JPH069545A - ｏ−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 - Google Patents
ｏ−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬Info
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- C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
-
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式Ｉ
〔式中Ｒ(１)はハロゲン、アルキルまたは−Ｘ−Ｒ(６)
であって、ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＲ(７)またはＹ−ＺＯ
でありそしてＲ(６)はＨ、(シクロ)−(ハロ)アルキル
(メチル)または−ＣnＨ2n−フェニルである。〕のｏ−
置換ベンゾイルグアニジンおよびそれらの薬学的に許容
しうる塩。 【効果】 心臓不整脈および虚血による傷害の治療医薬
並びに細胞増殖阻止用の医薬を製造するのに有用であ
る。
であって、ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＲ(７)またはＹ−ＺＯ
でありそしてＲ(６)はＨ、(シクロ)−(ハロ)アルキル
(メチル)または−ＣnＨ2n−フェニルである。〕のｏ−
置換ベンゾイルグアニジンおよびそれらの薬学的に許容
しうる塩。 【効果】 心臓不整脈および虚血による傷害の治療医薬
並びに細胞増殖阻止用の医薬を製造するのに有用であ
る。
Description
【０００１】本発明は式Ｉ
【化３】 〔式中、置換基は下記の定義を有していて、Ｒ(１)は
Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたは−Ｘ−Ｒ(６)
であり、ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＲ(７)またはＹ−ＺＯで
ありそしてＹはＯ、またはＮＲ(７)であり、ＺはＣまた
はＳＯであり、Ｒ(６)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5
〜Ｃ7−シクロアルキル、シクロヘキシルメチル、シク
ロペンチルメチル、−(ＣＨ2)mＣpＦ2p+1または−ＣnＨ
2n−Ｒ(８)であり、ここでｍは０または１であり、ｐは
１〜３であり、ｎは０〜４であり、Ｒ(８)は置換されて
いないかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ
またはＮＲ(９)Ｒ(１０)(ここでＲ(９)およびＲ(１０)
はＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルの意味を有する)から選
択される置換基１〜３個によって置換されているフェニ
ルであり、Ｒ(７)はＨまたはＣ1〜Ｃ3−アルキルであ
り、またＲ(６)およびＲ(７)は一緒になって４または５
個のメチレン基であることができ、１つのＣＨ2基は
Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって
置き換えることが可能であり；Ｒ(３)はＨまたは−Ｘ−
Ｒ(６)であり、ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＲ(７)またはＹ−
ＺＯであり、ここでＲ(７)はＨまたはＣ1〜Ｃ3−アルキ
ルであり、ＹはＯまたはＮＲ(７)であり、ＺはＣまたは
ＳＯであり、ここでＹは式Ｉ中のフェニル基に結合され
ており、Ｒ(６)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5〜Ｃ7−
シクロアルキル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチ
ルメチル、−(ＣＨ2)mＣpＦ2p+1または−ＣnＨ2n−Ｒ
(８)であり、ここでｍは０または１であり、ｐは１〜３
であり、ｎは０〜４であり、Ｒ(８)は置換されていない
かまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮ
Ｒ(９)Ｒ(１０)(ここでＲ(９)およびＲ(１０)はＨまた
はＣ1〜Ｃ4−アルキルである)からなる群より選択され
る置換基１〜３個によって置換されているフェニルであ
り、またＲ(６)およびＲ(７)は一緒になって４または５
個のメチレン基であることができ、１つのＣＨ2基は
Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって
置き換えることが可能であり；Ｒ(２)およびＲ(４)は同
一または相異なっていてＲ(１１)ＳＯq−またはＲ(１
２)Ｒ(１３)Ｎ−ＳＯ2−であり、ここでｑは０〜２であ
り、Ｒ(１１)は置換されていないかまたは置換基として
フェニルを担持しているＣ 1〜Ｃ4−アルキルであり、こ
こでそのフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(９)Ｒ(１０)
(ここでＲ(９)およびＲ(１０)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−ア
ルキルである)からなる群より選択される置換基１〜３
個によって置換されており、Ｒ(１２)およびＲ(１３)は
Ｒ(６)およびＲ(７)と同一の定義を有し；または２つの
基Ｒ(２)およびＲ(４)のうちの一方は水素であるかまた
はＲ(１)と同一の定義を有し；Ｒ(５)はＨ、メチル、
Ｆ、Ｃｌまたはメトキシである〕で表されるかｏ−置換
ベンゾイルグアニジンおよびそれらの薬学的に許容しう
る塩に関する。
Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたは−Ｘ−Ｒ(６)
であり、ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＲ(７)またはＹ−ＺＯで
ありそしてＹはＯ、またはＮＲ(７)であり、ＺはＣまた
はＳＯであり、Ｒ(６)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5
〜Ｃ7−シクロアルキル、シクロヘキシルメチル、シク
ロペンチルメチル、−(ＣＨ2)mＣpＦ2p+1または−ＣnＨ
2n−Ｒ(８)であり、ここでｍは０または１であり、ｐは
１〜３であり、ｎは０〜４であり、Ｒ(８)は置換されて
いないかまたは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ
またはＮＲ(９)Ｒ(１０)(ここでＲ(９)およびＲ(１０)
はＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルの意味を有する)から選
択される置換基１〜３個によって置換されているフェニ
ルであり、Ｒ(７)はＨまたはＣ1〜Ｃ3−アルキルであ
り、またＲ(６)およびＲ(７)は一緒になって４または５
個のメチレン基であることができ、１つのＣＨ2基は
Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって
置き換えることが可能であり；Ｒ(３)はＨまたは−Ｘ−
Ｒ(６)であり、ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＲ(７)またはＹ−
ＺＯであり、ここでＲ(７)はＨまたはＣ1〜Ｃ3−アルキ
ルであり、ＹはＯまたはＮＲ(７)であり、ＺはＣまたは
ＳＯであり、ここでＹは式Ｉ中のフェニル基に結合され
ており、Ｒ(６)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5〜Ｃ7−
シクロアルキル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチ
ルメチル、−(ＣＨ2)mＣpＦ2p+1または−ＣnＨ2n−Ｒ
(８)であり、ここでｍは０または１であり、ｐは１〜３
であり、ｎは０〜４であり、Ｒ(８)は置換されていない
かまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮ
Ｒ(９)Ｒ(１０)(ここでＲ(９)およびＲ(１０)はＨまた
はＣ1〜Ｃ4−アルキルである)からなる群より選択され
る置換基１〜３個によって置換されているフェニルであ
り、またＲ(６)およびＲ(７)は一緒になって４または５
個のメチレン基であることができ、１つのＣＨ2基は
Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって
置き換えることが可能であり；Ｒ(２)およびＲ(４)は同
一または相異なっていてＲ(１１)ＳＯq−またはＲ(１
２)Ｒ(１３)Ｎ−ＳＯ2−であり、ここでｑは０〜２であ
り、Ｒ(１１)は置換されていないかまたは置換基として
フェニルを担持しているＣ 1〜Ｃ4−アルキルであり、こ
こでそのフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(９)Ｒ(１０)
(ここでＲ(９)およびＲ(１０)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−ア
ルキルである)からなる群より選択される置換基１〜３
個によって置換されており、Ｒ(１２)およびＲ(１３)は
Ｒ(６)およびＲ(７)と同一の定義を有し；または２つの
基Ｒ(２)およびＲ(４)のうちの一方は水素であるかまた
はＲ(１)と同一の定義を有し；Ｒ(５)はＨ、メチル、
Ｆ、Ｃｌまたはメトキシである〕で表されるかｏ−置換
ベンゾイルグアニジンおよびそれらの薬学的に許容しう
る塩に関する。
【０００２】式Ｉの化合物中、Ｒ(１)はＦ、Ｃｌ、Ｃ1
〜Ｃ3−アルキル、ＣＦ3または−Ｘ−Ｒ(６)であり、こ
こでＸはＯ、ＳまたはＮＲ(７)であり、Ｒ(６)はＨ、Ｃ
1〜Ｃ6−アルキル、−(ＣＨ2)mＣpＦ2p+1または−ＣnＨ
2n−Ｒ(８)であり、ここでｍは０または１であり、ｐは
１〜３であり、ｎは０〜４であり、Ｒ(８)は置換されて
いないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシお
よびＮＲ(９)Ｒ(１０)(ここでＲ(９)およびＲ(１０)は
ＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルである)からなる群より選
択される置換基１〜３個によって置換されているフェニ
ルであり、Ｒ(７)はＨまたはメチルであり、またＲ(６)
およびＲ(７)は一緒になって４または５個のメチレン基
であることができ、１つのＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ
−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置き換えることが
可能であり；Ｒ(３)がＨであり；Ｒ(２)およびＲ(４)が
同一または相異なっていてＣＨ3−ＳＯq−またはＲ(１
２)Ｒ(１３)Ｎ−ＳＯ2−であり、ここでｑは０〜２であ
り、Ｒ(１２)およびＲ(１３)はＲ(６)およびＲ(７)であ
り、または２つの基Ｒ(２)およびＲ(４)のうちの一方は
水素であるかまたはＲ(１)と同一の定義を有し；Ｒ(５)
はＨである化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる
塩が好ましい。
〜Ｃ3−アルキル、ＣＦ3または−Ｘ−Ｒ(６)であり、こ
こでＸはＯ、ＳまたはＮＲ(７)であり、Ｒ(６)はＨ、Ｃ
1〜Ｃ6−アルキル、−(ＣＨ2)mＣpＦ2p+1または−ＣnＨ
2n−Ｒ(８)であり、ここでｍは０または１であり、ｐは
１〜３であり、ｎは０〜４であり、Ｒ(８)は置換されて
いないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシお
よびＮＲ(９)Ｒ(１０)(ここでＲ(９)およびＲ(１０)は
ＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルである)からなる群より選
択される置換基１〜３個によって置換されているフェニ
ルであり、Ｒ(７)はＨまたはメチルであり、またＲ(６)
およびＲ(７)は一緒になって４または５個のメチレン基
であることができ、１つのＣＨ2基はＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ
−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置き換えることが
可能であり；Ｒ(３)がＨであり；Ｒ(２)およびＲ(４)が
同一または相異なっていてＣＨ3−ＳＯq−またはＲ(１
２)Ｒ(１３)Ｎ−ＳＯ2−であり、ここでｑは０〜２であ
り、Ｒ(１２)およびＲ(１３)はＲ(６)およびＲ(７)であ
り、または２つの基Ｒ(２)およびＲ(４)のうちの一方は
水素であるかまたはＲ(１)と同一の定義を有し；Ｒ(５)
はＨである化合物、およびそれらの薬学的に許容しうる
塩が好ましい。
【０００３】式Ｉの化合物中、Ｒ(１)が、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
1〜Ｃ3−アルキルまたは−Ｘ−Ｒ(６)であり、ここでＸ
はＯ、ＳまたはＮＲ(７)であり、Ｒ(６)はＨ、Ｃ1〜Ｃ4
−アルキルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(８)であり、ｎは０〜
３であり、Ｒ(８)は置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(９)Ｒ(１０)
（ここでＲ(９)およびＲ(１０)はＨまたはメチルであ
る）からなる群より選択される置換基１〜３個によって
置換されているフェニルであり、Ｒ(７)はＨまたはメチ
ルであり、またＲ(６)およびＲ(７)は一緒になって４ま
たは５個のメチレン基であることができ、１つのＣＨ2
基はＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置
き換えることが可能であり；Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ
(５)が水素であり；Ｒ(４)がＣＨ3−ＳＯ2−またはＲ
(１２)Ｒ(１３)Ｎ−ＳＯ2−であり、ここでＲ(１２)は
−ＣnＨ2n−Ｒ(８)であり、ｎは１〜３であり、Ｒ(８)
は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシまたはＮＲ(９)Ｒ(１０)(ここでＲ(９)お
よびＲ(１０)はＨまたはメチルの意味を有する)の基か
ら選択される置換基１〜３個によって置換されているフ
ェニルであり、Ｒ(１３)はＨであり、またはＲ(１２)お
よびＲ(１３)は一緒になって４または５個のメチレン基
であることができる化合物、およびそれらの薬学的に許
容しうる塩が特に好ましい。
1〜Ｃ3−アルキルまたは−Ｘ−Ｒ(６)であり、ここでＸ
はＯ、ＳまたはＮＲ(７)であり、Ｒ(６)はＨ、Ｃ1〜Ｃ4
−アルキルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ(８)であり、ｎは０〜
３であり、Ｒ(８)は置換されていないかまたはＦ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(９)Ｒ(１０)
（ここでＲ(９)およびＲ(１０)はＨまたはメチルであ
る）からなる群より選択される置換基１〜３個によって
置換されているフェニルであり、Ｒ(７)はＨまたはメチ
ルであり、またＲ(６)およびＲ(７)は一緒になって４ま
たは５個のメチレン基であることができ、１つのＣＨ2
基はＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置
き換えることが可能であり；Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ
(５)が水素であり；Ｒ(４)がＣＨ3−ＳＯ2−またはＲ
(１２)Ｒ(１３)Ｎ−ＳＯ2−であり、ここでＲ(１２)は
−ＣnＨ2n−Ｒ(８)であり、ｎは１〜３であり、Ｒ(８)
は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチ
ル、メトキシまたはＮＲ(９)Ｒ(１０)(ここでＲ(９)お
よびＲ(１０)はＨまたはメチルの意味を有する)の基か
ら選択される置換基１〜３個によって置換されているフ
ェニルであり、Ｒ(１３)はＨであり、またはＲ(１２)お
よびＲ(１３)は一緒になって４または５個のメチレン基
であることができる化合物、およびそれらの薬学的に許
容しうる塩が特に好ましい。
【０００４】置換基Ｒ(１)〜Ｒ(１３)の１つが不斉中心
を有する場合には、本発明はＳおよびＲの両配置を有す
る化合物を包含する。該化合物は光学異性体、ジアステ
レオマー、ラセミ体またはそれらの混合物として存在す
ることができる。
を有する場合には、本発明はＳおよびＲの両配置を有す
る化合物を包含する。該化合物は光学異性体、ジアステ
レオマー、ラセミ体またはそれらの混合物として存在す
ることができる。
【０００５】意図されたアルキル基は直鎖または分枝鎖
状形態のいずれかで存在することができる。
状形態のいずれかで存在することができる。
【０００６】製造方法 本発明はさらに式Ｉの化合物(＝化合物Ｉ)の製造方法に
関する。それは式II
関する。それは式II
【化４】 (式中Ｒ(１)〜Ｒ(５)は前述の定義を有しそしてＬは求
核的に容易に置換されうる離脱基である)の化合物をグ
アニジンと反応させることからなる。
核的に容易に置換されうる離脱基である)の化合物をグ
アニジンと反応させることからなる。
【０００７】式IIにおいてＬがアルコキシ基好ましくは
メトキシ基、フェノキシ基またはフェニルチオ、メチル
チオもしくは２−ピリジルチオ基または窒素複素環好ま
しくは１−イミダゾリルである活性化された酸誘導体は
それの基となるカルボニルクロリド(式II、Ｌ＝Ｃｌ)か
ら例えばチオニルクロリドを用いて、それ自体知られて
いる方法で得るのが有利である。該カルボニルクロリド
それ自体は、それの基となるカルボン酸(式II、Ｌ＝Ｏ
Ｈ)からそれ自体知られている方法で順次製造されう
る。
メトキシ基、フェノキシ基またはフェニルチオ、メチル
チオもしくは２−ピリジルチオ基または窒素複素環好ま
しくは１−イミダゾリルである活性化された酸誘導体は
それの基となるカルボニルクロリド(式II、Ｌ＝Ｃｌ)か
ら例えばチオニルクロリドを用いて、それ自体知られて
いる方法で得るのが有利である。該カルボニルクロリド
それ自体は、それの基となるカルボン酸(式II、Ｌ＝Ｏ
Ｈ)からそれ自体知られている方法で順次製造されう
る。
【０００８】式II(Ｌ＝Ｃｌ)のカルボニルクロリドの外
に、式IIで表されるその他の活性化された酸誘導体もそ
れの基となる安息香酸誘導体(式II、Ｌ＝ＯＨ)から直
接、それ自体知られている方法で製造されうる。例えば
Ｌ＝ＯＣＨ3である式IIのメチルエステルはメタノール
中において気体ＨＣｌで処理することにより、式IIのイ
ミダゾリド(Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. Che
m. Int. Ed. Engl. 1, 351〜367(1962))はカルボニルジ
イミダゾールで処理することにより、混合無水物IIは不
活性溶媒中でトリエチルアミンの存在下にＣｌ−ＣＯＯ
Ｃ2Ｈ5またはトシルクロリドを用いることにより製造さ
れそしてまた安息香酸の活性化はジシクロヘキシルカル
ボジイミド(ＤＣＣ)を用いてかまたはＯ−６−〔(シア
ノ(エトキシカルボニル)メチレン)アミノ〕−１,１,３,
３−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート
(“ＴＯＴＵ”)(Weiss and Krommer, Chemiker Zeitung
98,817(1974))を用いてなされる。式IIの活性カルボン
酸誘導体を製造するために適当な多数の方法はJ. March
のAdvanced Organic Chemistry, Third Edition(John W
iley & Sons, 1985), p. 350の原典文献の詳説の項に示
されている。
に、式IIで表されるその他の活性化された酸誘導体もそ
れの基となる安息香酸誘導体(式II、Ｌ＝ＯＨ)から直
接、それ自体知られている方法で製造されうる。例えば
Ｌ＝ＯＣＨ3である式IIのメチルエステルはメタノール
中において気体ＨＣｌで処理することにより、式IIのイ
ミダゾリド(Ｌ＝１−イミダゾリル、Staab, Angew. Che
m. Int. Ed. Engl. 1, 351〜367(1962))はカルボニルジ
イミダゾールで処理することにより、混合無水物IIは不
活性溶媒中でトリエチルアミンの存在下にＣｌ−ＣＯＯ
Ｃ2Ｈ5またはトシルクロリドを用いることにより製造さ
れそしてまた安息香酸の活性化はジシクロヘキシルカル
ボジイミド(ＤＣＣ)を用いてかまたはＯ−６−〔(シア
ノ(エトキシカルボニル)メチレン)アミノ〕−１,１,３,
３−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート
(“ＴＯＴＵ”)(Weiss and Krommer, Chemiker Zeitung
98,817(1974))を用いてなされる。式IIの活性カルボン
酸誘導体を製造するために適当な多数の方法はJ. March
のAdvanced Organic Chemistry, Third Edition(John W
iley & Sons, 1985), p. 350の原典文献の詳説の項に示
されている。
【０００９】式IIの活性カルボン酸誘導体とグアニジン
との反応はそれ自体知られた方法で、プロトン性または
非プロトン性の不活性有機溶媒中で実施される。メタノ
ールまたはＴＨＦは、２０°ないし該溶媒の沸点におけ
るメチルベンゾエート(II、Ｌ＝ＯＭｅ)とグアニジンと
の反応の場合には適当であることが判明した。化合物II
と塩不含グアニジンとの反応の大部分では、非プロトン
性不活性溶媒例えばＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジ
オキサン中で反応を行うのが有利であった。しかし、前
記のIIとグアニジンとの反応では水を溶媒として使用す
ることもできる。
との反応はそれ自体知られた方法で、プロトン性または
非プロトン性の不活性有機溶媒中で実施される。メタノ
ールまたはＴＨＦは、２０°ないし該溶媒の沸点におけ
るメチルベンゾエート(II、Ｌ＝ＯＭｅ)とグアニジンと
の反応の場合には適当であることが判明した。化合物II
と塩不含グアニジンとの反応の大部分では、非プロトン
性不活性溶媒例えばＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジ
オキサン中で反応を行うのが有利であった。しかし、前
記のIIとグアニジンとの反応では水を溶媒として使用す
ることもできる。
【００１０】Ｌ＝Ｃｌの場合には、反応は例えばハロゲ
ン化水素酸を結合させる過剰グアニジン形態で酸スカベ
ンジャーを加えて実施するのが有利である。
ン化水素酸を結合させる過剰グアニジン形態で酸スカベ
ンジャーを加えて実施するのが有利である。
【００１１】式IIで表される基本的な安息香酸誘導体の
いくつかは文献で知られており、記載されている。知ら
れていない式IIの化合物は文献で知られている方法によ
って製造することができる。例えば該化合物は２−クロ
ロ−または２−フルオロ−５−クロロスルホニル安息香
酸をアンモニアまたはアミンで処理して５−アミノスル
ホニル−２−クロロ−またはフルオロ安息香酸に変換す
るか、または弱還元剤例えば重亜硫酸ナトリウムで処理
し次にアルキル化することにより５−アルキルスルホニ
ル−２−クロロ−または−２−フルオロ安息香酸に変換
し次いで得られた安息香酸誘導体を前記変法の１つによ
り反応させて本発明での式IIの化合物にすることによっ
て得られる。
いくつかは文献で知られており、記載されている。知ら
れていない式IIの化合物は文献で知られている方法によ
って製造することができる。例えば該化合物は２−クロ
ロ−または２−フルオロ−５−クロロスルホニル安息香
酸をアンモニアまたはアミンで処理して５−アミノスル
ホニル−２−クロロ−またはフルオロ安息香酸に変換す
るか、または弱還元剤例えば重亜硫酸ナトリウムで処理
し次にアルキル化することにより５−アルキルスルホニ
ル−２−クロロ−または−２−フルオロ安息香酸に変換
し次いで得られた安息香酸誘導体を前記変法の１つによ
り反応させて本発明での式IIの化合物にすることによっ
て得られる。
【００１２】しかしまた、式II(ここでＬ＝−ＯＨまた
は、例えば−Ｏ−メチルでありそしてＲ(１)および／ま
たはＲ(３)はハロゲンの意味を有する)を有する上記型
のカルボン酸またはそれらのエステルも他のカルボン酸
のための出発化合物として使用することができる。Ｒ
(１)および／またはＲ(４)位におけるハロゲンを知られ
た方法で多数の求核性試薬例えばメルカプタンＲ(６)−
ＳＨまたは第１アミンＲ(６)Ｒ(７)ＮＨにより極めて好
都合に置き換えてＬ＝−ＯＨまたは−Ｏ−メチルである
さらに別の安息香酸誘導体IIを生成させることが可能で
ある。
は、例えば−Ｏ−メチルでありそしてＲ(１)および／ま
たはＲ(３)はハロゲンの意味を有する)を有する上記型
のカルボン酸またはそれらのエステルも他のカルボン酸
のための出発化合物として使用することができる。Ｒ
(１)および／またはＲ(４)位におけるハロゲンを知られ
た方法で多数の求核性試薬例えばメルカプタンＲ(６)−
ＳＨまたは第１アミンＲ(６)Ｒ(７)ＮＨにより極めて好
都合に置き換えてＬ＝−ＯＨまたは−Ｏ−メチルである
さらに別の安息香酸誘導体IIを生成させることが可能で
ある。
【００１３】同様に、５−ニトロ−２−クロロ安息香酸
から出発してさらに別の安息香酸誘導体(II、Ｌ＝−Ｏ
Ｈ)が、２−位の基Ｒ(１)に求核性導入(Ｃｌによる置
換)を行い、さらにニトロ基の修飾例えばＮＨ2への還元
を行い、引続きアルキル化または置換を例えばジアゾ化
およびサンドマイヤー反応によって行うことにより製造
されうる。
から出発してさらに別の安息香酸誘導体(II、Ｌ＝−Ｏ
Ｈ)が、２−位の基Ｒ(１)に求核性導入(Ｃｌによる置
換)を行い、さらにニトロ基の修飾例えばＮＨ2への還元
を行い、引続きアルキル化または置換を例えばジアゾ化
およびサンドマイヤー反応によって行うことにより製造
されうる。
【００１４】一般に、ベンゾイルグアニジンＩは弱塩基
であって、酸と結合して塩を形成することができる。可
能な酸付加塩は薬理学的に許容しうる全ての酸の塩、例
えばハロゲン化物特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン
酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸
塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
であって、酸と結合して塩を形成することができる。可
能な酸付加塩は薬理学的に許容しうる全ての酸の塩、例
えばハロゲン化物特に塩酸塩、乳酸塩、硫酸塩、クエン
酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸
塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００１５】化合物Ｉは置換アシルグアニジンである。
【００１６】アシルグアニジンを代表する主なエステル
はピラジン誘導体のアミロライドであり、それはカリウ
ム貯留性利尿剤として治療に使用されている。アミロラ
イド型のその他の多数の化合物例えばジメチルアミロラ
イドまたはエチルイソプロピルアミロライドは文献に記
載されている。
はピラジン誘導体のアミロライドであり、それはカリウ
ム貯留性利尿剤として治療に使用されている。アミロラ
イド型のその他の多数の化合物例えばジメチルアミロラ
イドまたはエチルイソプロピルアミロライドは文献に記
載されている。
【００１７】
【化５】 アミロライド：Ｒ′、Ｒ″＝Ｈ ジメチルアミロライド：Ｒ′、Ｒ″＝ＣＨ3 エチルイソプロピルアミロライド：Ｒ′＝Ｃ2Ｈ5、Ｒ″
＝ＣＨ(ＣＨ3)2
＝ＣＨ(ＣＨ3)2
【００１８】さらに、アミロライドの抗不整脈性質を示
す研究が開示されている(Circulation 79, 1257〜63(19
89))。しかし、抗不整脈剤として広く使用するのに傷害
であるのは、この作用の顕著性が極く僅かであるにすぎ
ずしかも降圧および塩分排泄性作用を伴いそしてこれら
の副作用が心臓不整脈の治療に望ましくないという点に
ある。
す研究が開示されている(Circulation 79, 1257〜63(19
89))。しかし、抗不整脈剤として広く使用するのに傷害
であるのは、この作用の顕著性が極く僅かであるにすぎ
ずしかも降圧および塩分排泄性作用を伴いそしてこれら
の副作用が心臓不整脈の治療に望ましくないという点に
ある。
【００１９】また、アミロライドの抗不整脈性質は単離
した動物心臓での実験でも指摘された(Eur. Heart J. 9
(suppl 1)：167(1988)(アブストラクトの書物))。例え
ば、ラット心臓において、人工的に生起させた心室細動
がアミロライドによって完全に抑制されうることが見出
された。前記アミロライド誘導体のエチルイソプロピル
アミロライドは、このモデルでアミロライドよりも強力
でさえあった。
した動物心臓での実験でも指摘された(Eur. Heart J. 9
(suppl 1)：167(1988)(アブストラクトの書物))。例え
ば、ラット心臓において、人工的に生起させた心室細動
がアミロライドによって完全に抑制されうることが見出
された。前記アミロライド誘導体のエチルイソプロピル
アミロライドは、このモデルでアミロライドよりも強力
でさえあった。
【００２０】ヨーロッパ特許出願公開公報第４１６,４
９９号には基Ｒ(１)および基Ｒ(２)に相当する位置に水
素原子を担持しているベンゾイルグアニジンが記載され
ている。
９９号には基Ｒ(１)および基Ｒ(２)に相当する位置に水
素原子を担持しているベンゾイルグアニジンが記載され
ている。
【００２１】米国特許第３,７８０,０２７号には、構造
的に式Ｉの化合物と類似していて、商業的に入手しうる
ループ利尿剤例えばブメタニドから誘導されるアシルグ
アニジンが記載されている。これらの化合物については
強い塩利尿(salidiuretic)活性が相応じて報告されてい
る。この特許明細書に記載されているＮ−アミジノ−３
−フルフリルアミノ−４−クロロ−５−メチルスルホニ
ルベンズアミドは再合成されたが、本発明者等のモデル
では抗不整脈作用を全く示さなかった。
的に式Ｉの化合物と類似していて、商業的に入手しうる
ループ利尿剤例えばブメタニドから誘導されるアシルグ
アニジンが記載されている。これらの化合物については
強い塩利尿(salidiuretic)活性が相応じて報告されてい
る。この特許明細書に記載されているＮ−アミジノ−３
−フルフリルアミノ−４−クロロ−５−メチルスルホニ
ルベンズアミドは再合成されたが、本発明者等のモデル
では抗不整脈作用を全く示さなかった。
【００２２】従って、本発明化合物には望ましくない不
利な塩利尿性質がなく、例えば酸素欠乏症の場合に発揮
される極めて良好な抗不整脈性質があることは意外であ
った。それらの薬理学的性質の結果として、該化合物は
梗塞予防および梗塞治療並びに狭心症治療のための心臓
保護成分を有する抗不整脈製剤として非常に適してい
る。それらはまた、虚血で生起される傷害の形成特に虚
血で生起される心臓不整脈の発生における病態生理学的
過程を予防的に妨げるかまたは大いに減少させる。病理
学上の低酸素および虚血状態に対するそれらの保護作用
のために、式Ｉの本発明化合物は細胞性Ｎａ+／Ｈ+交換
機序の抑制の結果、虚血またはそれにより惹起される一
次もしくは二次性疾患により生ずる急性または慢性の全
傷害の治療薬剤として使用されうる。これは例えば臓器
移植のような外科関与の際の製剤としてのそれらの使用
に関する。その場合本発明化合物を、除去前または除去
中のドナーの器官および除去された器官の保護するため
に、例えばそれを生理学的浴液中で処置または貯蔵中並
びにレシピエントの身体への移植中の両場合に使用する
ことができる。該化合物はまた例えば心臓血管および末
梢血管の血管形成外科関与の処置中における有用な保護
製剤でもある。虚血で惹起される傷害に対する保護作用
によって、該化合物はまた神経系特に中枢神経系の虚血
の治療用製剤としても適当である。例えばそれらは発作
または脳水腫の治療に適している。さらにまた、式Ｉの
本発明化合物はショック形態例えばアレルギー性、心臓
性、血液量減少性および細菌性ショックの治療に適して
いる。
利な塩利尿性質がなく、例えば酸素欠乏症の場合に発揮
される極めて良好な抗不整脈性質があることは意外であ
った。それらの薬理学的性質の結果として、該化合物は
梗塞予防および梗塞治療並びに狭心症治療のための心臓
保護成分を有する抗不整脈製剤として非常に適してい
る。それらはまた、虚血で生起される傷害の形成特に虚
血で生起される心臓不整脈の発生における病態生理学的
過程を予防的に妨げるかまたは大いに減少させる。病理
学上の低酸素および虚血状態に対するそれらの保護作用
のために、式Ｉの本発明化合物は細胞性Ｎａ+／Ｈ+交換
機序の抑制の結果、虚血またはそれにより惹起される一
次もしくは二次性疾患により生ずる急性または慢性の全
傷害の治療薬剤として使用されうる。これは例えば臓器
移植のような外科関与の際の製剤としてのそれらの使用
に関する。その場合本発明化合物を、除去前または除去
中のドナーの器官および除去された器官の保護するため
に、例えばそれを生理学的浴液中で処置または貯蔵中並
びにレシピエントの身体への移植中の両場合に使用する
ことができる。該化合物はまた例えば心臓血管および末
梢血管の血管形成外科関与の処置中における有用な保護
製剤でもある。虚血で惹起される傷害に対する保護作用
によって、該化合物はまた神経系特に中枢神経系の虚血
の治療用製剤としても適当である。例えばそれらは発作
または脳水腫の治療に適している。さらにまた、式Ｉの
本発明化合物はショック形態例えばアレルギー性、心臓
性、血液量減少性および細菌性ショックの治療に適して
いる。
【００２３】さらに、式Ｉの本発明化合物は細胞増殖例
えば繊維芽細胞増殖および血管性平滑筋細胞の増殖に対
する強力な阻止作用によって特徴づけられる。すなわ
ち、式Ｉの化合物は細胞増殖が一次または二次原因であ
る疾患のための有用な治療剤としてみなすことができ
る。従って、該化合物は抗アテローム性動脈硬化剤とし
て並びに遅い時期に発病する糖尿病合併症、癌、繊維症
性疾患例えば肺繊維症、肝繊維症もしくは腎繊維症、器
官肥大および過形成特に前立腺過形成もしくは前立腺肥
大に対する剤として使用することができる。
えば繊維芽細胞増殖および血管性平滑筋細胞の増殖に対
する強力な阻止作用によって特徴づけられる。すなわ
ち、式Ｉの化合物は細胞増殖が一次または二次原因であ
る疾患のための有用な治療剤としてみなすことができ
る。従って、該化合物は抗アテローム性動脈硬化剤とし
て並びに遅い時期に発病する糖尿病合併症、癌、繊維症
性疾患例えば肺繊維症、肝繊維症もしくは腎繊維症、器
官肥大および過形成特に前立腺過形成もしくは前立腺肥
大に対する剤として使用することができる。
【００２４】本発明化合物は細胞性ナトリウム−プロト
ン交互輸送機構(Ｎａ+／Ｈ+交換体)の活性阻害剤であ
る。この交互輸送機構は多くの疾患(本態性高血圧、ア
テローム性動脈硬化、糖尿病等)において、容易に測定
可能な細胞例えば赤血球、血小板または白血球中にさえ
生じている。従って、本発明化合物は例えばある種の形
態の高血圧症およびまたアテローム性動脈硬化症または
糖尿病、増殖性疾患等の測定および鑑別のための診断剤
としての使用において、優れていて簡単な科学的ツール
として適当である。さらに、式Ｉの化合物は高血圧例え
ば本態性高血圧の生成を防止するための予防治療にも適
している。
ン交互輸送機構(Ｎａ+／Ｈ+交換体)の活性阻害剤であ
る。この交互輸送機構は多くの疾患(本態性高血圧、ア
テローム性動脈硬化、糖尿病等)において、容易に測定
可能な細胞例えば赤血球、血小板または白血球中にさえ
生じている。従って、本発明化合物は例えばある種の形
態の高血圧症およびまたアテローム性動脈硬化症または
糖尿病、増殖性疾患等の測定および鑑別のための診断剤
としての使用において、優れていて簡単な科学的ツール
として適当である。さらに、式Ｉの化合物は高血圧例え
ば本態性高血圧の生成を防止するための予防治療にも適
している。
【００２５】製剤の調製 化合物Ｉを含有する製剤は経口、非経口、静脈内、直腸
または吸入投与されうるが、好ましい投与は疾患の個別
のタイプによる。化合物Ｉは獣またはヒトの医薬に適合
するように、それ自体でまたは製薬補助剤と一緒にして
使用されうる。
または吸入投与されうるが、好ましい投与は疾患の個別
のタイプによる。化合物Ｉは獣またはヒトの医薬に適合
するように、それ自体でまたは製薬補助剤と一緒にして
使用されうる。
【００２６】所望の製剤に適した補助剤は当業者ならば
よく知っている。溶媒、ゲル化剤、坐薬基剤、錠剤化用
補助剤および他の活性化合物の外に、例えば賦形剤、抗
酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味調整剤、保存
剤、溶解剤または着色剤を使用することができる。
よく知っている。溶媒、ゲル化剤、坐薬基剤、錠剤化用
補助剤および他の活性化合物の外に、例えば賦形剤、抗
酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味調整剤、保存
剤、溶解剤または着色剤を使用することができる。
【００２７】経口投与形態では、活性化合物を経口用に
適した添加物例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤
と混合し次に慣用法で適当な投与形態例えば錠剤、コー
ティング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤、または水
性、アルコール性もしくは油性溶液にする。使用できる
不活性賦形剤としては例えばアラビアゴム、マグネシ
ア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、
グルコースまたはデンプン特にコーンスターチがある。
ここでの調製は乾湿の両顆粒として実施されうる。適当
な油性賦形剤または溶媒は、例えば植物性油または動物
性油例えばヒマワリ油もしくは魚肝油である。
適した添加物例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤
と混合し次に慣用法で適当な投与形態例えば錠剤、コー
ティング錠剤、ハードゼラチンカプセル剤、または水
性、アルコール性もしくは油性溶液にする。使用できる
不活性賦形剤としては例えばアラビアゴム、マグネシ
ア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、
グルコースまたはデンプン特にコーンスターチがある。
ここでの調製は乾湿の両顆粒として実施されうる。適当
な油性賦形剤または溶媒は、例えば植物性油または動物
性油例えばヒマワリ油もしくは魚肝油である。
【００２８】皮下または静脈内投与では活性化合物を、
所望によりこの目的に慣用の物質例えば溶解剤、乳化剤
またはその他の補助剤を用いて溶液、懸濁液または乳液
にする。適当な溶媒は例えば水、生理食塩溶液またはア
ルコール例えばエタノール、プロパノール、グリセロー
ル、およびまた糖溶液例えばグルコースもしくはマンニ
トール溶液あるいはまた前記の種々の溶媒の混合物であ
る。
所望によりこの目的に慣用の物質例えば溶解剤、乳化剤
またはその他の補助剤を用いて溶液、懸濁液または乳液
にする。適当な溶媒は例えば水、生理食塩溶液またはア
ルコール例えばエタノール、プロパノール、グリセロー
ル、およびまた糖溶液例えばグルコースもしくはマンニ
トール溶液あるいはまた前記の種々の溶媒の混合物であ
る。
【００２９】エーロゾルまたはスプレー形態での投与に
適当な製剤は例えば、薬学的に許容しうる溶媒特にエタ
ノールまたは水またはこれら溶媒の混合物中に入れた式
Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳液である。また
必要により、該製剤はさらにその他の製薬補助剤例えば
界面活性剤、乳化剤および安定剤並びに噴射ガスを含有
することもできる。このような製剤は活性化合物を通
常、０.１〜１０重量％特に約０.３〜３重量％の濃度で
含有する。
適当な製剤は例えば、薬学的に許容しうる溶媒特にエタ
ノールまたは水またはこれら溶媒の混合物中に入れた式
Ｉの活性化合物の溶液、懸濁液または乳液である。また
必要により、該製剤はさらにその他の製薬補助剤例えば
界面活性剤、乳化剤および安定剤並びに噴射ガスを含有
することもできる。このような製剤は活性化合物を通
常、０.１〜１０重量％特に約０.３〜３重量％の濃度で
含有する。
【００３０】投与すべき式Ｉの活性化合物の量および投
与頻度は用いる化合物の効力および作用期間、さらに治
療すべき疾患のタイプおよび重度並びに治療すべき哺乳
動物の性、年令、体重および個々の反応性に左右され
る。
与頻度は用いる化合物の効力および作用期間、さらに治
療すべき疾患のタイプおよび重度並びに治療すべき哺乳
動物の性、年令、体重および個々の反応性に左右され
る。
【００３１】平均して、約７５kgの患者の場合の式Ｉの
化合物の１日当たりの用量は体重１kgにつき少なくとも
０.００１mg好ましくは０.０１〜１０mgより好ましくは
１mgである。疾患の急性発現では例えば心臓性梗塞に罹
った直後では、より多くの特により多くの頻度での投与
量、例えば１日当たり４回までの個別用量が必要とされ
うる。特に、例えば集中介護病棟の梗塞患者の場合に静
脈内投与する際には、１日当たり２００mgまでが必要と
されうる。
化合物の１日当たりの用量は体重１kgにつき少なくとも
０.００１mg好ましくは０.０１〜１０mgより好ましくは
１mgである。疾患の急性発現では例えば心臓性梗塞に罹
った直後では、より多くの特により多くの頻度での投与
量、例えば１日当たり４回までの個別用量が必要とされ
うる。特に、例えば集中介護病棟の梗塞患者の場合に静
脈内投与する際には、１日当たり２００mgまでが必要と
されうる。
【００３２】実験部分 安息香酸(II、Ｌ＝ＯＨ)からベンゾイルグアニジン(Ｉ)
を製造するための一般的手法 式IIの安息香酸誘導体０.０１モルを無水テトラヒドロ
フラン(ＴＨＦ)６０mlに溶解または懸濁し、次にカルボ
ニルジイミダゾール１.７８ｇ(０.０１１モル)で処理す
る。室温で２時間撹拌した後にグアニジン２.９５ｇ
(０.０５モル)をこの反応溶液中に入れる。一夜撹拌し
た後に、ＴＨＦを減圧下(Rotavapor)で留去し、残留物
を水で処理し、混合物を２Ｎ ＨＣｌでpH６〜７に調整
しそして対応するベンゾイルグアニジン(式Ｉ)を濾去す
る。こうして得られたベンゾイルグアニジンは水性また
はメタノール性塩酸またはその他の薬理学的に許容しう
る酸で処理して対応する塩に変換されうる。
を製造するための一般的手法 式IIの安息香酸誘導体０.０１モルを無水テトラヒドロ
フラン(ＴＨＦ)６０mlに溶解または懸濁し、次にカルボ
ニルジイミダゾール１.７８ｇ(０.０１１モル)で処理す
る。室温で２時間撹拌した後にグアニジン２.９５ｇ
(０.０５モル)をこの反応溶液中に入れる。一夜撹拌し
た後に、ＴＨＦを減圧下(Rotavapor)で留去し、残留物
を水で処理し、混合物を２Ｎ ＨＣｌでpH６〜７に調整
しそして対応するベンゾイルグアニジン(式Ｉ)を濾去す
る。こうして得られたベンゾイルグアニジンは水性また
はメタノール性塩酸またはその他の薬理学的に許容しう
る酸で処理して対応する塩に変換されうる。
【００３３】実施例１ ２−クロロ−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩
ン塩酸塩
【化６】 無色結晶、融点２０８〜２１０℃ ２−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸(融点１８
２〜１８６℃)から得られた。
２〜１８６℃)から得られた。
【００３４】実施例２ ２−クロロ−５−ピペリジルスルホニルベンゾイルグア
ニジン
ニジン
【化７】 無色結晶、融点２２６〜２２９℃ ２−クロロ−５−ピペリジルスルホニル安息香酸(融点
２０７〜２１０℃)から得られた。
２０７〜２１０℃)から得られた。
【００３５】実施例３ ２−クロロ−５−(１−ピロリジニルスルホニル)ベンゾ
イルグアニジン
イルグアニジン
【化８】 無色結晶、融点１９５〜１９８℃ ２−クロロ−５−(１−ピロリジニルスルホニル)安息香
酸(融点２０５℃)から得られた。
酸(融点２０５℃)から得られた。
【００３６】実施例４ ２−クロロ−５−Ｎ−メチルスルファモイルベンゾイル
グアニジン塩酸塩から得られた。
グアニジン塩酸塩から得られた。
【化９】 無色結晶、融点２０１〜２０３℃ ２−クロロ−５−Ｎ−メチルスルファモイル安息香酸
(融点１６９〜１７０℃)から得られた。
(融点１６９〜１７０℃)から得られた。
【００３７】実施例５ ２−クロロ−５−Ｎ,Ｎ−ジプロピルスルファモイルベ
ンゾイルグアニジン塩酸塩から得られた。
ンゾイルグアニジン塩酸塩から得られた。
【化１０】 無色結晶、融点１７０〜１７３℃ ２−クロロ−５−Ｎ,Ｎ−ジプロピルスルファモイル安
息香酸（融点１０２〜１０４℃）から得られた。
息香酸（融点１０２〜１０４℃）から得られた。
【００３８】実施例６ ２−クロロ−５−（２−フェニルエチルスルファモイ
ル）ベンゾイルグアニジン塩酸塩
ル）ベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化１１】 無色結晶、融点７０℃ ２−クロロ−５−（２−フェニルエチルスルファモイ
ル）安息香酸（融点１６０〜１６３℃）から得られた。
ル）安息香酸（融点１６０〜１６３℃）から得られた。
【００３９】実施例７ ２−クロロ−５−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチ
ル）スルファモイルベンゾイルグアニジン塩酸塩
ル）スルファモイルベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化１２】 無色結晶、融点１８６〜１８８℃ ２−クロロ−５−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチ
ル）スルファモイル安息香酸（融点１２７〜１２９℃）
から得られた。
ル）スルファモイル安息香酸（融点１２７〜１２９℃）
から得られた。
【００４０】実施例８ ２−ピペリジル−５−スルファモイルベンゾイルグアニ
ジン
ジン
【化１３】 無色結晶、融点２４７℃ ２−ピペリジル−５−スルファモイル安息香酸（融点２
４８℃、２−クロロ−５−スルファモイル安息香酸を不
活性ガス下で１０モルのピペリジン中において２４時間
還流煮沸し、過剰のピペリジンを留去しそして残留物を
水／希塩酸、pH１〜２で処理することによって製造され
た）から得られた。
４８℃、２−クロロ−５−スルファモイル安息香酸を不
活性ガス下で１０モルのピペリジン中において２４時間
還流煮沸し、過剰のピペリジンを留去しそして残留物を
水／希塩酸、pH１〜２で処理することによって製造され
た）から得られた。
【００４１】実施例９ ２−ベンジルアミノ−５−スルファモイルベンゾイルグ
アニジン
アニジン
【化１４】 無色結晶、融点１９１〜１９３℃ ２−ベンゾイルアミノ−５−スルファモイル安息香酸
（融点２４６℃、２−クロロ−５−スルファモイル安息
香酸を２０当量のベンジルアミン中で１３０℃／不活性
ガス下で８時間処理し次に水／希ＨＣｌ、pH１〜２で処
理することによって製造された）から得られた。
（融点２４６℃、２−クロロ−５−スルファモイル安息
香酸を２０当量のベンジルアミン中で１３０℃／不活性
ガス下で８時間処理し次に水／希ＨＣｌ、pH１〜２で処
理することによって製造された）から得られた。
【００４２】実施例１０ ２−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ−
５−スルファモイルベンゾイルグアニジン塩酸塩
５−スルファモイルベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化１５】 無色結晶、融点１８０℃ ２−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ−
５−スルファモイル安息香酸（融点２４０℃、２−フル
オロ−５−スルファモイル安息香酸およびＮ−メチル−
２−フェニルエチルアミンをジメチルアセトアミド中で
４当量のエチルジイソプロピルアミンの存在下において
１２０℃で１０〜１５時間加熱し、溶媒を蒸発させ次に
残留物を水および希ＨＣｌ、pH１〜２で処理することに
よって製造された）から得られた。
５−スルファモイル安息香酸（融点２４０℃、２−フル
オロ−５−スルファモイル安息香酸およびＮ−メチル−
２−フェニルエチルアミンをジメチルアセトアミド中で
４当量のエチルジイソプロピルアミンの存在下において
１２０℃で１０〜１５時間加熱し、溶媒を蒸発させ次に
残留物を水および希ＨＣｌ、pH１〜２で処理することに
よって製造された）から得られた。
【００４３】実施例１１ ２−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ−
５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化１６】 無色結晶、融点１２３℃ ２−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ−
５−メチルスルホニル安息香酸（無定形油状物、実施例
１０と類似の方法で２−クロロ−５−メチルスルホニル
安息香酸およびＮ−メチル−２−フェニルエチルアミン
から１４０℃で８時間かけて製造された）から得られ
た。
５−メチルスルホニル安息香酸（無定形油状物、実施例
１０と類似の方法で２−クロロ−５−メチルスルホニル
安息香酸およびＮ−メチル−２−フェニルエチルアミン
から１４０℃で８時間かけて製造された）から得られ
た。
【００４４】実施例１２ ５−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）スルファ
モイル−２−ピペリジノベンゾイルグアニジン
モイル−２−ピペリジノベンゾイルグアニジン
【化１７】 無色結晶、融点８５℃ ５−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）スルファ
モイル−２−ピペリジノ安息香酸（明確な融点を有して
いない無定形中間体、実施例８と類似の方法で２−クロ
ロ−５−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）スル
ファモイル安息香酸およびピペリジンから製造された）
から得られた。
モイル−２−ピペリジノ安息香酸（明確な融点を有して
いない無定形中間体、実施例８と類似の方法で２−クロ
ロ−５−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）スル
ファモイル安息香酸およびピペリジンから製造された）
から得られた。
【００４５】実施例１３ ２−（２−クロロフェニルチオ）−５−メチルスルホニ
ルベンゾイルグアニジン塩酸塩
ルベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化１８】 無色結晶、融点２８４〜２８６℃ ２−（２−クロロフェニルチオ）−５−メチルスルホニ
ル安息香酸（融点２１０〜２１６℃、メチル２−クロロ
−５−メチルスルホニルベンゾエートをＤＭＦ中におい
て１eq. の２−クロロチオフェノールおよび過剰のＫ2
ＣＯ3と９０℃で７時間反応させ、次にこうして得られ
たメチル２−（２−クロロフェニルチオ）−５−メチル
スルホニルベンゾエート（融点１４５℃）をジオキサン
と水酸化ナトリウムとの混合物中において室温で加水分
解することによって製造された）から得られた。
ル安息香酸（融点２１０〜２１６℃、メチル２−クロロ
−５−メチルスルホニルベンゾエートをＤＭＦ中におい
て１eq. の２−クロロチオフェノールおよび過剰のＫ2
ＣＯ3と９０℃で７時間反応させ、次にこうして得られ
たメチル２−（２−クロロフェニルチオ）−５−メチル
スルホニルベンゾエート（融点１４５℃）をジオキサン
と水酸化ナトリウムとの混合物中において室温で加水分
解することによって製造された）から得られた。
【００４６】実施例１４ ２−（２,６−ジクロロフェニルチオ）−５−メチルス
ルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
ルホニルベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化１９】 無色結晶、融点２８８〜２９０℃ ２−（２,６−ジクロロフェニルチオ）−５−メチルス
ルホニル安息香酸（融点２４４℃、実施例１３と類似の
方法でメチル２−クロロ−５−メチルスルホニルベンゾ
エートを１eq. の２,６−ジクロロチオフェノールと反
応させ、次に得られたメチル２−（２,６−ジクロロフ
ェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンゾエート（融
点１３９℃）を実施例１３と類似の方法で加水分解する
ことによって製造された）から得られた。
ルホニル安息香酸（融点２４４℃、実施例１３と類似の
方法でメチル２−クロロ−５−メチルスルホニルベンゾ
エートを１eq. の２,６−ジクロロチオフェノールと反
応させ、次に得られたメチル２−（２,６−ジクロロフ
ェニルチオ）−５−メチルスルホニルベンゾエート（融
点１３９℃）を実施例１３と類似の方法で加水分解する
ことによって製造された）から得られた。
【００４７】実施例１５ ５−メチルスルホニル−２−ピペリジノベンゾイルグア
ニジン塩酸塩
ニジン塩酸塩
【化２０】 無色結晶、融点１２４〜１３０℃ ５−メチルスルホニル−２−ピペリジノ安息香酸（融点
１９８℃、２−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸
を還流冷却器の下で１０当量のピペリジン中において数
時間煮沸して反応させ、過剰のピペリジンを蒸発させ次
に水／希ＨＣｌ、pH１〜２で処理することによって製造
された）から得られた。
１９８℃、２−クロロ−５−メチルスルホニル安息香酸
を還流冷却器の下で１０当量のピペリジン中において数
時間煮沸して反応させ、過剰のピペリジンを蒸発させ次
に水／希ＨＣｌ、pH１〜２で処理することによって製造
された）から得られた。
【００４８】実施例１６ ２,４−ジクロロ−５−スルファモイルベンゾイルグア
ニジン塩酸塩
ニジン塩酸塩
【化２１】 無色結晶、融点２４０℃ 前記の一般的手法に従って２,４−ジクロロ−５−スル
ファモイル安息香酸をグアニジンと反応させることによ
って得られた。
ファモイル安息香酸をグアニジンと反応させることによ
って得られた。
【００４９】実施例１７ ２−アミノ−４−クロロ−５−スルファモイルベンゾイ
ルグアニジン塩酸塩
ルグアニジン塩酸塩
【化２２】 無色結晶、融点３１８〜３２０℃ 前記の一般的手法に従って２−アミノ−４−クロロ−５
−スルファモイル安息香酸をグアニジンと反応させるこ
とによって得られた。
−スルファモイル安息香酸をグアニジンと反応させるこ
とによって得られた。
【００５０】実施例１８ ５−メチルスルファモイル−２−ピペリジルベンゾイル
グアニジン塩酸塩
グアニジン塩酸塩
【化２３】 無色結晶、融点２１２〜２１４℃ 前記の一般的手法に従って５−メチルスルファモイル−
２−ピペリジル安息香酸をグアニジンと反応させること
によって得られた。
２−ピペリジル安息香酸をグアニジンと反応させること
によって得られた。
【００５１】実施例１９ ２,３−ジクロロ−５−メチルスルホニルベンゾイルグ
アニジン塩酸塩
アニジン塩酸塩
【化２４】 無色結晶、融点２８０℃ 前記の一般的手法に従って２,３−ジクロロ−５−メチ
ルスルホニル安息香酸をグアニジンと反応させることに
よって得られた。
ルスルホニル安息香酸をグアニジンと反応させることに
よって得られた。
【００５２】実施例２０ ２−メチル−５−メチルスルホニルベンゾイルグアニジ
ン塩酸塩
ン塩酸塩
【化２５】 無色結晶、融点２１２℃ 前記の一般的手法に従って２−メチル−５−メチルスル
ホニル安息香酸をグアニジンと反応させることによって
得られた。
ホニル安息香酸をグアニジンと反応させることによって
得られた。
【００５３】実施例２１ ２−（２−クロロベンジルアミノ）−５−スルファモイ
ルベンゾイルグアニジン塩酸塩
ルベンゾイルグアニジン塩酸塩
【化２６】 無色結晶、融点１３７℃ 前記の一般的手法に従って２−（２−クロロベンジルア
ミノ）−５−スルファモイル安息香酸をグアニジンと反
応させることによって得られた。
ミノ）−５−スルファモイル安息香酸をグアニジンと反
応させることによって得られた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/18 ＡＢＵ ＡＢＸ ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＤＰ ＡＤＵ 8413−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 311/37 7419−4Ｈ 311/39 7419−4Ｈ 323/65 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 295/22 Ｚ (72)発明者 ハインリヒ・エングラート ドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイム・ アム・タウヌス．シユトルムシユトラーセ 13 (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国デー−6236エシユボル ン．ウンターオルトシユトラーセ30 (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国デー−6364フロールシユ タト．アム・レーマーカステル９ (72)発明者 フローリアン・ラング ドイツ連邦共和国デー−7778マルクドル フ．レープハルデ12
Claims (10)
- 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、置換基は下記の定義を有していて、 Ｒ(１)はＦ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたは−Ｘ
−Ｒ(６)であり、ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＲ(７)またはＹ
−ＺＯでありそしてＹはＯ、またはＮＲ(７)であり、 ＺはＣまたはＳＯであり、 Ｒ(６)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロア
ルキル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチ
ル、−(ＣＨ2)mＣpＦ2p+1または−ＣnＨ2n−Ｒ(８)であ
り、ここでｍは０または１であり、 ｐは１〜３であり、 ｎは０〜４であり、 Ｒ(８)は置換されていないかまたは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシまたはＮＲ(９)Ｒ(１０)(ここで
Ｒ(９)およびＲ(１０)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルの
意味を有する)から選択される置換基１〜３個によって
置換されているフェニルであり、 Ｒ(７)はＨまたはＣ1〜Ｃ3−アルキルであり、 またＲ(６)およびＲ(７)は一緒になって４または５個の
メチレン基であることができ、１つのＣＨ2基はＯ、
Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置き
換えることが可能であり；Ｒ(３)はＨまたは−Ｘ−Ｒ
(６)であり、ここでＸはＯ、Ｓ、ＮＲ(７)またはＹ−Ｚ
Ｏであり、ここでＲ(７)はＨまたはＣ1〜Ｃ3−アルキル
であり、 ＹはＯまたはＮＲ(７)であり、 ＺはＣまたはＳＯであり、 ここでＹは式Ｉ中のフェニル基は結合されており、 Ｒ(６)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ5〜Ｃ7−シクロア
ルキル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチ
ル、−(ＣＨ2)mＣpＦ2p+1または−ＣnＨ2n−Ｒ(８)であ
り、ここでｍは０または１であり、 ｐは１〜３であり、 ｎは０〜４であり、 Ｒ(８)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
メチル、メトキシおよびＮＲ(９)Ｒ(１０)(ここでＲ
(９)およびＲ(１０)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルであ
る)からなる群より選択される置換基１〜３個によって
置換されているフェニルであり、 またＲ(６)およびＲ(７)は一緒になって４または５個の
メチレン基であることができ、１つのＣＨ2基はＯ、
Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置き
換えることが可能であり；Ｒ(２)およびＲ(４)は同一ま
たは相異なっていてＲ(１１)ＳＯq−またはＲ(１２)Ｒ
(１３)Ｎ−ＳＯ2−であり、ここでｑは０〜２であり、 Ｒ(１１)は置換されていないかまたは置換基としてフェ
ニルを担持しているＣ 1〜Ｃ4−アルキルであり、ここで
そのフェニルは置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(９)Ｒ(１０)(ここで
Ｒ(９)およびＲ(１０)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルで
ある)からなる群より選択される置換基１〜３個によっ
て置換されており、 Ｒ(１２)およびＲ(１３)はＲ(６)およびＲ(７)と同一の
定義を有し;または２つの基Ｒ(２)およびＲ(４)のうち
の一方は水素であるかまたはＲ(１)と同一の定義を有
し；Ｒ(５)はＨ、メチル、Ｆ、Ｃｌまたはメトキシであ
る〕で表されるかｏ−置換ベンゾイルグアニジンおよび
それらの薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項２】 置換基が下記の定義を有していて、 Ｒ(１)はＦ、Ｃｌ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキル、ＣＦ3または
−Ｘ−Ｒ(６)であり、ここでＸはＯ、ＳまたはＮＲ(７)
であり、 Ｒ(６)はＨ、Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−(ＣＨ2)mＣpＦ
2p+1または−ＣnＨ2n−Ｒ(８)であり、ここでｍは０ま
たは１であり、 ｐは１〜３であり、 ｎは０〜４であり、 Ｒ(８)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
メチル、メトキシおよびＮＲ(９)Ｒ(１０)(ここでＲ
(９)およびＲ(１０)はＨまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルであ
る)からなる群より選択される置換基１〜３個によって
置換されているフェニルであり、 Ｒ(７)はＨまたはメチルであり、 またＲ(６)およびＲ(７)は一緒になって４または５個の
メチレン基であることができ、１つのＣＨ2基はＯ、
Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置き
換えることが可能であり；Ｒ(３)がＨであり；Ｒ(２)お
よびＲ(４)が同一または相異なっていてＣＨ3−ＳＯq−
またはＲ(１２)Ｒ(１３)Ｎ−ＳＯ2−であり、ここでｑ
は０〜２であり、 Ｒ(１２)およびＲ(１３)はＲ(６)およびＲ(７)であり、 または２つの基Ｒ(２)およびＲ(４)のうちの一方は水素
であるかまたはＲ(１)と同一の定義を有し；Ｒ(５)はＨ
である；請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 置換基が下記の定義を有していて、 Ｒ(１)がＦ、Ｃｌ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルまたは−Ｘ−Ｒ
(６)であり、ここでＸはＯ、ＳまたはＮＲ(７)であり、 Ｒ(６)はＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたは−ＣnＨ2n−Ｒ
(８)であり、 ｎは０〜３であり、 Ｒ(８)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
メチル、メトキシおよびＮＲ(９)Ｒ(１０)（ここでＲ
(９)およびＲ(１０)はＨまたはメチルである)からなる
群より選択される置換基１〜３個によって置換されてい
るフェニルであり、 Ｒ(７)はＨまたはメチルであり、 またＲ(６)およびＲ(７)は一緒になって４または５個の
メチレン基であることができ、１つのＣＨ2基はＯ、
Ｓ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置き換える
ことが可能であり；Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(５)が水素
であり；Ｒ(４)がＣＨ3−ＳＯ2−またはＲ(１２)Ｒ(１
３)Ｎ−ＳＯ2−であり、ここでＲ(１２)は−ＣnＨ2n−
Ｒ(８)であり、 ｎは１〜３であり、 Ｒ(８)は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
メチル、メトキシまたはＮＲ(９)Ｒ(１０)(ここでＲ
(９)およびＲ(１０)はＨまたはメチルの意味を有する)
の基から選択される置換基１〜３個によって置換されて
いるフェニルであり、 Ｒ(１３)はＨであり、またはＲ(１２)およびＲ(１３)は
一緒になって４または５個のメチレン基であることがで
きる；請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 式II 【化２】 (式中Ｒ(１)〜Ｒ(５)は前記の意味を有しそしてＬは求
核的に容易に置換されうる離脱基である)の化合物をグ
アニジンと反応させることからなる、請求項１記載の化
合物の製造方法。 - 【請求項５】 心臓不整脈および虚血で生起される傷害
の治療および予防用の医薬を製造するための請求項１記
載の化合物の使用。 - 【請求項６】 細胞増殖阻止用の医薬を製造するための
請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項７】 請求項１記載の化合物の有効量を作用さ
せることからなる、心臓不整脈および虚血で生起された
傷害を治療および予防する方法。 - 【請求項８】 請求項１記載の化合物の有効量を作用さ
せることからなる、細胞増殖の阻止方法。 - 【請求項９】 請求項１記載の化合物の有効量および製
薬上慣用の添加剤を含有する、心臓不整脈および虚血で
生起された傷害の治療および予防のための医薬。 - 【請求項１０】 請求項１記載の化合物の有効量および
製薬上慣用の添加剤を含有する、細胞増殖阻止用医薬。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4204576:2 | 1992-02-15 | ||
| DE4204576 | 1992-02-15 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02310893A Expired - Lifetime JP3558224B2 (ja) | 1992-02-15 | 1993-02-12 | ｏ−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法およびそれを含有する医薬 |
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|---|---|
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| NO (1) | NO179002C (ja) |
| NZ (1) | NZ245895A (ja) |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JP2003520267A (ja) * | 2000-01-19 | 2003-07-02 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれを含有する医薬 |
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| US6169107B1 (en) | 1993-04-28 | 2001-01-02 | Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. | Indoloylguanidine derivatives |
| IL109570A0 (en) * | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
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