JPH069686A - 胆汁酸を濃縮するためのアルキル化ポリエチレンイミン誘導体の使用 - Google Patents
胆汁酸を濃縮するためのアルキル化ポリエチレンイミン誘導体の使用Info
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
- B01J20/26—Synthetic macromolecular compounds
- B01J20/262—Synthetic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. obtained by polycondensation
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
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- B01J20/26—Synthetic macromolecular compounds
- B01J20/265—Synthetic macromolecular compounds modified or post-treated polymers
-
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- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/02—Polyamines
- C08G73/0206—Polyalkylene(poly)amines
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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- B01D15/361—Ion-exchange
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 生物学的液体または抽出液からの胆汁酸類の
濃縮に関する。 【構成】 生物学的液体または抽出液からの胆汁酸類お
よびそれらの誘導体を濃縮するために非橋かけシクロア
ルキル化ポリエチレンイミンを使用することからなる。
濃縮に関する。 【構成】 生物学的液体または抽出液からの胆汁酸類お
よびそれらの誘導体を濃縮するために非橋かけシクロア
ルキル化ポリエチレンイミンを使用することからなる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアルキル化ポリエチレン
イミンの誘導体の使用に関する。
イミンの誘導体の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】不溶性で塩基性の橋かけ重合体は、しば
しば胆汁酸との結合のために使用されてきており、この
特性に基づいて治療に利用されている。治療の目的は胆
汁に起因する下痢（例えば、次の回腸の切除による）お
よび血中コレステロール濃度上昇の原因療法である。後
者の場合は腸肝循環における介入を含み、この場合循環
から除かれる胆汁酸含量の代わりにコレステロールから
の相当する量の胆汁酸の新合成が肝臓中で誘発される。
肝臓中のコレステロールの必要量は、増加した肝臓のＬ
ＤＬ受容体による作用でＬＤＬ（低密度リポ蛋白）コレ
ステロールを循環させることによって保たれる。ＬＤＬ
異化作用の速度におけるこのようにして生じた増加は血
中のアテローム（粥腫）発生性コレステロールの含量を
減少させる作用を有する。
しば胆汁酸との結合のために使用されてきており、この
特性に基づいて治療に利用されている。治療の目的は胆
汁に起因する下痢（例えば、次の回腸の切除による）お
よび血中コレステロール濃度上昇の原因療法である。後
者の場合は腸肝循環における介入を含み、この場合循環
から除かれる胆汁酸含量の代わりにコレステロールから
の相当する量の胆汁酸の新合成が肝臓中で誘発される。
肝臓中のコレステロールの必要量は、増加した肝臓のＬ
ＤＬ受容体による作用でＬＤＬ（低密度リポ蛋白）コレ
ステロールを循環させることによって保たれる。ＬＤＬ
異化作用の速度におけるこのようにして生じた増加は血
中のアテローム（粥腫）発生性コレステロールの含量を
減少させる作用を有する。
【０００３】医薬として使用されるイオン交換樹脂は第
４アンモニウム基（例えば、コレスチラミン）または第
２または第３アミノ基（例えば、コレスチポール）のい
ずれかを活性基として有する。コレスチラミンの１日当
たりの用量は便宜的には１２〜２４ｇであり、推薦され
る最高１日用量は３２ｇである。コレスチポールの推薦
される１日当たりの用量は１５〜３０ｇである。味、匂
い、そして高投与量は患者の服用順守を難しくする。副
作用は選択性の欠如（例えば、ビタミン欠乏症）から生
じ、また同時に投与される医薬の投与量を考慮しなけれ
ばならないばかりでなく、また胆汁酸の凅渇化からも生
じ、いろいろの程度の種々の胃腸障害（便秘、脂肪便）
の原因となる。両方の製剤に対する治療上の有効性は脂
血低減活性を有する他の薬品、例えば、フィブレート、
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、プロブコールとの
組合わせについて記述されており（例えば、M.N．CAYEN
によるPharmac. Ther., ２９，１８７（１９８５）およ
びアテローム硬化症に関する第８回国際シンポジウム，
ローマ，１９８８年，１０月９〜１３日，要旨集５４
４，６０８，７１０頁参照）、得られる効果により重篤
の高脂肪症の治療を可能にしている。これが現在使用さ
れている製剤で欠点のない好適な材料となる一定の作用
原則において重要であると思われる理由である。
４アンモニウム基（例えば、コレスチラミン）または第
２または第３アミノ基（例えば、コレスチポール）のい
ずれかを活性基として有する。コレスチラミンの１日当
たりの用量は便宜的には１２〜２４ｇであり、推薦され
る最高１日用量は３２ｇである。コレスチポールの推薦
される１日当たりの用量は１５〜３０ｇである。味、匂
い、そして高投与量は患者の服用順守を難しくする。副
作用は選択性の欠如（例えば、ビタミン欠乏症）から生
じ、また同時に投与される医薬の投与量を考慮しなけれ
ばならないばかりでなく、また胆汁酸の凅渇化からも生
じ、いろいろの程度の種々の胃腸障害（便秘、脂肪便）
の原因となる。両方の製剤に対する治療上の有効性は脂
血低減活性を有する他の薬品、例えば、フィブレート、
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、プロブコールとの
組合わせについて記述されており（例えば、M.N．CAYEN
によるPharmac. Ther., ２９，１８７（１９８５）およ
びアテローム硬化症に関する第８回国際シンポジウム，
ローマ，１９８８年，１０月９〜１３日，要旨集５４
４，６０８，７１０頁参照）、得られる効果により重篤
の高脂肪症の治療を可能にしている。これが現在使用さ
れている製剤で欠点のない好適な材料となる一定の作用
原則において重要であると思われる理由である。
【０００４】前記製品の次の特徴、特にコレスチポール
の特徴は改良するに値すると考えられる： １．等張性媒質中の中性pHにおける比較的遅い結合速度
と吸着された胆汁酸の（部分的の）再度の放出による一
日の多い服用量。 ２．ケノデオキシコール酸が減少する傾向を持つ胆汁の
胆汁酸組成における質的）変動およびそれと関連して増
大する胆石症の危険性。 ３．腸内細菌叢のコレステロール代謝への抑止作用の欠
如。 ４．ビタミンと薬の過度に大きい結合速度はこれらの物
質の補充を必要とし、場合によっては血中濃度の検査が
必要なこと。 ５．投与形態におけるさらなる改良。
の特徴は改良するに値すると考えられる： １．等張性媒質中の中性pHにおける比較的遅い結合速度
と吸着された胆汁酸の（部分的の）再度の放出による一
日の多い服用量。 ２．ケノデオキシコール酸が減少する傾向を持つ胆汁の
胆汁酸組成における質的）変動およびそれと関連して増
大する胆石症の危険性。 ３．腸内細菌叢のコレステロール代謝への抑止作用の欠
如。 ４．ビタミンと薬の過度に大きい結合速度はこれらの物
質の補充を必要とし、場合によっては血中濃度の検査が
必要なこと。 ５．投与形態におけるさらなる改良。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】驚くべきことに、上記
欠点の除去は高分子量のアルキル化ポリエチレンイミン
の使用によって可能である。吸収性ではない巨大高分子
は、橋かけされていない構造に相当する可溶性の形態と
pH依存性の不溶性の形態の両方、および橋かけ重合体と
しての不溶性状態でその作用を示す。
欠点の除去は高分子量のアルキル化ポリエチレンイミン
の使用によって可能である。吸収性ではない巨大高分子
は、橋かけされていない構造に相当する可溶性の形態と
pH依存性の不溶性の形態の両方、および橋かけ重合体と
しての不溶性状態でその作用を示す。
【０００６】橋かけされたポリエチレンイミンは米国特
許３,３３２,８４１に記載されている。橋かけは、なか
んずく炭素原子２〜８個を有するアルキレン基を経て生
成し、当初の重合体の分子量は８００〜１００,０００
である。一過性の胃酸過多症の治療には、１用量単位当
たり０.２５〜５ｇが投与される。アルキル化されない
ポリエチレンイミンの胆汁酸に対する結合能は種類にも
よるが、微々たるものかまたはゼロであるので、橋かけ
されたポリエチレンイミンの胆汁酸の結合性またはそれ
に伴う脂質−低減活性のいずれもは記述されていない。
電荷密度が大きいために、アルキル化により適切な結合
能を保証し、そして適切な親水性／疎水性を有する置換
基を選択することにより親和性と結合特性を確実にする
ことができる。
許３,３３２,８４１に記載されている。橋かけは、なか
んずく炭素原子２〜８個を有するアルキレン基を経て生
成し、当初の重合体の分子量は８００〜１００,０００
である。一過性の胃酸過多症の治療には、１用量単位当
たり０.２５〜５ｇが投与される。アルキル化されない
ポリエチレンイミンの胆汁酸に対する結合能は種類にも
よるが、微々たるものかまたはゼロであるので、橋かけ
されたポリエチレンイミンの胆汁酸の結合性またはそれ
に伴う脂質−低減活性のいずれもは記述されていない。
電荷密度が大きいために、アルキル化により適切な結合
能を保証し、そして適切な親水性／疎水性を有する置換
基を選択することにより親和性と結合特性を確実にする
ことができる。
【０００７】ＥＰ−Ａ−３,９０１,５２７（米国特許出
願０７／４６６,９２３または０７／７６２,１７７に対
応し、そしてＥＰ−Ａ−０,３７９,１６１に対応）橋か
けされてないおよび橋かけアルキル化ポリエチレンイミ
ン誘導体を記載し、そこで基準重合体は分子量１０,０
００〜１０,０００,０００を持ち、アルキル化剤は式Ｒ
−Ｘ（ここでＸはハロゲン、擬ハロゲンまたはハロゲン
一様化合物であり、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ1〜Ｃ80
−アルキル基である）に相当し、橋かけアルキル化ポリ
エチレン−イミンの場合には、架橋剤は２〜１０個の炭
素原子を有するアルファ、オメガ−ジハロゲノアルカン
または２〜１０個の炭素原子を有する高い官能性を有す
るあるハロゲノアルカンである。
願０７／４６６,９２３または０７／７６２,１７７に対
応し、そしてＥＰ−Ａ−０,３７９,１６１に対応）橋か
けされてないおよび橋かけアルキル化ポリエチレンイミ
ン誘導体を記載し、そこで基準重合体は分子量１０,０
００〜１０,０００,０００を持ち、アルキル化剤は式Ｒ
−Ｘ（ここでＸはハロゲン、擬ハロゲンまたはハロゲン
一様化合物であり、Ｒは直鎖または分枝鎖のＣ1〜Ｃ80
−アルキル基である）に相当し、橋かけアルキル化ポリ
エチレン−イミンの場合には、架橋剤は２〜１０個の炭
素原子を有するアルファ、オメガ−ジハロゲノアルカン
または２〜１０個の炭素原子を有する高い官能性を有す
るあるハロゲノアルカンである。
【０００８】
【発明の要約】同時に出願されたドイツ特許出願Ｐ４１
３１５０７.３には、分子量１０,０００〜１０,０００,
０００を有する橋かけされてないシクロアルキル化ポリ
エチレンイミンが記述され、これは、分子量１０,００
０〜１０,０００,０００を有する初期のポリエチレンイ
ミンと式Ｉ Ｒ−Ｘ （Ｉ） を有するシクロアルキル化剤（ここでＲは単環、二環、
三環または多環式である、および／または架橋すること
ができ、そしてＸは塩素、臭素、ヨウ素、ＣＨ3−ＳＯ2
−Ｏ−または
３１５０７.３には、分子量１０,０００〜１０,０００,
０００を有する橋かけされてないシクロアルキル化ポリ
エチレンイミンが記述され、これは、分子量１０,００
０〜１０,０００,０００を有する初期のポリエチレンイ
ミンと式Ｉ Ｒ−Ｘ （Ｉ） を有するシクロアルキル化剤（ここでＲは単環、二環、
三環または多環式である、および／または架橋すること
ができ、そしてＸは塩素、臭素、ヨウ素、ＣＨ3−ＳＯ2
−Ｏ−または
【化２】 である）とから製造することができる。
【０００９】これらの化合物は今や、生物学的液体およ
び抽出物から胆汁酸を濃縮するために使用される。
び抽出物から胆汁酸を濃縮するために使用される。
【００１０】特に好ましい橋かけされてないポリエチレ
ンイミンはＲがシクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデ
シル、２環系、例えばデカリル、ヒドリンダニル、架橋
系、例えば、ノルボルニル、または多環系、例えば、シ
クロペンタノベルヒドロフェナントレンおよびそれから
誘導される環系または誘導体である。分子量１００,０
００以上を有するポリエチレンイミンを使用するのが好
ましい。アルキル化剤Ｒ−ＸにおけるＸは塩素または臭
素であるのが好ましい。ポリエチレンイミン中のアミノ
基に対して使用するアルキル化剤の比は０.２：１〜
５：１であり、０.５：１〜２：１が好ましい。
ンイミンはＲがシクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデ
シル、２環系、例えばデカリル、ヒドリンダニル、架橋
系、例えば、ノルボルニル、または多環系、例えば、シ
クロペンタノベルヒドロフェナントレンおよびそれから
誘導される環系または誘導体である。分子量１００,０
００以上を有するポリエチレンイミンを使用するのが好
ましい。アルキル化剤Ｒ−ＸにおけるＸは塩素または臭
素であるのが好ましい。ポリエチレンイミン中のアミノ
基に対して使用するアルキル化剤の比は０.２：１〜
５：１であり、０.５：１〜２：１が好ましい。
【００１１】アルキル化剤を用いる反応により側鎖中の
第２級アミノ基のいくつかを第３および第４級構造に変
換させる。第３級アミノ基の生成が好ましい。
第２級アミノ基のいくつかを第３および第４級構造に変
換させる。第３級アミノ基の生成が好ましい。
【００１２】胆汁酸としては、天然の胆汁酸、天然の胆
汁酸の誘導体およびそれらのアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属塩が包含される。詳細には、グリココーレー
ト、タウロコーレート、コーレート、コール酸、デオキ
シ−、ケノデオキシ−、ウルソデオキシ−およびリトコ
ール酸およびそのグリシンまたはタウリンとの共役物を
挙げるこができる。またさらにコレステロールを吸着す
ることも可能である。血清は、特にヒトまたは動物の血
清を意味する。
汁酸の誘導体およびそれらのアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属塩が包含される。詳細には、グリココーレー
ト、タウロコーレート、コーレート、コール酸、デオキ
シ−、ケノデオキシ−、ウルソデオキシ−およびリトコ
ール酸およびそのグリシンまたはタウリンとの共役物を
挙げるこができる。またさらにコレステロールを吸着す
ることも可能である。血清は、特にヒトまたは動物の血
清を意味する。
【００１３】本発明によるアルキル化ポリエチレンイミ
ンは内因性酸、特に胆汁酸を吸着する。これらの特性の
ために、上昇したコレステロール濃度を低下させること
ができる。コレステロールの、またコール酸、ケノデオ
キシコール酸、デオキシコール酸、およびリトコール酸
の濃度が増加すると、とりわけ、次の病気が起こる：一
次性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、胆汁うっ滞および胆道閉
鎖症。分析方法におけるアルキル化されたポリエチレン
イミンを用いて胆汁酸の濃度を再び正常化することは可
能である。
ンは内因性酸、特に胆汁酸を吸着する。これらの特性の
ために、上昇したコレステロール濃度を低下させること
ができる。コレステロールの、またコール酸、ケノデオ
キシコール酸、デオキシコール酸、およびリトコール酸
の濃度が増加すると、とりわけ、次の病気が起こる：一
次性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、胆汁うっ滞および胆道閉
鎖症。分析方法におけるアルキル化されたポリエチレン
イミンを用いて胆汁酸の濃度を再び正常化することは可
能である。
【００１４】本発明による分析方法は、特に胆汁酸を濃
縮するために固層に結合されているアルキル化ポリエチ
レンイミンを使用するイオン交換クロマトグラフィーを
包含することができる。
縮するために固層に結合されているアルキル化ポリエチ
レンイミンを使用するイオン交換クロマトグラフィーを
包含することができる。
【００１５】血清中の胆汁酸の検出が一般的にきわめて
困難であるので、特に分析方法におけるこれらの化合物
の既述されたような使用は非常に重要である。
困難であるので、特に分析方法におけるこれらの化合物
の既述されたような使用は非常に重要である。
【００１６】肝臓を通過した後、少量の胆汁酸だけが末
梢の血液中に留まる。従って、血清中の個々の胆汁酸の
濃度は通常低い。ここで、これらは輸送機能を果たすア
ルブミンとリポ蛋白に結合している。胆汁酸結合の強度
は胆汁酸の疎水性（G. Salvioliら、血漿における胆汁
酸結合：リポ蛋白の重要性。FEBS-Letters １８７，２
７２〜２７６（１９８５））とともに増加する。血清中
の胆汁酸の濃度は胆汁酸の合成、腸内におけるそれらの
分泌と再吸収によって、および肝臓における再吸収によ
って影響される。これらの機能に欠陥があると血清中の
胆汁酸プロフィルが変化する。すなわち健康被検者に比
べ全胆汁酸濃度が高いか低くなる。然しながら、またほ
んの僅かの胆汁酸の濃度を例えば胆汁酸製剤を用いる処
置で変化させることも可能である。従って、肝臓障害に
おいては血清中の胆汁酸濃度は通常上昇し、内因性胆汁
酸の比はしばしば大きく変化する（C.R. PENNINGTON
ら、肝胆汁性疾患診断における血清胆汁酸、Gut １８，
９０３〜９０８，１９７７)。
梢の血液中に留まる。従って、血清中の個々の胆汁酸の
濃度は通常低い。ここで、これらは輸送機能を果たすア
ルブミンとリポ蛋白に結合している。胆汁酸結合の強度
は胆汁酸の疎水性（G. Salvioliら、血漿における胆汁
酸結合：リポ蛋白の重要性。FEBS-Letters １８７，２
７２〜２７６（１９８５））とともに増加する。血清中
の胆汁酸の濃度は胆汁酸の合成、腸内におけるそれらの
分泌と再吸収によって、および肝臓における再吸収によ
って影響される。これらの機能に欠陥があると血清中の
胆汁酸プロフィルが変化する。すなわち健康被検者に比
べ全胆汁酸濃度が高いか低くなる。然しながら、またほ
んの僅かの胆汁酸の濃度を例えば胆汁酸製剤を用いる処
置で変化させることも可能である。従って、肝臓障害に
おいては血清中の胆汁酸濃度は通常上昇し、内因性胆汁
酸の比はしばしば大きく変化する（C.R. PENNINGTON
ら、肝胆汁性疾患診断における血清胆汁酸、Gut １８，
９０３〜９０８，１９７７)。
【００１７】胆汁酸は分光学的方法（S.J. Levinら、胆
汁中の全胆汁酸の蛍光分光光度計測定、Anal. Chem. ３
３，８５６〜８６０，１９６１）、放射免疫測定法（J.
D. Palomboら、血清中の共役胆汁酸の放射免疫測定法に
よる標準以上のピリルビンの効果の評価、Clin. Chem.
３２，２２０４〜２２０５，１９８６）、薄層クロマト
グラフィー（S.S. Aliら、血清中の胆汁塩の定量的測
定、Can. J. Biochem.４８，１０５４〜１０５７，１９
７０）、ＨＰＬＣ（G.R. Cambellら、ヒト胆汁酸共役物
分離用の修正された試料調製とクロマトグラフィー、An
al. Proceed.２３，３３〜３４，１９８６）またはガス
クロマトグラフィー（T. Laatikainenら、ガラスキャピ
ラリー気−液クロマトグラフィーによる血清胆汁酸の測
定Clin. Chem. Acta., ６４，６３〜６８，１９７５）
により測定することができる。ＨＰＬＣとガスクロマト
グラフィーは高い分離効率を有するが故に、良好な測定
方法であるが、ガスクロマトグラフィーの方法は誘導体
化、例えばＯＨ基のシリル化、カルボキシル基のエステ
ル化またはメチルの省略は、不可能である。このことが
ＧＣが相当に長く時間がかかり、その上試料の高純度が
要求され、次には手の込んだ試料調製工程が必要とする
理由である。
汁中の全胆汁酸の蛍光分光光度計測定、Anal. Chem. ３
３，８５６〜８６０，１９６１）、放射免疫測定法（J.
D. Palomboら、血清中の共役胆汁酸の放射免疫測定法に
よる標準以上のピリルビンの効果の評価、Clin. Chem.
３２，２２０４〜２２０５，１９８６）、薄層クロマト
グラフィー（S.S. Aliら、血清中の胆汁塩の定量的測
定、Can. J. Biochem.４８，１０５４〜１０５７，１９
７０）、ＨＰＬＣ（G.R. Cambellら、ヒト胆汁酸共役物
分離用の修正された試料調製とクロマトグラフィー、An
al. Proceed.２３，３３〜３４，１９８６）またはガス
クロマトグラフィー（T. Laatikainenら、ガラスキャピ
ラリー気−液クロマトグラフィーによる血清胆汁酸の測
定Clin. Chem. Acta., ６４，６３〜６８，１９７５）
により測定することができる。ＨＰＬＣとガスクロマト
グラフィーは高い分離効率を有するが故に、良好な測定
方法であるが、ガスクロマトグラフィーの方法は誘導体
化、例えばＯＨ基のシリル化、カルボキシル基のエステ
ル化またはメチルの省略は、不可能である。このことが
ＧＣが相当に長く時間がかかり、その上試料の高純度が
要求され、次には手の込んだ試料調製工程が必要とする
理由である。
【００１８】今日までもっとも普通に使用されてきたK.
D.R. Setchellらの試料調製方法（市販で入手できる逆
層オクタデシルシラン結合シリカカートリッジを用いる
血清からの胆汁酸とその共役物の定量的抽出のための迅
速な方法、Clin. Chim. Acta., １２５，１３５〜１４
４，１９８２）は、実際には再生できないことが分り、
さらに分析（R. Nuberら、 J. Lipid Research, ３１，
１５１７〜１５２２，１９９０）するには十分な量を濃
縮するために大量の試料を必要とするという欠点を有す
る。
D.R. Setchellらの試料調製方法（市販で入手できる逆
層オクタデシルシラン結合シリカカートリッジを用いる
血清からの胆汁酸とその共役物の定量的抽出のための迅
速な方法、Clin. Chim. Acta., １２５，１３５〜１４
４，１９８２）は、実際には再生できないことが分り、
さらに分析（R. Nuberら、 J. Lipid Research, ３１，
１５１７〜１５２２，１９９０）するには十分な量を濃
縮するために大量の試料を必要とするという欠点を有す
る。
【００１９】次に、Nuberらの方法も今では血清試料の
手間の掛かる前処理のために多くの試料処理が不可能で
あるという欠点を持ち、従って選ばれた試料に対しての
み適している。
手間の掛かる前処理のために多くの試料処理が不可能で
あるという欠点を持ち、従って選ばれた試料に対しての
み適している。
【００２０】これまで記述された方法とは別の方法の研
究において、驚くべきことに、以下の実施例による化合
物が血清中の胆汁酸の選択的で定量的な吸着に特に好適
であり、均一に定量的な脱着が可能なので胆汁酸がそれ
らの血清担体蛋白から有効に分離され、脱着後誘導体化
され、そして高感度の蛍光ＨＰＬＣ方法に付すことがで
きることが見出された。
究において、驚くべきことに、以下の実施例による化合
物が血清中の胆汁酸の選択的で定量的な吸着に特に好適
であり、均一に定量的な脱着が可能なので胆汁酸がそれ
らの血清担体蛋白から有効に分離され、脱着後誘導体化
され、そして高感度の蛍光ＨＰＬＣ方法に付すことがで
きることが見出された。
【００２１】実施例 ポリエチレンイミン（５０％水溶液）の４.３ｇ（０.１
モル）を水の１００mlで希釈し、クロロシクロヘキサン
の２３.７ｇ（０.２モル）と加熱し、２４時間激しく撹
拌しながら還流させる。短時間冷却し、２Ｎ水酸化ナト
リウムの１００mlを加えた後、混合物を再び熱し２４時
間還流させる。
モル）を水の１００mlで希釈し、クロロシクロヘキサン
の２３.７ｇ（０.２モル）と加熱し、２４時間激しく撹
拌しながら還流させる。短時間冷却し、２Ｎ水酸化ナト
リウムの１００mlを加えた後、混合物を再び熱し２４時
間還流させる。
【００２２】有機層を分離する。水層をジクロロメタン
で洗浄し、回転蒸発器、次で油ポンプの真空下に濃縮し
た。残留物を水溶液から透析した。
で洗浄し、回転蒸発器、次で油ポンプの真空下に濃縮し
た。残留物を水溶液から透析した。
【００２３】水の除去（回転蒸発器、油ポンプ真空、凍
結乾燥）によりシクロヘキサン−置換ポリエチレンイミ
ンを淡黄色粉末（元素分析で特性決定）として得る。
結乾燥）によりシクロヘキサン−置換ポリエチレンイミ
ンを淡黄色粉末（元素分析で特性決定）として得る。
【００２４】分析方法における本発明による使用は次の
方法の概要によって示される。シクロアルキル化された
ポリエチレンイミンを用いて血清から胆汁酸を濃縮する
分析方法。
方法の概要によって示される。シクロアルキル化された
ポリエチレンイミンを用いて血清から胆汁酸を濃縮する
分析方法。
【００２５】工程１：除蛋白 − 血清１mlと水酸化ナトリウム（１モル）の１００μ
ｌを９６℃で２０分間インキュベートする。 − 塩酸（２モル）の１００μｌを加え、混合しpHを３
と４の間とする）、遠心分離する。 − 上記のようにペレットを水酸化ナトリウムの５００
μｌに溶かし、９６℃、２０分間インキュベートする。 − 上記のように塩酸の３００μｌを加え、遠心分離す
る。
ｌを９６℃で２０分間インキュベートする。 − 塩酸（２モル）の１００μｌを加え、混合しpHを３
と４の間とする）、遠心分離する。 − 上記のようにペレットを水酸化ナトリウムの５００
μｌに溶かし、９６℃、２０分間インキュベートする。 − 上記のように塩酸の３００μｌを加え、遠心分離す
る。
【００２６】工程２：胆汁酸結合 − 実施例からの化合物の１５０mgを含むEppendorf管中
に工程１からの２つの上清液を一緒に入れる。 − Eppendorfの加熱されたシェーカー中、３７℃で４時
間インキュベートする。 − 遠心分離し、上清液を捨てる。
に工程１からの２つの上清液を一緒に入れる。 − Eppendorfの加熱されたシェーカー中、３７℃で４時
間インキュベートする。 − 遠心分離し、上清液を捨てる。
【００２７】工程３：吸着剤の除去 − １モルの水酸化ナトリウムの６００μｌを加え、Epp
endorfヒーター中で９６℃において２０分間インキュベ
ートする（吸着剤溶解）。 − 吸着剤と残留蛋白を沈殿させるためにほぼ５モルの
メタノール性塩酸の３００μｌを加える。 − 遠心分離し、上清液を集める。 − 上記のように水酸化ナトリウムの６００μｌに溶解
し、９６℃で２０分間インキュベートする。 − 上記のようにメタノール性塩酸の３００μｌを加
え、遠心分離する。
endorfヒーター中で９６℃において２０分間インキュベ
ートする（吸着剤溶解）。 − 吸着剤と残留蛋白を沈殿させるためにほぼ５モルの
メタノール性塩酸の３００μｌを加える。 − 遠心分離し、上清液を集める。 − 上記のように水酸化ナトリウムの６００μｌに溶解
し、９６℃で２０分間インキュベートする。 − 上記のようにメタノール性塩酸の３００μｌを加
え、遠心分離する。
【００２８】工程４：濃縮 − 上清液を蒸発させ、メタノールの０.５mlにとる。こ
れを行なうために、試料をEppendorfシェーカー中で少
しの時間浸透する。
れを行なうために、試料をEppendorfシェーカー中で少
しの時間浸透する。
【００２９】工程５：加溶媒分解（Princen HMG., Meij
er P. and Kuipers, F., ３−、７−および１２−硫酸
化フリーおよび共役胆汁酸の一段階加溶媒分解、Clin.
Chim.Acte. １９２，７７〜８４，１９９０）。 − 工程４からの試料をジオキサン／塩酸の５mlに加
え、そして振盪水浴中につけた試験管中で３７℃で一夜
インキュベートする。 − 蒸発させ、そして再びメタノールの０.５mlにとる。
er P. and Kuipers, F., ３−、７−および１２−硫酸
化フリーおよび共役胆汁酸の一段階加溶媒分解、Clin.
Chim.Acte. １９２，７７〜８４，１９９０）。 − 工程４からの試料をジオキサン／塩酸の５mlに加
え、そして振盪水浴中につけた試験管中で３７℃で一夜
インキュベートする。 − 蒸発させ、そして再びメタノールの０.５mlにとる。
【００３０】工程６：蛍光検出を有するＨＰＬＣのため
の誘導体化 − 工程５で得られた試料を使用し、メタノール性水酸
化カリウムの２００μｌと蒸発させる。 − ジシクロヘキサノ−８−クラウンエーテル（アセト
ニトリルの１ml中に１mgを溶解）の１００μｌをとり、
そして４−ブロモメチル−６,７−ジメトキシクマリン
（１.５mg／アセトニトリル１ml）の１００μｌを加え
る。 − 水浴中３７℃で４０分間インキュベートする。 − アセトニトリルの１００μｌを加え、急速冷凍冷蔵
庫中に一夜貯える。 − ＨＰＬＣ分析にかける。
の誘導体化 − 工程５で得られた試料を使用し、メタノール性水酸
化カリウムの２００μｌと蒸発させる。 − ジシクロヘキサノ−８−クラウンエーテル（アセト
ニトリルの１ml中に１mgを溶解）の１００μｌをとり、
そして４−ブロモメチル−６,７−ジメトキシクマリン
（１.５mg／アセトニトリル１ml）の１００μｌを加え
る。 − 水浴中３７℃で４０分間インキュベートする。 − アセトニトリルの１００μｌを加え、急速冷凍冷蔵
庫中に一夜貯える。 − ＨＰＬＣ分析にかける。
【００３１】誘導体化後、蛍光検出（非共役とグリシン
−共役胆汁酸）を有するＨＰＬＣにより下に示したよう
に分析される。
−共役胆汁酸）を有するＨＰＬＣにより下に示したよう
に分析される。
【００３２】装置： ３つのポンプと混合室、自動サン
プラー、ＵＶ検出器およびＭＴ２ソフトウェアーを有す
る測定ユニットからなるKontronにより供給されたＨＰ
ＬＣシステム。蛍光検出器はメルク−日立製。試料は光
と熱に鋭敏であるので、自動サンプラーは約５℃に冷却
した。
プラー、ＵＶ検出器およびＭＴ２ソフトウェアーを有す
る測定ユニットからなるKontronにより供給されたＨＰ
ＬＣシステム。蛍光検出器はメルク−日立製。試料は光
と熱に鋭敏であるので、自動サンプラーは約５℃に冷却
した。
【００３３】 移動層： 移動層Ａ：MilliporeR（自社システム）、 移動層Ｂ：アセトニトリル／メタノール ６０：３０ カラム： RLiChrospher １００ ＲＰ−１８、２５m
m、５μｍ、メルク社から入手 プレカラム：RLiChrospher ６０ ＲＰ−select Ｂ，４m
m、５μｍ、メルク社から入手 流速： １.３ml／分 検出： 励起 ３４０nm、 放射 ４１０nm 勾配： ０.００分 ６６％Ｂ ７.５０分 ６６％Ｂ ８.００分 ７６％Ｂ １２.５０分 ７６％Ｂ １３.００分 ８３％Ｂ ２５.００分 ８３％Ｂ ２５.５０分 ９１％Ｂ ４０.００分 ９１％Ｂ
m、５μｍ、メルク社から入手 プレカラム：RLiChrospher ６０ ＲＰ−select Ｂ，４m
m、５μｍ、メルク社から入手 流速： １.３ml／分 検出： 励起 ３４０nm、 放射 ４１０nm 勾配： ０.００分 ６６％Ｂ ７.５０分 ６６％Ｂ ８.００分 ７６％Ｂ １２.５０分 ７６％Ｂ １３.００分 ８３％Ｂ ２５.００分 ８３％Ｂ ２５.５０分 ９１％Ｂ ４０.００分 ９１％Ｂ
【００３４】次の表１は本発明による化合物を用いて達
成することができる濃縮速度〔％〕を示す。
成することができる濃縮速度〔％〕を示す。
【００３５】
【表１】
Claims (9)
- 【請求項１】 分子量１０,０００〜１０，０００,００
０を有する当初のポリエチレンイミンと式Ｉ Ｒ−Ｘ （Ｉ） （ここでＲは５〜３０個の炭素原子を有するシクロアル
キル基であり、そしてＸは塩素、臭素、ヨウ素、ＣＨ3
−ＳＯ2−Ｏ−または 【化１】 である）を有するアルキル化剤とから製造することがで
きる、橋かけされていないアルキル化ポリエチレンイミ
ンの、生物学的液体および抽出物からの胆汁酸類および
それらの誘導体を濃縮するための使用。 - 【請求項２】 シクロアルキル基が単環、二環、三環、
または多環式、および／または架橋されている、請求項
１記載のポリエチレンイミンの使用。 - 【請求項３】 Ｒがシクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シク
ロデシル、デカリル、ヒドリンダニル、ノルボルニル、
またはシクロペンタノベルヒドロフェナントレンおよび
それらの誘導体である請求項１または２記載のポリエチ
レンイミンの使用。 - 【請求項４】 当初のポリエチレンイミンが分子量１０
０,０００以上を有する請求項１記載のポリエチレンイ
ミンの使用。 - 【請求項５】 シクロアルキル基が単環、二環、三環、
または多環式および／または架橋しており、そして当初
のポリエチレンイミンが分子量１００,０００以上を有
する請求項１記載のポリエチレンイミンの使用。 - 【請求項６】 当初のポリエチレンイミンが分子量１０
０,０００以上を有し、そしてＲがシクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シク
ロノニル、シクロデシル、デカリル、ヒドリンダニル、
ノルボルニル、またはシクロペンタノベルヒドロフェナ
ントレンおよびそれらの誘導体である請求項１記載のポ
リエチレンイミンの使用。 - 【請求項７】 次の工程： − 血清のおよび吸着剤の除蛋白、 − 血清と吸着剤の混合、 − 吸着剤の除去、 − 上清液の濃縮、 − 加溶媒分解、 − 試料の誘導体化 からなる請求項１〜６記載の橋かけされていないアルキ
ル化ポリエチレンイミンを含む固相上において胆汁酸と
それらの誘導体を濃縮するための分析方法。 - 【請求項８】 血清がヒトまたは動物の血清である請求
項７記載の方法。 - 【請求項９】 イオン交換クロマトグラフィーを包含す
る請求項７および８記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4131506 | 1991-09-21 | ||
| DE4131506:5 | 1991-09-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH069686A true JPH069686A (ja) | 1994-01-18 |
Family
ID=6441186
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24913292A Pending JPH069686A (ja) | 1991-09-21 | 1992-09-18 | 胆汁酸を濃縮するためのアルキル化ポリエチレンイミン誘導体の使用 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0534316A1 (ja) |
| JP (1) | JPH069686A (ja) |
| CA (1) | CA2078588A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1146574A3 (en) * | 2000-04-14 | 2003-02-19 | Canon Kabushiki Kaisha | Organic luminescence device and process for production thereof |
| WO2015019976A1 (ja) * | 2013-08-05 | 2015-02-12 | 第一三共株式会社 | 肝障害のタイプの検査方法 |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992001477A1 (en) * | 1990-07-26 | 1992-02-06 | G.D. Searle & Co. | Polymeric drug delivery system |
| US6262277B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US5994391A (en) * | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6107494A (en) * | 1994-09-13 | 2000-08-22 | G.D. Searle And Company | Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US6268392B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| JP2002533412A (ja) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | ジー．ディー．サール エルエルシー | 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤およびコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤の組み合わせ |
| AU2157400A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | G.D. Searle & Co. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications |
| PL348503A1 (en) | 1998-12-23 | 2002-05-20 | Searle Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
| PT1140190E (pt) | 1998-12-23 | 2003-02-28 | Searle Llc | Combinacoes de inibidores do transporte ileal dos acidos biliares e agentes sequestrantes dos acidos biliares usadas para problemas cardiovasculares |
| WO2000038727A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
| PT1140185E (pt) | 1998-12-23 | 2003-10-31 | Searle Llc | Combinacoes de inibidores de proteina de transferencia de ester de colesterilo com agentes sequestrantes de acido biliar para indicacoes cardiovasculares |
| WO2000038721A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications |
| US6586434B2 (en) | 2000-03-10 | 2003-07-01 | G.D. Searle, Llc | Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines |
| DE10065710A1 (de) * | 2000-12-29 | 2002-07-04 | Bayer Ag | Arzneimittel enthaltend ein Polyamin als Wirksubstanz |
| BR0213501A (pt) | 2001-11-02 | 2004-08-24 | Searle Llc | Compostos de benzotiepina mono- e di-fluorada como inibidores de transporte de ácido biliar co-dependente de sódio apical (asbt) e captação de taurocolato |
| US6852753B2 (en) | 2002-01-17 | 2005-02-08 | Pharmacia Corporation | Alkyl/aryl hydroxy or keto thiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3383281A (en) * | 1961-09-22 | 1968-05-14 | Merck & Co Inc | Method for binding bile acids in vivo |
| US4540486A (en) * | 1983-11-25 | 1985-09-10 | J. T. Baker Chemical Company | Polyethylenimine bound chromatographic packing |
| DE3901527A1 (de) * | 1989-01-20 | 1990-07-26 | Hoechst Ag | Alkylierte polyethyleniminderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel sowie pharmazeutische praeparate |
-
1992
- 1992-09-17 EP EP92115925A patent/EP0534316A1/de not_active Withdrawn
- 1992-09-18 CA CA 2078588 patent/CA2078588A1/en not_active Abandoned
- 1992-09-18 JP JP24913292A patent/JPH069686A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1146574A3 (en) * | 2000-04-14 | 2003-02-19 | Canon Kabushiki Kaisha | Organic luminescence device and process for production thereof |
| WO2015019976A1 (ja) * | 2013-08-05 | 2015-02-12 | 第一三共株式会社 | 肝障害のタイプの検査方法 |
| CN105452862A (zh) * | 2013-08-05 | 2016-03-30 | 第一三共株式会社 | 肝损伤类型的检查方法 |
| JPWO2015019976A1 (ja) * | 2013-08-05 | 2017-03-02 | 第一三共株式会社 | 肝障害のタイプの検査方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2078588A1 (en) | 1993-03-22 |
| EP0534316A1 (de) | 1993-03-31 |
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