JPH0696580B2

JPH0696580B2 - ペネム−３−カルボン酸誘導体

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Publication number: JPH0696580B2
Application number: JP60204776A
Authority: JP
Inventors: 輝夫田中; 公夫飯野; 智之柴田; 由貴子亀山; 征夫杉村; 正之岩田
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1985-09-17
Filing date: 1985-09-17
Publication date: 1994-11-30
Anticipated expiration: 2009-11-30
Also published as: JPS6263591A

Description

【発明の詳細な説明】［目的］本発明は優れた抗菌作用を有する新規なペネム−３−カ
ルボン酸誘導体およびその薬理上許容される塩に関する
ものである。

従来、抗菌作用を有するペネム−３−カルボン酸化合物
としては、例えば特開昭55-105686号公報記載の化合物I
I（Sch-29482）および特開昭58-43978号公報記載の化合
物IIIが知られている。

本発明者らは、ペネム−３−カルボン酸誘導体の合成と
その薬理活性について、長年に亘り鋭意研究を行った結
果、２位の側鎖として特異な構造を有するスルホンアミ
ド基を有する新規な置換基を導入した誘導体が、優れた
抗菌作用を有し、かつ低毒性であることを見い出し、本
発明を完成した。

［構成］本発明の優れた抗菌作用を有する新規なペネム−３−カ
ルボン酸誘導体は、一般式（式中、R₁は保護されていてもよい１−ヒドロキシエチ
ル基を示し、R₂は水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ａは低級アルキレン基を示し、R₃は低級アルキル基、ハ
ロゲン化低級アルキル基又は低級アルキル若しくはハロ
ゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し、R₄
は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す。）を有
する。

上記一般式（Ｉ）において、R₂およびR₃の定義における
「低級アルキル基」は例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチ
ル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチ
ル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、3,3−
ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,1−ジメチル
ブチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、
2,3−ジメチルブチルのような直鎖または分枝鎖C_1-6ア
ルキル基を示し、好適にはC_1-4アルキル基である。

R₁の定義における「保護されていてもよい１−ヒドロキ
シエチル基」の保護基とは、例えばホルミル、アセチ
ル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロア
セチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、プ
ロピオニル、ｎ−ブチリル、（Ｅ）−２−メチル−２−
ブテノイル、イソブチリルのような低級脂肪族アシル
基；ベンゾイル、Ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾイル、
ｐ−トルオイル、Ｐ−アニソイル、ｐ−クロロベンゾイ
ル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｏ−ニトロベンゾイル、α
−ナフトイルのような芳香族アシル基；ベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジル、ｐ−ハロベンジル、ｐ−シアノベンジルのよう
な置換されていてもよいベンジル基、ジフェニルメチ
ル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチ
ル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ｐ−（ｐ
−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルジフェ
ニルメチルのようなアラルキル基；メチルオキシカルボ
ニル、エチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカル
ボニル、2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル、
イソブチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリルエ
チルオキシカルボニルのようなアルキルオキシカルボニ
ル基；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシエルボニ
ルのようなアルケニルオキシカルボニル基；ベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル
基；メトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキ
シエトキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシメチ
ル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなアルキ
ルオキシメチル基;1−エトキシエチル、１−メチル−１
−メトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチル、2,
2,2−トリクロロエチル、２−（フェニルゼレニル）エ
チルのような置換されたエチル基；トリメチルシリル、
トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−
ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、
メチル−ジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリ
ルのようなトリ低級アルキルシリル基又はピバロイルオ
キシメチルオキシカルボニル基のような生体内で加水分
解されやすい基を示し、好適にはトリ低級アルキルシリ
ル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルケニルオキ
シカルボニル基又は生体内で加水分解されやすい基であ
る。

R₃の定義における「ハロゲン化低級アルキル基」等のハ
ロゲンとは、弗素、塩素又は臭素を示し、「ハロゲン化
低級アルキル基」として具体的には、例えばクロロメチ
ル、ブロモメチル、フルオロメチル、２−ブロモエチ
ル、２−フルオロエチル、１−フルオロエチル、2,2,2
−トリフルオロエチル、２−ブロモプロピル、２−フル
オロプロピル、２−クロロプロピル、３−フルオロプロ
ピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、トリフルオロメ
チル、２−ブロモブチル、４−フルオロブチル、５−フ
ルオロペンチル、６−ブロモヘキシルを挙げることがで
き、好適にはハロゲン化C_1-4アルキル基である。

Ａの定義における「低級アルキレン基」とは、例えばメ
チレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、１
−メチルエチレン、２−メチルエチレン、エチルメチレ
ン、テトラメチレン、プロピルメチレン、１−メチルト
リメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルトリ
メチレン、1,2−ジメチルエチレン、2,2−ジメチルエチ
レン、1,1−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、ブチ
ルメチレン、ヘキサメチレン、ペンチルメチレンのよう
なC_1-6アルキレン基を示し、好適にはC_1-4アルキレン基
である。

R₄の定義における「カルボキシル基の保護基」とは、例
えば前記定義した低級アルキル基；ベンジル、ｐ−ニト
ロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、トリフェニルメチ
ル、ジフェニルメチル、ビス（ｏ−ニトロフェニル）メ
チル、９−アンスリルメチル、2,4,6−トリメチルベン
ジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ピ
ペロニルのようなアラルキル基；アセトキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチル、
イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオイシメチルの
ような脂肪族アシルオキシメチル基、１−メトキシカル
ボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエ
チル、１−プロポキシカルボニルオキシエチル、１−イ
ソプロポキシカルボニルオキシエチル、１−ブトキシカ
ルボニルオキシエチル、１−イソブトキシカルボニルオ
キシエチルのような１−低級アルキルオキシエルボニル
オキシエチル基、フタリジル若しくは（２−オキソ−５
−メチル−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチルのよ
うな生体内で加水分解されやすいカルボキシル基の保護
基；メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシ
メチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、
メトキシエトキシメチル、のようなアルキルオキシメチ
ル基または2,2,2−トリクロロエチル、２−ハロエチ
ル、2,2−ジブロモエチルのようなハロゲノ低級アルキ
ル基を示し、好適には、アラルキル基または生体内で加
水分解されやすいカルボキシル基の保護基である。

前記一般式（Ｉ）において、R₄が水素原子であるカルボ
ン酸化合物は必要に応じて薬理上許容される塩の形にす
ることができる。そのような塩としては、リチウム、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムのよう
な無機金属の塩あるいはアンモニウム、シクロヘキシル
アンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチ
ルアンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげること
ができるが、好適にはナトリウム塩およびカリウム塩で
ある。

前記一般式（Ｉ）を有するペネム−３−カルボン酸誘導
体は、その構造式中に不斉炭素原子を有し、それに基く
光学異性体および立体異性体が存在するが、本発明の化
合物はそれらの各々の異性体およびそ混合物を包含する
ものである。

化合物（Ｉ）において、好適には、（１）５位炭素原子がＲ配位を有する化合物（２）R₄が、水素原子、アラルキル基または生体内で加
水分解されやすいカルボキシル基の保護基である化合物を挙げることができる。

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具体例として
は、例えば（１）次の第１表に記載する化合物（２）第１表に記載された化合物の３位カルボキシル基
がナトリウム塩もしくはカリウム塩である化合物または
ピバロイルオキシメチル基もしくは（２−オキソ−５−
メチル−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチル基のよ
うな生体内で加水分解されやすいカルボキシル基の保護
基で保護された化合物（３）第１表に記載された化合物の６位置換基上の水酸
基がピバロイルオキシメチルオキシカルボニル基で保護
された化合物（４）第１表に記載された化合物の３位カルボキシル基
が、ナトリウム塩もしくはカリウム塩である化合物また
はピバロイルオキシメチル基もしくは（２−オキソ−５
−メチル−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチル基
で、および６位置換基上の水酸基がピバロイルオキシメ
チルオキシエルボニル基で保護された化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限
定されるものではない。

なお、上記例示化合物は前記のように立体異性体が存在
するが、好適なものとしては５位炭素原子がＲ配位を有
する化合物が挙げられる。

さらに好適な化合物としては、上記例示化合物のうち、
化合物番号1,2,3,4,5,6,7,11および12の化合物である。

本発明の新規なペネム−３−カルボン酸誘導体（Ｉ）は
以下に記載する方法によって製造することができる。

Ａ法Ｂ法Ｃ法上記式中、R₁，R₂，R₃およびＡは前記と同意義を示し、
R₁′は保護された１−ヒドロキシエチル基を示し、R₄′
はカルボキシル基の保護基を示し、Ｘは塩素、臭素もし
くは沃素；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニル
オキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基；ベン
ゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
のようなアリールスルホニルオキシ基または水酸基を示
す。

R₆は前記定義した低級アルキル基またはフェニル基を示
し、第３工程における好適な基としてはフェニル基であ
り、第４工程における好適な基としてはC_1-4アルキル基
である。

R₇は、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ
−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ−ｎ−ブ
チルアミノ、ジ−ｓ−ブチルアミノ、ジ−ｔ−ブチルア
ミノのようなジ低級アルキルアミノ基を示し、好適には
ジ置換C_1-4アルキルアミノ基である。

Ａ法は化合物（VI）を経由して本発明化合物（Ｉ）を製
造する方法であり、Ｂ法およびＣ法は、本発明化合物
（Ｉ）の別途合成法である。

上記各工程における反応試薬および反応条件を以下に述
べる。

第１工程は、公知化合物である２−チオカルボニル化合
物（IV）とアルキル化剤（Ｖ）とを、不活性溶媒中、塩
基の存在下に反応させ、化合物（VI）を製造する工程で
ある。

使用される溶媒としては、本反応に関与しないものであ
れば特に限定はなく、例えばクロロホルム、ジクロロメ
タン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；
アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；エー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類；ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；
アセトニトリルのようなニトリル類；ギ酸エチル、酢酸
エチルのようなエステル類；メタノール、エタノールの
ようなアルコール類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N
−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；ジメチルス
ルホキサイド；ニトロメタンもしくはこれらの有機溶媒
類の混合溶剤または水と上記有機溶媒類との混合溶剤が
挙げられる。

また使用される塩基としては、化合物の他の部分、特に
β−ラクタム環に影響を与えないものであれば特に限定
はないが、好適には酸結合剤であるトリエチルアミン、
ピリジン、2,6−ルチジン、ジメチルアニリンのような
有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸カルシウムのようなアルカリ金属重炭酸
塩若しくは炭酸塩あるいは水素化ナトリウム、水素化カ
リウムのようなアルカリ金属水素化物等が挙げられる。
なお、Ｘが水酸基である場合には、好適にはジエチルア
ゾジカルボキシレートのようなジ低級アルキルアゾジカ
ルボキシレートとトリフェニルホスフィンの組合わせが
用いられる。

反応温度には特に限定はないが、副反応を抑えるために
は比較的低温で行うのが望ましく、通常は−10℃乃至10
0℃で行われる。反応時間は主に反応温度、原料化合物
の種類によって異なるが数分乃至100時間である。

また、化合物（IV）を上記有機塩基の存在下、四弗化硼
素酸、硝酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸の銀塩と反
応させて後、アルキル化剤（Ｖ）と処理することによっ
ても化合物（VI）を製造することができる。

反応終了後、本反応の目的化合物（VI）は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応混合物に水と混
和しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去すること
によって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常
法、例えば再結晶、再沈殿またはクロマトグラフィー等
によって更に精製することができる。

また、ここで得られる化合物（VI）が5S配位の異性体で
ある場合には、所望により、例えばトルエン、キシレ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよ
うな有機溶剤中で加熱することによって、容易に5R配位
の異性体に変換することができる。

第２工程は、化合物（VI）のR₁′基における保護基また
は／およびカルボキシル基の保護基R₄′を所望により除
去し、更に場合によっては、カルボキシル基を生体内で
加水分解されやすいカルボキシル基の保護基で再び保護
するかまたは／および水酸基を生体内で加水分解されや
すい保護基で再び保護することにより、本発明化合物
（Ｉ）を製造する工程である。

保護基の除去はその種類によって異なるが、一般にこの
分野の技術において周知の方法によって以下の様に実施
される。

まず水酸基の保護基の除去については、水酸基の保護基が、トリ低級アルキルシリル基である場
合は、保護基の除去は、弗化テトラブチルアンモニウム
のような弗素アニオンを生成する化合物で処理すること
により実施することができる。使用される溶媒としては
特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類が好適である。反応は好適には、室温
付近において10乃至18時間処理することによって行われ
る。

水酸基の保護基が、アラルキルオキシカルボニル基また
はアラルキル基である場合には、還元剤と接触させるこ
とにより除去することができる。例えば、パラジウム炭
素、白金のような触媒を用い、常温にて接触還元を行う
か、または硫化ナトリウム、硫化カリウムのようなアル
カリ金属硫化物を使用して実施される。反応は溶媒の存
在下で行われ、使用される溶媒としては本反応に関与し
ないものであれば特に限定はないが、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類または酢酸のような脂肪酸
およびこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適であ
る。反応温度は通常、０℃乃至室温付近であり、反応時
間は原料化合物および還元剤の種類によって異なるが、
通常は５分乃至12時間である。

水酸基の保護基が、低級脂肪族アシル基、芳香族シアル
基またはアルキルオキシカルボニル基である場合には、
水性溶媒の存在下に塩基で処理することにより除去する
ことができる。使用される溶媒としては通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水ある
いは水とメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールの
ようなアルコール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類のような有機溶媒との混合溶
媒が好適である。塩基としては、化合物の他の部分、特
にβ−ラクタム環に影響を与えないものであれば特に限
定はないが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩またはアンモニウムを用いて
実施される。反応温度は特に限定はないが、副反応を抑
制するために０℃乃至室温付近が好適である。反応時間
は原料化合物の種類および反応温度等により異なるが、
通常１乃至６時間である。

水酸基の保護基が、アルキルオキシメチル基または置換
されたエチル基である場合には、溶媒中、酸で処理する
ことにより、除去することができる。使用される酸とし
ては、好適には塩酸、酢酸−硫酸等である。溶媒として
は、本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類また
はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。反
応温度は通常０℃乃至50℃で実施され、反応時間は原料
化合物および酸の種類によって異なるが、通常10分乃至
18時間である。

水酸基の保護基がアルケニルオキシカルボニル基である
場合は、通常、前記水酸基の保護基が低級脂肪族アシル
基、芳香族アシル基またはアルキルオキシカルボニル基
である場合の除去反応の条件と同様にして塩基と処理す
ることにより脱離させることができる。なおアリルオキ
シカルボニルの場合は、特にパラジウムおよびトリフェ
ニルホスフィンあるいはニッケルテトラカルボニルを使
用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施する
ことができる。

なお、上記の様な水酸基の保護基を除去する操作によっ
て、カルボキシル基の保護基、メルカプト基の保護基ま
たは／およびアミノ基の保護基が同時に除去されること
もある。

反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から
単離することができる。例えば、再結晶、分取用薄層ク
ロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー等により
精製して、純品を得ることができる。

カルボキシル基の保護基の除去については、カルボキシル基の保護基R₄′が低級アルキル基である場
合には、塩基で処理することにより除去することができ
る。反応条件は、水酸基の保護基が低級脂肪族アシル
基、芳香族アシル基またはアルキルオキシカルボニル基
である場合において記載した除去反応の条件と同様であ
る。

カルボキシル基の保護基が、アラルキル基またはハロゲ
ノ低級アルキル基である場合には、還元剤と接触させる
ことにより除去することができる。還元剤としては、カ
ルボキシル基の保護基R₄′がハロゲノ低級アルキル基で
ある場合には、亜鉛−酢酸が好適であり、アラルキル基
である場合には、パラジウム炭酸、白金のような触媒を
用い接触還元を行うか、または硫化カリウム、硫化ナト
リウムのようなアルカリ金属硫化物を用いて実施され
る。反応条件は、水酸基の保護基がアラルキルオキシカ
ルボニル基またはアラルキル基である場合において記載
した除去反応の条件と同様である。

カルボキシル基の保護基が、アルキルオキシメチル基で
ある場合には、酸で処理することにより除去することが
できる。反応条件は、水酸基の保護基がアルキルオキシ
メチル基または置換されたエチル基である場合において
記載した除去反応の条件と同様である。

なお上記の様なカルボキシル基の保護基R₄′を除去する
操作によって、水酸基の保護基が同時に除去されること
もある。

反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば反応混合物より析出した不溶物を濾
去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し、溶媒を留去し、
例えば再結晶、分取用薄層クロマトグラフィー、カラム
クロマトグラフィー等により精製して、純品を得ること
ができる。

なお、上記の水酸基の保護基の除去反応およびカルボキ
シル基の保護基の除去反応は、順不同で、希望する除去
反応を順次実施することができる。

さらに所望により、水酸基または／およびカルボキシル
基を生体内で加水分解されやすい保護基で再び保護する
ことができる。

この反応は、一般にこの分野の技術において周知の方法
によって実施される。

例えば、アセトキシメチルクロリド、プロピオニルオキ
シメチルブロミド、ピバロイルオキシメチルクロリドの
ような脂肪族アシルオキシメチルハライド類、１−メト
キシカルボニルオキシエチルクロリド、１−エトキシカ
ルボニルオキシエチルイオダイドのような低級アルキル
オキシカルボニルオキシエチルハライド類、フタリジル
ハライド類または（２−オキソ−５−メチル−1,3−ジ
オキソレン−４−イル）メチルハライド類を０℃乃至50
℃で反応させることにより、生体内で加水分解されやす
いカルボキシル基の保護基で保護されたエステル体を製
造することができる。反応溶媒は反応を阻害するもので
なければ特に限定はないが、好適にはジメチルホルムア
ミドのような極性溶媒を使用する。反応温度および反応
時間は出発物質、溶媒および反応試薬の種類によって異
なるが、通常０℃から100℃の範囲で、0.5時間〜10時間
反応させる。

第３工程は、イリド化合物（VII）を溶媒の存在下また
は不存在下で加熱し、ウイティヒ反応を実施し、閉環さ
せて化合物（VI）を製造する工程である。反応に使用さ
れる溶媒としては特に限定はないが、ジオキサンのよう
なエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような
芳香族炭化水素類が好適である。加熱反応温度には特に
限定はないが、通常は80℃乃至200℃で行うのが好適で
あり、必要ならば溶媒の存在下においては窒素、アルゴ
ンのような不活性ガスの雰囲気中で、また溶媒の不存在
下においては減圧下の反応容器中で行なうことができ
る。反応に要する時間は主に原料化合物の種類、反応温
度等によって異なるが、約５乃至12時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物（VI）は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応混合物より減圧
下で溶媒を留去して後、残留物に酢酸エチル−ヘキサン
混合溶媒を加えて析出物を濾別し、濾液より溶媒を留去
することによって得ることができる。

このようにして得られた化合物（VI）は、必要ならば常
法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カ
ラムクロマトグラフィー等によって更に精製することが
できる。

第４工程は、アゼチジン−２−オン誘導体（VIII）を溶
媒の存在下、２乃至20等量の亜リン酸トリエステル化合
物（IX）または亜リン酸トリアミド化合物（IX′）と反
応させて、化合物（VI）を製造する工程である。使用さ
れる溶媒としては、本反応に関与しないものであれば限
定はないが、メタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノールのようなアルコール類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸エチルエ
ステル、酢酸ブチルエステルのようなエステル類、ベン
ゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、クロロホル
ム、メチレンクロリドのようなハロゲン化炭化水素類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような
ジアルキル脂肪酸アミド類、アセトニトリルのようなニ
トリル類並びにこれらの有機溶媒の混合溶媒ガ好適であ
る。反応温度は特に限定はなく通常は室温乃至150℃付
近で行うことができるが、好適には50℃乃至150℃付近
で加熱して行なう。反応に要する時間は主に原料の種類
および反応温度により異なるが、約５時間乃至４日間で
ある。

反応終了後、本工程の目的化合物（VI）は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応混合物を必要な
らば不溶物を濾別して後、水洗、乾燥し溶媒および過剰
の試薬を留去することによって得ることができる。

このようにして得られた目的化合物は、必要ならば常
法、例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、
カラムクロマトグラフィー等によって更に精製すること
ができる。

なお、本反応において原料化合物（VIII）を前記一般式
（IX）で表わされる亜リン酸トリアルキルあるいは亜リ
ン酸トリアミドと溶媒中で室温乃至90度ぐらいの比較的
低温で接触せしめる場合相当するイリド化合物を得るこ
とができ、これをそのまま精製することなく加熱処理す
ると、Ｂ法に記したように化合物（VI）を製造すること
もできる。

なお、Ｂ法およびＣ法の原料化合物（VII）および（VII
I）は、例えば、特開昭57-9784号公報または特開昭55-1
53789号公報に記載された方法に準じて、上記Ｄ法にて
製造することができる。

Ｄ法上記式中、Ｒ′_１，R₂，R₃,R′_４，R₆およびＡは前記と
同意義を示し、Ｙはアセトキシ、プロピオニルオキシ、
ベンゾイルオキシのような低級脂肪族または芳香族アシ
ルオキシ基、メチルスルホニル、エチルスルホニルのよ
うな低級アルキルスルホニル基またはベンゼンスルホニ
ル、ｐ−トルエンスルホニルのようなアリールスルホニ
ル基を表わし、Ｚは塩素、臭素もしくはヨウ素を表わ
す。

第５工程は、化合物（Ｘ）を一般式（式中、R₂，R₃およびＡは前記と同意義を示し、Ｍはナ
トリウム、カリウムのようなアルカリ金属原子を示
す。）を有するトリチオ炭酸エステルアルカリ金属塩
（XIV）と反応させ、化合物（XI）を製造する工程であ
る。

本工程の反応を実施するにあたって、原料として用いら
れる前記一般式（XIV）を有するトリチオ炭酸エステル
アルカリ金属塩は、常法に従って一般式（式中、R₂，R₃およびＡは前記と同意義を示す。）を有
するメルカプタン化合物（XV）、二硫化炭素および水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸
化物若しくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキ
シドを用いて生成させることができる。

反応は化合物（Ｘ）を溶媒の存在下で、上記のようにし
て得られる化合物（XIV）の１乃至1.5モル量と接触させ
ることによって達成される。反応に使用される溶媒とし
ては本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、例えば水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノ
ールのようなアルコール類、エーテル、テトラヒドロフ
ランのようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケト
ンのようなケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドのようなジアルキル脂肪酸アミド類並びに
これらの有機溶媒と水との混合溶媒が好適である。反応
温度は特に限定はないが、通常−20℃乃至50℃で好適に
行なわれる。反応に要する時間は主に原料化合物の種
類、反応温度等によって異なるが、約10分間乃至16時間
である。

反応終了後、本工程の目的化合物（XI）は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応混合物に酢酸エ
チルのような水と混和しない有機溶媒および水を加え、
有機溶媒層を分取して水で洗浄し、乾燥剤で乾燥した
後、有機溶媒層より溶媒を留去することによって得るこ
とができる。

このようにして得られた目的化合物は、必要ならば常法
例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カラ
ムクロマトグラフィー等によって更に精製することがで
きる。

第６工程は化合物（XI）に、一般式 OHC-COOR′_４（XVI）（式中、Ｒ′_４は前記と同意義を示す。）を有するグリ
オキシル酸エステル誘導体を付加反応させ、化合物（XI
I）を製造する工程である。

本工程の反応を実施するにあたって、反応は化合物（X
I）を溶媒の存在下に化合物（XVI）と接触させることに
よって達成される。反応に使用される溶媒としては本反
応に関与しないものであれば特に限定はないが、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼ
ン、トルエンのような芳香族炭化水素類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドのようなジアルキル脂
肪酸アミド類並びにこれらの有機溶媒の混合溶媒が好適
である。本付加反応は塩基の存在下で促進されることが
あるが、その目的のために使用される塩基としては、例
えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジンのような有機塩基あるいはモレキュラーシーブ
等を挙げることができる。反応温度は特に限定はなく、
通常は室温乃至100℃付近である、上記の塩基を使用す
る場合は室温付近で、使用しない場合には溶媒の還流温
度付近で加熱して行なうのが好適であり、必要ならば窒
素のような不活性ガスの雰囲気下に行なうことができ
る。反応に要する時間は主に原料化合物の種類、反応温
度などによって異なるが、約１乃至６時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物（XII）は常法に従っ
て反応混合物から採取される。例えば反応混合物を必要
ならば不溶物を濾別して後、水洗、乾燥し、溶媒および
過剰の試薬を留去することによって得ることができる。

第１工程は、化合物（XI）に、一般式 ZCOCOOR′_４（XVII）（式中、ＺおよびＲ′_４は前記と同意義を示す。）を有
する酸ハライド（XVII）、１乃至４当量を、溶媒中、１
乃至４当量の有機塩基の存在下反応させ、化合物（VII
I）を製造する工程である。使用される有機塩基として
はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピ
リジンのような塩基であり、反応に使用される溶媒とし
ては本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、クロロホルム、メチレンクロライドのようなハロゲ
ン化炭化水素類、、ベンゼン、トルエンのような芳香族
炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミドのようなジアルキル脂肪酸アミド類並びにこれらの
有機溶媒の混合溶媒が好適である。

反応温度は特に限定はなく、通常は室温付近で行うのが
好適であり、必要ならば窒素のような不活性ガスの雰囲
気下に行なうことができる。反応に要する時間は主に原
料化合物の種類、反応温度などによって異なるが、約１
乃至６時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物（VIII）は常法に従っ
て反応混合物から採取される。例えば反応混合物を必要
ならば不溶物を濾別して後、水洗、乾燥し、溶媒および
過剰の試薬を留去することによって得ることができる。

第８工程は化合物（XII）を溶媒の存在下、ハロゲン化
剤と接触させることによってハロゲン化し、化合物（XI
II）を製造する工程である。反応に使用されるハロゲン
化剤としては特に限定はないが、塩化チオニル、臭化チ
オニルのようなハロゲン化チオニル類、オキシ塩化リン
のようなオキシハロゲン化リン類、五塩化リン、五臭化
リンのようなハロゲン化リン類またはオキザリルクロリ
ドのようなオキザリルハライド類が好適なものとして挙
げることができる。本反応は塩基の存在下で好適に実施
されるが、その目的のために使用される塩基としてはト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ンまたはルチジンのような有機塩基が好適である。反応
に使用される溶媒としては本反応に関与しないものであ
れば特に限定はないが、クロロホルム、メチレンクロラ
イドのようなハロゲン化炭化水素類またはテトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類が好適である。
反応温度は特に限定はないが、副反応を抑えるために比
較的低温が望ましく、−15℃乃至室温付近で行うのが好
適であり、必要ならば窒素のような不活性ガスの雰囲気
下に行なうことができる。反応に要する時間は主に原料
化合物の種類、反応温度等によって異なるが、約10乃至
30分間である。

反応終了後、本工程の目的化合物（XIII）は常法に従っ
て反応混合物から採取される、例えば、反応混合物より
溶媒および過剰の試薬を留去することによって得ること
ができる。通常、得られた目的化合物は更に精製するこ
となしに次の工程の反応に使用される。

第９工程は化合物（XIII）を溶媒の存在下にホスフィン
化合物および塩基と接触させることによってリン−イリ
ド化合物（VII）を製造する工程である。反応に使用さ
れるホスフィン化合物としては、トリ−ｎ−ブチルホス
フィンのようなトリ低級アルキルホスフィンまたはトリ
フェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン等
を挙げることができる。

使用される塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジンのよう
な有機塩基が好適である。

反応に使用される溶媒としては本反応に関与しないもの
であれば特に限定はないが、例えばヘキサン、シクロヘ
キサンのような脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエ
ンのような芳香族炭化水素類またはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなジアルキル脂肪酸ア
ミド類が好適である。反応温度は特に限定はないが、通
常30乃至100℃で行なうのが好適であり、必要ならば窒
素のような不活性ガスの雰囲気下に行なうことができ
る。反応に要する時間は、主に原料化合物の種類、反応
温度等によって異なるが、約１乃至20時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物（VII）は常法に従っ
て反応混合物から採取される。例えば反応混合物に酢酸
エチルのような水と混和しない有機溶媒および水を加
え、有機溶媒層を分取して水で洗浄し、乾燥剤で乾燥し
た後、有機溶媒層より溶媒を留去することによって得る
ことができる。

このようにして得られた目的化合物は、必要ならば常法
例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カラ
ムクロマトグラフィー等によって精製することができ
る。

［効果］本発明の前記一般式（Ｉ）を有するペネム−３−カルボ
ン酸誘導体は、優れた抗菌作用を表わすものであるかあ
るいはそれらの抗菌作用を表わす化合物の重要合成中間
体であり、そのうち抗菌作用を表わす化合物については
例えば黄色ブドウ状球菌、などのグラム陽性菌及び大腸
菌、肺炎桿菌、変形菌などのグラム陰性菌を包含する広
範囲な病原菌に対して活性を示し、かつ低毒性である。

従ってこのような化合物はこれらの病原菌による細菌感
染症を治療する抗菌剤として有用である。その投与形態
としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シ
ロップ剤等による経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内
注射等による非経口投与があげられる。投与量は年齢、
体重、症状など並びに投与形態および投与回数によって
異なるが、通常は成人に対して１日約250乃至3000mgを
１回または数回に分けて投与する。

次に実施例および試験例をあげて本発明をさらに具体的
に説明する。

実施例１−ａ（8R,5S,6S）−６−（１−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−（２−メチルスルホニルアミノエ
チルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル６−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−２−チオキソペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル（496mg）のメチレンクロリド（5ml）溶液
にトリエチルアミン（277μ１）と２−メタンスルホニ
ルアミノエチルイオダイド（650mg）を加え50℃で50分
攪拌した。反応混合液を水洗、乾燥後減圧下溶液を留去
して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
出溶媒：メチレンクロリド：酢酸エチル＝5:2）により
精製すると、目的化合物（454mg）がえられた。

核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm: 0.02（6H,s）,0.75（9H,s）,1.27（3H,d,J＝6Hz）,2.85
（3H,s）,3.0-3.4（4H,m）,3.72（1H,dd,J＝9,4Hz）,3.
9-4.3（1H,m）,5.1（1H,bs）,5.03,5.28（2H,AB-q,J＝1
3Hz）,5.54（1H,d,J＝4Hz）,7.43,8.02（4H,A₂B₂,J＝9H
z）実施例１−ｂ（8R,5S,6R）−６−（１−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−（２−メチルスルホニルアミノエ
チルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル（8R,5S,6S）−６−（１−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−（２−メチルスルホニルアミノエ
チルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル（451mg）をキシレン（45ml）に溶かし、ハイ
ドロキノン（4.5mg）を加え、窒素気流下140℃の油浴上
２時間加熱攪拌する。反応終了後、減圧下溶液を留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒・
ベンゼン：酢酸エチル＝3:2）で精製すると目的化合物
と原料が得られた。回収した原料を同様に再処理し、更
に目的化合物を得た。全得量240mg 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm: 0.05,0.08（6H,s×２）,0.84（9H,s）,1.26（3H,d,J＝6
Hz）,3.02（3H,s）,3.1-3.5（4H,m）,3.75（1H,dd,J＝
4,2Hz）,4.1-4.4（1H,m）,5.2（1H,bs）,5.08,5.42（2
H,AB-q,J＝13Hz）,5.69（1H,d,J＝2Hz）,7.63,8.23（4
H,A₂B₂,J＝9Hz）実施例１−ｃ（8R,6S,5R）−６−（ヒドロキシエチル）−２−（２−
メチルスルホニルアミノエチルチオ）ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（8R,6S,5R）−６−（１−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−（２−メチルスルホニルアミノエ
チルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル（240mg）のテトラヒドロフラン（4ml）溶液に
酢酸（231μ１）とテトラブチルアンモニウムフルオリ
ド（510mg）を加え28℃で一晩放置した。酢酸エチルで
反応液を希釈した後、飽和食塩水、５％炭酸水素ナトリ
ウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を減圧下留去し
て得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出
溶媒：酢酸エチル：メタノール＝95:5）で精製すると、
目的化合物（158mg）が得られた。これを次の反応に付
した。

実施例１−ｄ（8R,6S,5R）−２−（２−メチルスルホニルアミノエチ
ルチオ）−６−（１−ドロキシエチル）ペネム−３−カ
ルボン酸ナトリウム塩）（8R,6S,5R）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−
（２−メチルスルホニルアミノエチルチオ）ペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル）152mg）を
テトラヒドロフラン（30ml）と燐酸緩衝液（pH6,30ml）
に溶解し、10％−パラジウム炭素触媒（300mg）を懸濁
し、水素ガスと1.5時間接触させた。反応終了後不溶物
を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出洗浄した。水層を減
圧した濃縮しダイヤイオン（三菱化成工業KK CHP 20P）
で精製（溶出溶媒:10％アセトン水）し、溶出液を凍結
乾燥すると目的化合物（44mg）が得られた。

赤外線吸収スペクトルν_max ^ABrcm^-1:3400,1765,1590,13
80,1310,1145 核磁気共鳴スペクトル（D₂０）δppm: 1.11（3H,d,J＝6Hz）,2.79-2.87（1H,m）2.94-3.02（1
H,m）,2.91（3H,s）,3.23（2H,t,J＝7Hz）,3.72（1H,d
d,J＝6,1.5Hz）,4.0-4.1（1H,m）,5.50（1H,d,J＝1.5H
z）以下実施例１−ａ（チオキソペナムのアルキル化）、１
−ｂ（ペネム化合物の異性化）、１−ｃ（側鎖水酸基の
脱保護）、１−ｄ（接触還元によるカルボキシル基の脱
保護）の各工程を準用し、下記化合物を得た。

実施例２−ａ（8R,5S,6S）−６−（１−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−（３−メチルスルホニルアミノプ
ロピルチオ）ペネム−３−（カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステル核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm: 0.08（6H,s）,0.83（9H,s）1.35（3H,d,J＝6Hz）,1.8-
2.2（2H,m）,2.92（3H,s）,2.9-3.4（4H,m）,3.78（1H,
dd,J＝10,4Hz）,4.0-4.4（1H,m）,4.7（1H,bs）,5.10,
5.40（2H,AB-q,J＝14Hz）,5.62（1H,d,J＝4Hz）,7.67,
8.15（4H,A₂B₂,J＝8.5Hz）実施例２−ｂ（8R,5R,6S）−６−（１−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−（３−メチルスルホニルアミノプ
ロピルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm: 0.05（3H,s）,0.08（3H,s）,0.84（9H,s）,1.25（3H,d,
J＝6Hz）,1.8-2.2（2H,t-like）,2.94（3H,s）,2.9-3.4
（4H,m）,3.72（1H,dd,J＝4.2Hz）,4.0-4.4（1H,m）,5.
00（1H,t-like）,5.15,5.40（2H,AB-q,J＝13Hz）,5.63
（1H,d,J＝2Hz）,7.58,8.15（4H,A₂B₂,J＝9Hz）実施例２−ｃ（8R,5R,6S）−６−（１−ハイドロキシエチル）−２−
（３−メチルスルホニルアミノプロピルチオ）ペネム−
３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル実施例２−ｄ（8R,5R,6S）−２−（３−メチルスルホニルアミノプロ
ピルチオ）−６−（１−ハイドロキシエチル）ペネム−
３−カルボン酸ナトリウム塩赤外線吸収スペクトルν_max ^KBrcm^-1:3430,1765,1580 核磁気共鳴スペクトル（D₂０）δppm: 1.11（3H,d,J＝6.2Hz）,1.71-1.82（2H,m）,2.68-2.79
（1H,m）,2.83-2.93（1H,m）,2.89（3H、ｓ）,3.03（2
H,t,J＝6.8Hz）,3.71（1H,dd,J＝6,1.3Hz）,4.03-4.08
（1H,m）,5.48（1H,d,J＝1.3Hz）実施例３−ａ（8R,5S,6S）−６−（１−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−（２−ｐ−トルエンスルホニルア
ミノエチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm: 0.02（6H,s）,0.78（9H,s）,1.30（3H,d,J＝6Hz）,2.29
（3H,s）2.9-3.3（4H,m）,3.74（1H,dd,J＝10,4Hz）,4.
25（1H,m）,505,5.30（2H,AB-q,J＝13Hz）,5.50（1H,d,
J＝4Hz）,5.15（1H,bs）,7.15,7.55（4H,A₂B₂,J＝8H
z）,7.45,8.03（4H,A₂B₂,J＝9Hz）実施例３−ｂ（8R,5R,6S）−６−（１−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−（２−ｐ−トルエンスルホニルア
ミノエチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm: 0.05（3H,s）,0.08（3H,s）,0.85（9H,s）,1.25（3H,d,
J＝6Hz）,2.40（3H,s）,2.95-3.35（4H,m）,3.70（1H,d
d,J＝4,2Hz）,4.1-4.4（1H,m）,5.16,5.40（2H,AB-q,J
＝13Hz）,5.42（1H,bs）,5.60（1H,d,J＝2Hz）,7.28,7.
71（4H,A₂B₂,J＝7Hz）,7.60,8.16（4H,A₂B₂,J＝8Hz）実施例３−ｃ（8R,5R,6S）−６−（１−ハイドロキシエチル）−２−
（２−ｐ−トルエンスルホニルアミノエチルチオ）ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル核磁気共鳴スペクトル（DMF-d₇）δppm: 1.25（3H,d,J＝6Hz）,2.38（3H,s）,3.17（4H,bs）,3.8
6（1H,dd,J＝4,2Hz）,3.9-4.3（1H,m）,5.23,5.50（2H,
AB-q,J＝13Hz）,5.78（1H,d,J＝2Hz）,7.36,7.85（4H,A
₂B₂,J＝8Hz）,7.75,8.20（4H,A₂B₂,J＝9Hz）実施例３−ｄ（8R,5R,6S）−２−（２−ｐ−トルエンスルホニルアミ
ノエチルチオ）−６−（１−ハイドロキシエチル）ペネ
ム−３−カルボン酸ナトリウム塩核磁気共鳴スペクトル（D₂０）δppm: 1.10（3H,d,J＝6.2Hz）,2.25（3H,s）,2.63-2.71（1H,
m）,2.79-2.84（1H,m）,3.07（2H,t,J＝6.5Hz）,3.61
（1H,dd,J＝5.8,1.3Hz）,4.0-4.06（1H,m）,5.28（1H,
d,J＝1.3Hz）,7.26,7.59（4H,A₂B₂,J＝8Hz）実施例４−ａ（8R,5S,6S）−６−（１−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−（２−Ｎ−メチル−Ｎ−メチルス
ルホニルアミノエチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm: 0.15（6H,s）,0.90（9H,s）,1.45（3H,d,J＝6Hz）,2.91
（3H,s）,2.93（3H,s）,3.1-3.7（4H,m）,3.89（1H,dd,
J＝10,4Hz）,4.1-4.5（1H,m）,5.19-5.47（2H,AB-q,J＝
14Hz）,5.74（1H,d,J＝4Hz）,7.62,8.20（4H,A₂B₂,J＝9
Hz）実施例４−ｂ（8R,5R,6S）−６−（１−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−（２−Ｎ−メチル−Ｎ−メチルス
ルホニルアミノエチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm: 0.02（3H,s）,0.04（3H,s）,0.85（9H,s）,1.30（3H,d,
J＝6Hz）,2.91（3H,s）,2.97（3H,s）,3.1-3.7（5H,
m）,4.1-4.4（1H,m）,5.60（1H,d,J＝2Hz）,5.12,5.37
（2H,AB-q,J＝14Hz）,7.58,8.13（4H,A₂B₂,J＝9Hz）実施例４−ｃ（8R,5R,6S）−６−（１−ハイドロキシエチル）−２−
（２−Ｎ−メチル−Ｎ、−メチルスルホニルアミノエチ
ルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル実施例４−ｄ（8R,5R,6S）−２−（２−Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスル
ホニルアミノエチルチオ）−６−（１−ハイドロキシエ
チル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム塩赤外線吸収スペクトルν_max ^KBrcm^-1:3400,1770,1595,13
80,1330,1150 核磁気共鳴スペクトル（D₂０）δppm: 1.11（3H,d,J＝6.6Hz）,2.73（3H,s）,2.84（3H,s）,2.
87-2.99（1H,m）,3.02-3.10（1H,m）,3.30（2H,t,J＝6.
7Hz）,3.73（1H,dd,J＝5.8,1.3Hz）,4.01-4.08（1H,
m）,5.50（1H,d,J＝1.3Hz）実施例５−ａ（8R,5S,6S）−６−（１−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−（１−メチルスルホニルアミノプ
ロピル−２−イルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル核磁気共鳴スペクトル（DMF-d₇）δppm: 0.13（6H,s）,0.90（9H,s）,1.20-1.50（6H,m）,3.08
（3H,s）,3.3-3.85（3H,m）,4.04（1H,dd,J＝9,4Hz）,
5.26,5.50（2H,AB-q,J＝14.0Hz）,5.87（1H,d,J＝4H
z）,7.1（1H,bs）,7.77,8.23（4H,A₂B₂,J＝9Hz）,4.1-
4.5（1H,m）実施例５−ｂ（8R,5R,6S）−６−（１−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−（１−メチルスルホニルアミノプ
ロピル−２−イルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm: 0.04（6H,s）,0.85（9H,s）,1.20-1.50（6H,m）,3.05
（3H,s）,3.15-3.80（4H,m）,4.1-4.4（1H,m）,5.1（1
H,bs）,5.1,5.35（2H,AB-q,J＝14.5Hz）,5.58（1H.d,J
＝1.5Hz）,7.55,8.14（4H,A₂B₂,J＝9Hz）実施例５−ｃ（8R,5R,6S）−６−（１−ハイドロキシエチル）−２−
（１−メチルスルホニルアミノプロピル−２−イルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm: 1.2-1.6（6H,m）,3.04（3H,s）,3.2-3.9（4H,m）,4.1-
4.4（1H,m）,5.23,5.47（2H,AB-q,J＝16.5Hz）,5.72（1
H,d,J＝1.5Hz）,7.64,8.22（4H,A₂B₂,J＝9Hz）実施例５−ｄ（8R,5R,6S）−２−（１−メチルスルホニルアミノプロ
ピル−２−イルチオ）−６−（１−ハイドロキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム塩赤外線吸収スペクトルν_max ^KBrcm^-1:3400,1765,1590,13
03,1150 核磁気共鳴スペクトル（D₂０）δppm: 1.10-1.15（6H,m）,2.70,2.95（1H,m）,2.91,2.92（3H,
s×２）,3.1-3.4（2H,m）,3.70-3.72（1H,m）,4.01,4.0
8（1H,m）,5.50（1H.d,J＝1.4Hz）実施例６−ａ（8R,5S,6S）−６−（１−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−（２−トリフルオロメチルスルホ
ニルアミノエチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm: 0.10（6H,s）,0.87（9H,s）,1.40（3H,d,J＝6Hz）,3.05
-3.35（2H,m）,3.4-3.7（2H,m）,3.87（1H,dd,J＝10,4H
z）,4.1-4.5（1H,m）,5.13,5.42（2H,AB-q,J＝13.5H
z）,5.67（1H,d,J＝4Hz）,5.70（1H,bs）,7.55,8.17（4
H,A₂B₂,J＝9Hz）実施例６−ｂ（8R,5R,6S）−６−（１−tert−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−２−（２−トリフルオロメチルスルホ
ニルアミノエチルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δppm: 0.10（3H,s）,0.13（3H,s）,0.90（9H,s）,1.30（3H,d,
J＝6Hz）,3.1-3.4（2H,m）,3.6-3.9（3H,m）,4.1-4.5
（1H,m）,5.20,5.45（2H,AB-q,J＝13Hz）,5.73（1H,d,J
＝2Hz）,6.30（1H,bs）,7.65,8.23（4H,A₂B₂,J＝9Hz）実施例６−ｃ（8R,5R,6S）−６−（１−ハイドロキシエチル）−２−
（２−トリフルオロメチルスルホニルアミノエチルチ
オ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル実施例６−ｄ（8R,5R,6S）−２−（２−トリフルオロメチルスルホニ
ルアミノエチルチオ）−６−（１−ハイドロキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム塩赤外線吸収スペクトルν_max ^KBrcm^-1:3430,1760,1600 核磁気共鳴スペクトル（D₂０）δppm: 1.12（3H,d,J＝6Hz）,2.78-2.89（2H,m）,3.10-3.20（2
H,m）,3.72（1H,dd,J＝5.9,1.3Hz）,4.02-4.08（1H,
m）,5.49（1H,d,J＝1.3Hz）試験例

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者亀山由貴子東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者杉村征夫東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (72)発明者岩田正之東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (56)参考文献特開昭60−120881（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、R₁は保護されていてもよい１−ヒドロキシエチ
ル基を示し、R₂は水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ａは低級アルキレン基を示し、R₃は低級アルキル基、ハ
ロゲン化低級アルキル基又は低級アルキル若しくはハロ
ゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示し、R₄
は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す。）を有
するペネム−３−カルボン酸誘導体およびその薬理上許
容される塩。