthopedic Clinics of North America,
第16巻, ３号, 1985年7 月, 557-568 頁中に与えられて
いる。他の技術を使った標準は、そのような技術の経験
が増えるにつれてそれに関する文献および一般的経験か
ら明らかであろう。もちろん、異なる亜集団は骨無機質
密度において異なる標準を有することを心に留めておく
べきである。例えば、白人女性は、白人男性並びに黒人
女性、東洋女性および他の人種の女性とはこのパラメー
ターに関して典型的に異なる。本発明は、(a) 集団全体
についてもしくは患者の亜集団についての正常な骨無機
質密度範囲よりも全体的に低い、(b)1.0 g/cm3より低
い、または(c) 骨折閾値より低い（35才の集団について
の平均骨質量より約２標準偏差低い）、骨無機質を有す
る人を治療することに向けられることを心に留めておく
ことも重要である。脊椎についての骨折閾値は、例え
ば、全患者の90％が脊椎の１または複数の圧迫骨折を有
すると認められるより下の骨無機質密度として定義され
る。（Mayo Clin. Proc., 1985年12月, 第60巻, 829-83
0 頁を参照のこと）。加えて、事前測定値を上回る統計
学的に有意な骨密度の減少を示した人はいずれも、その
患者が上述した典型的範囲にあるかどうかにかかわら
ず、本発明の治療が向けられる患者である。この文脈に
おける統計学的有意さは、骨無機質密度を測定するため
に使う技術、並びに使用する機器の感度によって異なる
だろう。しかしながら、1988年に一般的に利用可能な機
器および技術では、最も初期の測定値から最も最近の測
定値までの骨無機質密度の１または２％変化は、統計学
的に有意とはみなされない。更に技術および機器が向上
するにつれて、骨無機質密度測定の分野の当業者は統計
学的に有意であるとみなされない最大変化率を下方修正
するだろう。
【００１７】現存の骨無機質密度測定技術としては、二
重エネルギーラジオグラフィー、定量電算化トモグラフ
ィー、単一光子デンシトメトリー、二光子デンシトメト
リーが挙げられる。それらの技術は当業者にとって周知
であるが、その説明はMayo Clin. Proc., 1985年12月,
第60巻, 827-835 頁；Orthopedic Clinics of NorthAme
rica,第16巻, ３号, 1985年7 月, 557-568 頁；Hologic
QDR TM-1000 Product Literature ; Annals of Intern
al Medicine, 1984, 100: 908-911；およびClinical Ph
ysiol. 4: 343, 1984中に見つけることができる。
【００１８】例えば、参照文献Mayo Clin. Proc., 1985
年12月, 第60巻, 827-835 頁は、それ自体はRiggs BL,
Wahner HW, Dunn WL, Mazess RB, Offord KP, Melton L
J III, "Differential changes in bone mineral densi
ty of the appendicular andaxial skeleton with agin
g : relationship to spinal osteoporosis." , J.Cli
n. Invest. 67: 328-335, 1981 からのデータを基にし
た下記のデータを与えている：
【００１９】─年齢および性別調整した正常域（105 人
の女性）と比較した、オステオポローシスを有する76人
の女性における脊椎（二光子吸光光度法を使って測
定）、中部橈骨、および末端橈骨（単一光子吸光光度法
を使って測定）中の骨無機質密度(BMD) 。脊椎測定値
は、オステオポローシス病が主として脊椎の海綿質を冒
すため、オステオポローシスを有する患者と正常な被検
者との最良の区別を与える。
【００２０】─正常域の値とオステオポローシスを有す
る76人の患者の値の上にスーパーインポーズした脊椎の
骨無機質についての骨折閾値（水平線）。年齢が増加す
ると、骨折閾値より下にある正常被検者の数が増加す
る。骨折閾値は35才の年齢では平均骨質量より約２標準
偏差下である。
【００２１】参考文献Orthopedic Clinics of North Am
erica,第16巻, ３号, 1985年7 月,557-568 頁は、例え
ば下記のことを示している。 ─95％信頼区間での立方回帰を使った、QCT による脊椎
骨網状無機質含量の正常男性値。 ─95％信頼区間での立方回帰を使った、QCT による脊椎
骨網状無機質含量の正常女性値。閉経後には加速した損
失が観察される。
【００２２】─40〜90才の年齢の11人の患者（男性10人
女性１人）からの脊椎骨検体（アジ化ナトリウム中に保
存したもの）について示された単一エネルギーQCT の正
確度。 ─正常男性の曲線と比較した、特発性オステオポローシ
スおよび脊椎骨折を有する男性についての値。約110 mg
/cm3において骨折閾値が観察される。 ─放射線写真透過法および光子吸光光度法による平均末
梢皮質無機質についての正常値からよりも脊椎骨無機質
QCT についての正常値から大きい減少量を示す特発性オ
ステオポローシス男性値。
【００２３】本発明は、減少した骨無機質密度が、前記
種の１．５倍〜２倍生殖成熟期の年齢では哺乳動物の総
合集団の下側１０パーセンタイル以下、好ましくは人種
的、性別的または人種的と性別的の両方の亜集団の下側
１０パーセンタイル以下であると特徴付けられるオステ
オポローシスの処置に関する。前記哺乳動物は好ましく
はヒトであり、そして前記１．５倍〜２倍生殖成熟期は
20〜25才の年齢層である。
【００２４】特定の結果の統計学的有意さの欠損にもか
かわらず、いずれの骨無機質密度減少でも更なる減少に
ついて観察すべきであり、累積的には有意であるかもし
れない。
【００２５】本発明は特に、前記哺乳動物における任意
の前の骨無機質密度測定値の２％より多い、より好まし
くは４％より多い、最も好ましくは６％より多い骨無機
質密度減少を有するオステオポローシスの処置に関す
る。通常、IGF-I の有効量は、非経口（静内、皮下、筋
内等）的に投与する時は2.5 μg/ kg/日〜約180 μg/ k
g/日、好ましくは約5 μg/ kg/日〜約150 μg/ kg/日、
より好ましくは約10μg/ kg/日〜約120 μg/ kg/日、よ
り一層好ましくは10μg/ kg/日〜約100 μg/ kg/日、更
に一層好ましくは約10μg/ kg/日〜約90μg/kg/日であ
る。連続投与する時、そのような有効量はi.v.点滴また
は皮下注射によるなどして或る期間に渡り２または３回
において投与することができる。この場合、合計一日量
は投与期間の一部または全体に渡る。典型的な連続投与
量は2.5 μg/ kg/時間〜約50μg/ kg/時間、好ましくは
約5 μg/ kg/時間〜約25μg/ kg/時間の範囲内である
が、より広範囲の「連続」投与量は当業者に明らかであ
ろう。皮下注射により投与する時、１週間に２回から１
日３回まで、好ましくは１週間に３回から１日１回また
は２回まで投与するのが最も好ましい。特に適当な投与
量は10, 15, 30および60μg/ kg/日である。
【００２６】特定患者についての特定の投与量は、もち
ろん、応答の程度、投与経路、治療すべき患者の個体体
重および一般状態に合わせて調整しなければならず、最
終的には治療を行う医師の判断に依存する。
【００２７】一般に、本発明に使われる医薬製剤は、医
薬上および非経口用に許容される担体または補助剤と共
に、有効量のIGF-I またはそれの活性断片もしくは類似
体または類似体の断片を含んで成る。約６日分の組成物
は、典型的には約0.1 mg〜15mg 、好ましくは約1 mg〜1
3 mg 、より好ましくは約3 mg〜約10 mg 、最も好まし
くは5 mg〜10 mg のIGF-I を含有する。液体担体は典型
的には無菌蒸留水、ほぼ生理的な食塩水、約0.1 Ｍの酢
酸、約５％の水性ブドウ糖等であり、好ましくは無菌蒸
留水、生理的食塩水または５％水性ブドウ糖である。
【００２８】担体および補助剤は固体であっても液体で
あってもよく、有機性であっても無機性であってもよ
い。本発明の活性化合物および組成物は、好ましくは非
経口（皮下、筋内または静内）投与用の製剤または注入
液（輸液）の形で使われる。そのような溶液は、好まし
くは、例えば活性物質の凍結乾燥製剤を再構成すること
により使用前に調製することができる、等張水性溶液ま
たは懸濁液である。該医薬製剤は滅菌することができ、
そして／または補助剤、例えば保存剤、抗炎症剤、安定
剤、湿潤剤、乳化剤、張度調節剤および／または緩衝剤
を含有することができる。他の補助剤はもちろん当業者
にとって明白であろう。本発明において使われる他の剤
形および投与経路としては、肺吸入用または鼻内スプレ
ーとしてのエアゾールおよびスプレー、経皮貼付投与並
びにバッカル投与が挙げられる。
【００２９】本発明の医薬製剤は、所望により、他の薬
理学的に活性なまたは医薬上有効な物質、特に骨吸収抑
制剤、例えばエストロゲン、カルシトニンおよびビスホ
スホネート、特に３−アミノプロピル−１−ヒドロキシ
−１，１−ビスホスホネートを含有することができ、そ
して該医薬製剤は当業者に公知の技術、例えば中でも当
業者に公知の凍結乾燥、溶解、再構成および懸濁技術に
よって、それらの構成部分から調製される。それらは典
型的には約0.1 ％〜約100 ％の活性成分を含有するが、
特に溶液の場合には約１％〜約20％そして凍結乾燥物の
場合には100 ％まで活性成分を含有する。
【００３０】本発明は、例えば、上記で定義したような
治療的骨吸収抑制量、例えば約0.2〜20 mg/ml、好まし
くは約10 mg/mlの濃度のIGF-I と、上記で定義したよう
な量、例えば約0.02〜2 mg/ml 、好ましくは約0.5 mg/m
l の濃度のカルシトニンとの医薬上許容される非経口用
組合せ製剤に関する。前記製剤は、例えば、適当な増量
剤（担体）を含んでいるバイアルまたはアンプル中の凍
結乾燥製剤を構成する。そのような増量剤は、例えば約
20 mg/mlの濃度のマンニトール、ラクトース、トレハロ
ースまたは他の医薬上許容される担体である。凍結乾燥
混合物は、非経口用水性溶剤、例えば注射用無菌蒸留
水、５％ブドウ糖溶液、または場合により0.1 Ｍ酢酸と
一緒の生理的食塩水、等の中に溶解せしめることにより
再構成することができる。好ましいのは無菌蒸留水、５
％ブドウ糖溶液または生理的食塩水である。
【００３１】本発明は、皮質無機質密度減少を示す哺乳
動物におけるオステオポローシスの治療用のまたはその
傾向がある哺乳動物におけるオステオポローシスの予防
用の医薬製剤の製造のためのIGF-I の利用にも関する。
前記医薬製剤は、有効量のIGF-I またはそれの生物学的
活性断片と骨吸収抑制有効量の骨吸収抑制活性化合物と
の組合せ、および所望により医薬上許容される担体を含
んで成ることもできる。
【００３２】本発明は更に、特に下記の実施例と関連し
て、本明細書中に記載される医薬組成物および方法に関
する。本発明を十分に記載してきたが、特許請求の範囲
に定義されるような本発明の範囲に対して何ら制限を加
えることなしに、本発明をより一層明確に説明するため
に下記の実施例を提供する。
【００３３】
【実施例】実施例１〜３：IGF-I の乾燥アンプル 滅菌濾過した１％(w/v)IGF-I水溶液を、後述のそれぞれ
の乾燥アンプルに指示量で添加する。次いでその溶液を
凍結乾燥して再構成用の乾燥アンプルを得る。このアン
プルを指示量の無菌蒸留水、生理的食塩水、0.1 Ｍ酢酸
または５％水性ブドウ糖により再構成し、下記に示した
総容量を有する再構成溶液を得る。各バイアルは目的の
患者の６日間の連続治療に十分である。
【００３４】 実施例１ 実施例２ 実施例３ アンプルサイズ 5 ml 8 ml 50 ml IGF-I 充填容量 1 ml 5 ml 30 ml 再構成容量 1 ml 5 ml 30 ml
【００３５】実施例４：骨形成の刺激 １グループあたり６匹のビーグル犬を使って、卵巣機能
の損失後の皮質密度を改善するIGF-I の能力を証明す
る。対照として働く１グループには偽手術を行う。その
他４グループには卵巣摘出術を行う。それらの４グルー
プのうち、１グループは直後にIGF-I で処置し、１グル
ープは骨成長機能が低下した後でIGF-I を投与し、１グ
ループはエストロゲンで処置し、そして１グループは処
置せずに観察する。各グループを12か月間に渡り観察
し、脊椎骨（海綿質）および大腿骨（皮質）の骨無機質
密度(BMD) を測定する。８か月間に渡る１グループあた
りの平均変化量として、結果を下記の表１に報告する。
【００３６】 表１ ─────────────────────────────────── 処置グループ BMD の変化（％） BMD の変化（％） （12か月目−０時） （12か月目−０時） 皮質 海綿質 ─────────────────────────────────── 偽手術 4.0 ％ 6.2 ％ 卵巣摘出術のみ 0.4 ％ −1.4 ％ 卵巣摘出術＋直後IGF-I 10.1 ％ 12.3 ％ 卵巣摘出術＋８か月後に エストロゲンで４か月処置 1.9 ％ 8.8 ％ 卵巣摘出術＋８か月後に IGF-I で４か月処置 9.6 ％ 9.0 ％ ───────────────────────────────────
【００３７】予防的および治療的の両方でのIGF-I によ
る処置は、卵巣摘出術に関係する皮質成長の低下を完全
に一掃するだけでなく、偽手術した対照により達成され
たレベルよりも２倍以上高く、そしてエストロゲンによ
り達成されたレベルよりも4.5 倍以上高く皮質成長を押
し上げた。
【００３８】実施例５：IGF-I とカルシトニンとを含ん
で成る組合せ製剤の製造 IGF-I （１％ w/v）、カルシトニン（0.05％ w/v）およ
び増量剤としての発熱物質不含有マンニトール（２％ w
/v）の水溶液１mlを、0.2 ミクロンのフィルターを通し
て滅菌濾過し、無菌バイアル中に充填する。次いで該溶
液を凍結乾燥して乾燥アンプルにする。この乾燥アンプ
ルは、使用直前に１ml量の無菌蒸留水、生理的食塩水、
0.1 Ｍ酢酸または５％水性ブドウ糖を使って再構成する
ことができる。類似の方法では、増量剤として20 mg の
ラクトースまたはトレハロースを使用する。
フロントページの続き (72)発明者 サティシュ バティア アメリカ合衆国，ニュージャージー 07901，サミット，マウント バーノン ロード 10

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 減少した皮質無機質密度を有する哺乳動
    物においてオステオポローシスを治療するためまたは皮
    質無機質密度減少の傾向がある哺乳動物においてオステ
    オポローシスを予防するための方法であって、IGF-I 、
    それの活性断片、それの活性類似体、またはIGF-I もし
    くはそれの類似体のいずれかの活性断片から選ばれた化
    合物の治療有効量または予防有効量を前記哺乳動物に投
    与することを含んで成る方法。
  2. 【請求項２】 前記哺乳動物がヒトである、請求項１に
    記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記IGF-I が、前記IGF-I を投与しよう
    とする種と同じ種の天然IGF-I と同じアミノ酸配列を有
    する、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記化合物が天然に存在する、請求項１
    に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記化合物が合成的に生産される、請求
    項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記化合物が組換え技術により生産され
    る、請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記化合物が非経口的に投与される、請
    求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記哺乳動物における前記皮質無機質密
    度の減少が、前記哺乳動物の前の皮質骨無機質密度測定
    値の２％より多い、請求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記哺乳動物における前記皮質無機質密
    度の減少が、前記哺乳動物の前の皮質骨無機質密度測定
    値の４％より多い、請求項１に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記哺乳動物における前記皮質無機質
    密度の減少が、前記哺乳動物の前の皮質無機質密度測定
    値の６％より多い、請求項１に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記減少した皮質無機質密度が、前記
    種の１．５倍〜２倍生殖成熟期の年齢では前記種の哺乳
    動物の総合集団の下側１０パーセンタイル以下であると
    特徴づけられる、請求項１に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記哺乳動物がヒトであり、そして前
    記１．５倍〜２倍生殖成熟期が２０〜２５才の年齢層で
    ある、請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記哺乳動物に吸収抑制有効量の骨吸
    収抑制活性物質を投与することを更に含んで成る、請求
    項１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 IGF-I の投与が前記骨吸収抑制活性物
    質処置と実質的に同時である、請求項１３に記載の方
    法。
  15. 【請求項１５】 IGF-I と前記骨吸収抑制活性物質の投
    与が異なる投与経路によるものである、請求項１３に記
    載の方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１の方法に使われる組成物であ
    って、前記方法に有効な量の前記化合物と、吸収抑制有
    効量の骨吸収抑制活性物質とを含んで成る組成物。
  17. 【請求項１７】 前記骨吸収抑制物質がエストロゲン、
    カルシトニンおよびヒドロキシ−低級アルキルビスホス
    ホネートから成る群から選ばれる、請求項１６に記載の
    組成物。
  18. 【請求項１８】 前記エストロゲンが複合エストロゲン
    またはエストラジオールであり、前記カルシトニンがヒ
    トカルシトニンであり、そして前記ヒドロキシ−低級ア
    ルキルビスホスホネートが３−アミノプロピル−１−ヒ
    ドロキシ−１，１−ビスホスホネートまたは医薬上許容
    されるその塩である、請求項１７に記載の組成物。
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