JPH0699326B2 - 診断および治療用抗体複合体 - Google Patents

診断および治療用抗体複合体

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JPH0699326B2
JPH0699326B2 JP62501784A JP50178487A JPH0699326B2 JP H0699326 B2 JPH0699326 B2 JP H0699326B2 JP 62501784 A JP62501784 A JP 62501784A JP 50178487 A JP50178487 A JP 50178487A JP H0699326 B2 JPH0699326 B2 JP H0699326B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明の背景 本発明は、薬物、トキシン、キレーター、ホウ素化合物
および検出し得る標識のような診断または治療成分の抗
体への複合体に関し、該診断または治療成分は最初アミ
ノデキストランまたは長さが少なくとも50個のアミノ酸
ポリペプチドのようなポリマー担体へ担持され、そして
この中間体が抗腫瘍抗体のような目標指向体へ部位特異
的に複合化される。生成する複合体は診断または治療成
分を目標組織または器管へ指向し、そこで診断または治
療効果が実現される。
目標指向治療効果を得るため抗体へ細胞毒薬物を複合化
することは既知である。特に、メソトレキセート（MT
X）は抗体へ複合化することができ、そしていくらかの
選択的細胞毒性が観察されたことは既知である。細胞毒
薬物の抗体担持量を増すことにより、そのような複合体
の選択性および細胞毒性を増強することが望ましい。し
かしながら、一つの抗体への個々の薬物分子多数の複合
化は結局その免疫反応性を減じ、該影響は薬物約10分子
以上が担持される時に見られる。
薬物を抗体へ複合化される中間ポリマー担体へ複合化す
ることが提案されている。これは薬物分子の多数が担体
自身のより少ない部位において抗体へ結合することがで
き、そのため免疫反応性がそれほど重大に損傷されない
という利点を有する。
一つのアプローチは、Garrett et al.,Int.J.Cancer,3
1:661-670,1983によって報告されているように、MTXを
ウシ血清アルブミン（BSA）へ結合し、そして次に中間
体を抗体へ不規則に結合することであった。これら著者
はBSA（平均分子量70,000）へMTX約37分子を結合するこ
とができたが、しかし得られる抗体複合体はもとの抗体
のそれの約28％だけの免疫反応性を持っていた。
ポリマー担体としてポリリジンの使用はRyser et al.,P
roc.Natl.Acad.Sci.USA,75:3867-3870,1978に報告され
た。これらの著者は担体あたりMTX13分子を担持するこ
とができ、そして免疫反応性は貧弱であることを発見し
た。加えて、大部分帯電したアンモニウム基の形にある
ポリマーの高いアミン含量は、複合体が正常細胞に付着
し、細胞毒効果の選択性を無効にした。
Rowlandの米国特許第4,046,722は、細胞毒剤の複数の分
子が分子量5000ないし500,000のポリマー担体へ共有結
合され、そして担持した担体がペンダントアミンもしく
はカルボキシル基へのランダム結合によって担体へ共有
結合した抗体複合体を開示する。共有結合は複合体の一
方の成分のアミン基と他方の成分のカルボキシル基との
間にアミド結合を生ずる直接縮合により、または抗体上
のアミン基への担体のアミン基のグルタルアルデヒド結
合によって実現される。再びこれは抗体の免疫反応性の
損失の不利益と、そして抗体および／または担体の架橋
のいくらかのリスクを有する。Ghose et,at.,J.Natl.Ca
ncer Inst.,61-657-676,1978は、ガン治療に有用な他の
抗体結合細胞毒剤を開示するが、再び共有結合は抗体の
酸化した炭水化物部分へではない。これら参考文献は、
薬物担持ポリマー担体はよく知られていること、しかし
過去におけるそれらの抗体への結合モードは抗体上のペ
ンダントアミンまたはカルボキシル基を介してランダム
であったことを示す。
放射性金属および／または磁気共鳴増強剤として作用す
ることができる金属イオンのためのキレート化基は、大
部分はポリペプチド鎖上のペンダントアミン、カルボキ
シル、スルフヒドリルまたはフェニル基へのランダム結
合を含む。種々の方法によって抗体へ共有結合されてい
る。トキシンおよびホウ素付加体はまた標的療法のため
種々の方法によって抗体へ結合されており、ホウ素基は
一旦それらが結合した抗体標的指向担体によって腫瘍ま
たは他の病巣部位へ局在化されたならば熱中性子照射に
よって活性化される。酵素、DNAセグメント、螢光性化
合物等のような検出し得る標識はアッセイに使用するた
め再びペンダント基へのランダム結合によって抗体へ結
合される。
抗体へのランダム結合および架橋の望ましくない効果を
回避する試みとして、Mckearnらは1983年９月14日に公
開されたヨーロッパ特許出願第88,695号において、抗体
の炭水化物部分を酸化し、生成したカルボニル基（アル
デヒドおよび／またはケトン基）へ遊離アミン基を有す
る化合物をシッフ塩基形成および場合により還元的安定
化によって結合することを含む抗体複合体の製造方法を
開示する。この文献はキレーター、薬物、トキシン、検
出し得る標識等のような種々の化合物の抗体の酸化され
た炭水化物部分への部位特異性結合を開示する。結合を
もっと容易に開裂させるか、または標的部位において開
裂に抵抗性とするため、これら化合物と抗体との間のス
ペーサーを提供するため、短いペプチドリンカーが開示
されている。酸化した炭水化物のアミノデキストランの
ようなポリマーへの結合も開示されているが、しかしイ
ムノアッセイに用いられるような、抗体のポリマー被覆
ビーズ、プレートまたは管のような不溶性支持体への結
合の環境に限られる。この文献には薬物、キレーター等
のような機能性分子を担持したポリマー担体を抗体の酸
化した炭水化物部分へ共有結合し、診断剤または治療剤
として使用するための可溶性複合体を製造する示唆はな
い。
従って診断または治療成分を標的組織または器官へ選択
的に指向させるため、または高能率および高感度イムノ
アッセイまたは免疫組織学的用途のため、免疫反応性の
最小の減少を高担持と組合わせる、薬物、トキシン、キ
レーター、ホウ素化合物または検出し得る標識のような
診断的または治療的成分の抗体複合体に対する需要が存
在し続ける。
本発明の目的 本発明の一目的は、標的部位における診断または治療効
果を増強するため、診断または治療成分の複数の分子が
抗体へ結合している、標的指向抗体への診断または治療
成分の複合体を提供することである。
本発明の他の目的は、複合体がもとの抗体と実質上同じ
免疫反応性を有する、抗体への診断または治療成分の複
合体を提供することである。
本発明の他の目的は、複合体が認知し得るほど非標的細
胞または組織へ結合せず、そして薬物またはトキシンの
全身副作用を最小化しつつ、標的化複合体が腫瘍細胞ま
たは感染部位へ侵入し、または標的部位においてその治
療成分を放出し、そして標的においてその殺腫瘍または
抗菌作用を達成する、抗ガンもしくは抗病変抗体への抗
腫瘍性もしくは抗菌性薬物、またはトキシンの複合体を
提供することである。
本発明の他の目的は、シンチグラフまたは磁気共鳴造影
のための標的化造影剤として使用するための、またはラ
ジオアイソトープ療法のための標的化治療剤として使用
するための、複数のキレーターを含む抗体複合体を提供
することである。
本発明の他の目的は、中性子活性化治療剤として使用す
るための、複数のホウ素付加体を含む抗体複合体を提供
することである。
本発明の他の目的は、イムノアッセイまたは免疫組織学
のための試薬として使用するための、複数の検出し得る
標識を含んでいる抗体を提供することである。
本発明の他の目的は、前述の性質を有する抗体複合体を
製造する方法を提供することである。
本発明の他の目的は、診断および治療成分の病変および
感染部位への標的化した放出のため前記抗体複合体を使
用する、またはイムノアッセイまたは免疫組織学的用途
において増強した検出のため複数の標識を担持する前記
複合体を使用する、診断および治療方法を提供すること
である。
明細書および請求の範囲をさらに検討するとき、本発明
のそれ以外の目的および利益は当業者に明らかになるで
あろう。
本発明の概要 これらの目的は、少なくとも１個の残存アミン基を有す
るポリマー担体へ共有結合した複数の薬物、トキシン、
キレーター、ホウ素付加体または検出し得る標識を含
み、担持させた該担体が前記少なくとも１個のアミノ基
により抗体の炭水化物部分へ還元したシッフ塩基結合に
よって共有結合している抗体複合体を提供することによ
って達成することができる。
本発明はさらに、 （ａ） 少なくとも１個の残存アミン基を有し、複数の
薬物、トキシン、キレーター、ホウ素付加体または検出
し得る標識分子がそれへ共有結合したポリマー担体を酸
化した炭水化物部分を有する抗体へ反応させる工程、お
よび （ｂ） 生成するシッフ塩基付加物を還元的に安定化さ
せる工程を含む抗体複合体の製造方法を含む。
本発明はまた、本発明の抗体複合体を使用する、診断お
よび治療方法を含む。
詳細な議論 本発明による抗体複合体の一般的製造方法は、その炭水
化物部分が酸化されている抗体を、複数の薬物、トキシ
ン、キレーター、ホウ素付加体または検出し得る標識を
担持し、そして少なくとも１個の遊離アミン官能を有す
る担体ポリマーと反応させることを含む。これは当初の
シッフ塩基（イミン）結合をもたらし、該結合は最終複
合体を形成する２級アミンへ還元によって安定化され
る。
担体ポリマーは、好ましくはアミノデキストラン（AD）
または少なくとも50個のアミノ酸鎖長のポリペプチド
（PP）であるが、他の実質上均等なポリマー担体も使用
することができる。最終抗体複合体は、生体内診断また
は治療剤として使用する時、投与の容易性および効率的
な標的化のため、ヒト血清に可溶であることが望まし
い。このため担体ポリマー上の可溶化官能は最終複合体
の血清溶解度を増強するであろう。特に、アミン部分上
にヒドロキシル官能を持ったアミノデキストランが好ま
しいであろう。
アミノデキストランとの複合体の製造プロセスは、通常
デキストランポリマー、有利には約10,000ないし100,00
0、好ましくは約30,000ないし60,000、そしてさらに好
ましくは約40,000の平均分子量（MW）のデキストランか
ら出発する。デキストランは次に、アルデヒド基を発生
するようにその炭水化物環の一部の制御された酸化を実
現するため酸化剤と反応させられる。酸化は慣用操作に
従って、糖分解化学試薬、例えばNaIO4によって都合よ
く実施される。
約40,000のMWのデキストランに対しては約50ないし150,
好ましくは約100個のアルデヒド基が、他のMWデキスト
ランについては約同割合のアルデヒド基が発生するよう
に酸化剤の量を調節するのが便利である。アルデヒド
基、および後でのアミン基の多過ぎる数は、ポリマーが
その時ポリリジンのように挙動するので有利でない。少
な過ぎる数は薬物、トキシン、キレーター、ホウ素付加
体または標識分子の望ましい担持より少ない担持を生
じ、不利である。
酸化したデキストランは次にポリアミン、好ましくはジ
アミン、およびさらに好ましくはモノ−またはポリヒド
ロキシジアミンと反応させる。適当なそのようなアミン
は、例えばエチレンジアミン、プロピレンジアミンまた
は類似のポリメチレンジアミン、ジエチレントリアミン
もしくは類似のポリアミン、1,3−ジアミノ−２−ヒド
ロキシプロパンもしくは類似のヒドロキシル化ジアミン
もしくはポリアミン等を含む。以前の研究者は一般にエ
チレンジアミンを使用していたが、しかし本発明者らは
1,3−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパンのような可溶
化ジアミンによってより良い結果が得られることを示し
た。アルデヒド官能のシッフ塩基（イミン）基への実質
上完全な変換を確実にするため、アルデヒド基に対して
過剰のアミンが使用される。
生成する中間体の還元的安定化は、シッフ塩基中間体を
還元剤、例えばNaBH4,NaBH3CN等と反応させることによ
って実施される。イミン基の２級アミン基への実質上完
全な還元と、そして未反応アルデヒド基のヒドロキシル
基への還元を確実にするため、過剰の還元剤が使用され
る。生成する付加物は、架橋したデキストランを除去す
るため慣用のサイジングカラムの通過によってさらに精
製することができる。AD上の利用し得る１級アミン基の
数の推定は秤量したサンプルとトリニトロベンゼンスル
ホン酸との反応および420nmにおける光学密度の標準と
の相関関係によって実施することができる。この方法は
通常アルデヒド基の計算数のAD上の１級アミン基への実
施上完全な変換をもたらす。
アミン官能を導入するためのデキストランの他の慣用の
誘導体化方法、例えば臭化シアンとの反応および続いて
ジアミンとの反応も使用することができる。
ADは次に中間付加体を形成するため、例えばジシクロヘ
キシルカシルボジイミド（DCC）またはその水溶性誘導
体を使用し、慣用手段によって調製した活性化形、好ま
しくはカルボキシル活性化誘導体の形の、担持すべき特
定の薬物、トキシン、キレーター、ホウ素付加体、また
は標識の誘導体と反応させる。
メソトレキセート（MTX）は本発明による複合体製造に
使用するための典型的薬物であり、そして操作を例証す
るために使用されるであろう。当業者には自明な適当な
方法で修飾した他の薬物、トキシン、キレーター、ホウ
素付加体および標識に対して類似の工程が使用されるで
あろう。MTXの活性化は、任意の慣用のカルボキシ活性
化試薬、例えばDCCにより、場合によってその後活性エ
ステルを形成するためＮ−ヒドロキシスクシンイミド
（HOSu）との反応によって便利に実施される。反応は通
常極性中性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（DM
F），ジメチルスルホキシド（DMSO）等中で実施され
る。他の活性化エステル、例えばｐ−ニトロベンゾエー
ト等も混合無水物と同様に使用することができる。DCC/
HOSu活性化は緩和であり、そして活性化したMTXはADと
水性媒体中で反応できるので好ましい。
ADに対する活性化したMTXの割合は、好ましくはAD上の
利用できるアミノ基の約半数が活性化MTXのカルボキシ
ル基とアミド結合をつくるような割合である。このよう
にもし約40,000の出発MWを持っているAD上に約100のア
ミン基が利用可能であれば、これらの約50までが活性化
MTXと反応しなければならない。MTX:AD約50:1の割合を
使用し、MTX約25ないし50分子が通常導入される。付加
物の溶解度減少によるその初期沈澱のため、より高い担
持を達成することは困難である。
他の薬物のために使用すべき改変の例示として、５−フ
ルオロウラシル（５−FU）の担持は５−フルオロウリジ
ンをその炭水化物において例えば過ヨウ素酸塩を使用し
て酸化し、この中間体をアミノデキストランと反応さ
せ、そしてシッフ塩基付加物を還元安定化することによ
って実行することができる。シクロヘキシイミドは、そ
のシクロヘキサノンカルボニルのアミノデキストランア
ミン基との直接反応と次に還元安定化か、またはその側
鎖ヒドロキシルをジイソチオシアネートリンカーの過剰
と反応させ、そしてイソチオシアネート誘導体のアミノ
デキストラン上のアミンとの反応により、またはイミド
窒素の例えばハロ酸またはハロエステルとの反応および
生成するカルボキシル誘導体の例えばDCCによる活性化
およびアミノデキストラン上のアミンとの縮合によって
担持することができる。
他の例証は抗生物質マイトマイシンＣおよびその類縁体
によって提供される。この分子はアミン官能と環状イミ
ンとを有し、そのどちらもアルキル化活性化基、例えば
スクシンイミジルオキシイオドアセテートまたはスルフ
ォスクシンイミジルオキシ（４−イオドアセチル）アミ
ノベンゾエートと反応させることができ、生成する中間
体は次にアミノデキストラン上のアミン基をアルキル化
するために使用される。代わりに、カルボキシル基を例
えば無水コハク酸を使用して導入し、次に例えばDCCに
より活性化し、そして活性化した中間体を前のように連
結することができる。同様にして他の抗ビールス性、抗
カビ性または抗微生物性抗生物質もアミノデキストラン
へ結合することができる。
トキシン、例えばアメリカヤマゴボウ抗ビールスタンパ
ク（PAP）またはリチンもしくはそのＡ−チェーン等
は、グルタルアルデヒド縮合により、またはタンパクの
活性化したカルボキシル基のアミノデキストラン上のア
ミンとの反応によってアミノデキストランへ結合するこ
とができる。
ポリペプチド担体をADの代わりに使用することができる
が、しかしそれは鎖中にアミノ酸を少なくとも50個，好
ましくは100ないし500個のアミノ酸を持たなければなら
ない。これらアミノ酸の少なくともいくつかはリジン残
基か、またはペンダントカルボキシル基を有するグルタ
ミン酸もしくはアスパラギン酸残基でなければならな
い。リジン残基のペンダントアミンおよびグルタミン酸
およびアスパラギン酸のペンダントカルボキシルは、薬
物、トキシン、キレーター、ホウ素付加体または標識分
子を該ポリマーへつけるのに便利である。適当なそのよ
うなPPの例は、例えばポリリジン、ポリグルタミン酸、
ポリアスパラギン酸、それらの共重合体、およびこれら
アミノ酸とそして生成した担持した担体と抗体複合体へ
所望の溶解性質を与えるための他のもの、例えばセリン
との混合ポリマーを含む。
前に挙げた特定例のほかに、腫瘍細胞またはヒトに感染
し病変をおこすことがある微生物に対し細胞毒効果を有
する多数の薬物およびトキシンが知られている。それら
はメルクインデックス等の薬物およびトキシンの要約に
見られる。これら薬物およびトキシンの例は、ダウノマ
イシン、ドキソルビシン、クロラムブシル、トレニモ
ン、フェニレンジアミンマスタード、ブレオマイシン、
シトシンアラビノシド、シクロフォスファミド、アクチ
ノマイシンまたはその類縁体を含む。任意のそのような
薬物をこの分野で良く知られた慣用の手段によってADま
たはPP上へ担持することができ、そして前記のものの類
似によって例証される。
ガドリニウム（III），インジウム−111,ガリウム−6
7、テクネチウム−9mおよびイットリウム−90のような
放射性金属または磁気共鳴増強剤のためのキレーターは
この分野でよく知られている。典型例はエチレンジアミ
ンテトラ酢酸（EDTA）およびジエチレントリアミンペン
タ酢酸（DTPA）の誘導体である。これらは典型的にはそ
の側鎖にキレーターが担体へそれによって結合し得る基
を持っている。そのような基は例えばベンゾイルイソチ
オシアネートを含み、それによってDTPAまたはEDTAは抗
体のアミン基へ結合することができる。本発明において
は、この同じ基がADまたはPP上のアミン基へキレーター
を連結するために使用される。代わりに、1,2−もしく
は1,3−ジカルボニル化合物のビスチオセミカルバゾン
のようなキレーター上のカルボキシル基またはアミン基
は、すべて良く知られた方法によって活性化により、ま
たはあらかじめ誘導体としそして次にカップリングによ
ってADまたはPPへ結合することができる。例えば、Ga−
67に対するキレーターであるデフェロキサミンは、グル
タレートまたはアスパルテート残基を含んでいるPPの活
性化カルボキシル基へ連結できる、または活性化カルボ
キシル，イソチオシアネートもしくは類似の基を含有る
すように適当なリンカーで活性化し、そしてリジン残基
をその中に持っているADまたはPP上のアミンへ結合する
ことができる遊離アミン基を持っている。
ADのアミンへキレーターを連結するための他の方法はキ
レーターの官能に応じ当業者には自明であろう。担体の
アミンまたはカルボキシル基へのそのような連結は既知
であり、そしてADまたはPP担体ポリマーへの連結に容易
に適応させることができる。キレーター上の他の官能
も、例えばスルフヒドリルへはアルキル化によりチオエ
ーテルの形成、ヒドロキシルへはアシル化により好まし
くはウレタンもしくはエステルの形成、芳香環へは後で
担体へカップリングするためカルボキシルまたはアミン
へ変換し得る基へジアゾカップリングのように自明であ
ろう。
酵素、螢光化合物、電子転移剤および類似物のような標
識もこの技術分野において良く知られた慣用方法によっ
て担体へ連結することができる。これらから製造した標
識した担体と抗体との複合体は、標識の抗体への直接結
合によって製造した抗体複合体のように、イムノアッセ
イまたは免疫組織学に使用することができる。しかしな
がら、本発明により複合体の複数の標識の担持は、標的
抗原への抗体の低い程度しか得られないアッセイまたは
組織学的操作の感度を増大することができる。
ホウ素付加体、例えばカルボランは、抗体へ結合させそ
して病巣へ標的化させる時、熱中性子照射によって活性
化し、高い細胞毒性短距離効果を生ずるアルファ線放射
によって崩壊する放射性原子へ変換することができる。
ホウ素付加体と、そして磁気共鳴増強剤の高担持はそれ
らの効果を強めるのに非常に重要である。カルボラン類
は、この技術において良く知られているようにペンダン
ト側鎖上のカルボキシル官能を持つようにつくることが
できる。このカルボキシル基の活性化と担体上のアミン
との縮合によるこれらカルボランのADまたはPPへの結合
は、有用な担持担体の製造を可能とする。
抗体との付加体の複合化は、抗体の炭水化物部分を酸化
し、そして生成したアルデヒド（またはケトン）カルボ
ニルを担持後担体上に残っているか、または薬物、トキ
シン、キレーター、ホウ素付加体または標識を担持後そ
れへ導入されたアミノ基と反応させることによって実現
される。典型的には、ADのアミンのすべては該担体の担
持に使用されず、そして残っているアミンは酸化した担
体と縮合してシッフ塩基付加物を形成し、それば通常水
素化ホウ素還元剤により還元安定化される。
例えば、MTX−AD付加体は、メソトレキセート療法に応
答する腫瘍によって生成もしくは関連する抗原へ特異的
に結合する任意の抗体へ複合化させることができる。そ
のような抗原の例は、ヒトじゅう毛ゴナドトロピン（HC
G），ガン胎児性抗原（CEA），アルファフェトタンパク
（AFP），乳房粗大のう胞病タンパク，乳房上皮細胞抗
原、および他の乳房、肺、卵巣、生殖細胞、脳、リンパ
腫および白血病抗原である。このような抗原に対する抗
体は、適当な動物宿主を精製した抗ガン抗原または腫瘍
もしくは正常器管／組織および／または細胞で免疫化す
ることによって発生させることができる。
これらの抗原および／または細胞モノクロナール抗体を
生産するハイブリドーマを製造する慣用方法に使用する
こともできる。ヒトまたは霊長類ハイブリドーマモノク
ロナール抗体は、遺伝子工学およびハイブリドーマ技術
の組合わせによって製造することができる。
次の工程は、複合体のために選定した抗体の炭水化物部
分の酸化を含む。これは化学的、例えばNaIO4または他
の糖分解剤により、または酵素的、例えばニューラミニ
ダーゼおよびガラクトースオキシダーゼによって便利に
実施される。後者は例えばBanjo et al.,Int.J.Cancer,
13:151-163,1974に報告されているように、アミノ部分
を抗体へ連結するために良く知られた便利な方法であ
る。
酸化した抗体とMTX/AD付加物の割合は、平均約１〜３個
の付加体が抗体へ連結されるように調節される。これは
複合体のMWを約300,000以下にし、これは細胞摂取およ
び固形腫瘍への拡散を妨害することなく適切な担持を増
強し、同時に血流から複合体の急速な排出を回避または
少なくとも軽減するのに望ましい。分子の炭水化物部分
へ部位特異性態様でMTX−AD複合体の抗体への結合は、
抗体結合活性を保存し、同時に薬物の高担持を許容す
る。
本発明によって他の複合体を製造するためには類似の操
作が使用される。担持したPP担体は、好ましくは抗体の
酸化した炭水化物部分との縮合のために残っている遊離
リジン残基を持っている。担体上のカルボキシルは、も
し必要なら例えばDCCによる活性化とそしてジアミンの
過剰との反応によってアミンへ変換することができる。
担体への薬物の担持は薬物の力価、担体標的化の効率、
そしてその標的へ到達したときの複合体の有効性に依存
するであろう。大部分の場合、担体上に少なくとも20,
好ましくは50,そしてしばしば100以上の薬物の分子を担
持させることが望ましい。本発明による複合体として、
薬物をそれが循環中部分的にまたは完全に無毒化する能
力は、該薬物の全身的副作用を減らし、そして複合化し
ない薬物の全身的投与が許容されないときその使用を許
容する。例えば、MTXおよびシクロヘキシイミドはしば
しば全身的に投与する時あまりに毒性である。しかし担
体上で抗体へ複合した薬物の多くの分子の投与は全身毒
性を軽減しながら療法を可能にする。
トキシンは薬物よりしばしばより少なく担持されるであ
ろうが、しかしそれは担体へなおトキシンを少なくとも
5,好ましくは10および場合によって20分子以上担持し、
そして標的化放出のため抗体へ少なくとも１個の担体チ
ェーンを担持するのが有利である。
先に述べたように、特にキレート化すべき金属イオンが
磁気共鳴増強用の常磁性イオンである時は、担体へキレ
ーターの多数の分子を担持させ、複合体を形成すること
が高度に有利である。そのような場合、高分子量担体ポ
リマー鎖が好ましく使用され、そして２個以上の担持担
体が抗体の炭水化物部分へ縮合される。例えば、平均分
子量100,000のデキストランからつくったAD,好ましくは
２−ヒドロキシ−1,3−ジアミノプロパンからつくったA
D,および好ましくはデキストランあたり約100ないし200
アミノ基を含んでいるADを用い、慣用のサイクリックDT
PA操作を用い、または側鎖上に活性化したカルボキシル
を有する、または側鎖上に他の反応性アシル化基、例え
ばイソチオシアネートを有する、または側鎖上にアルキ
ル化官能、例えばアルファヨードベンジルもしくはヨー
ドアルキル基を有する他の誘導体の過剰と反応させるこ
とにより、約100個のDTPAキレーター基が連結される。
抗体の酸化した炭水化物部分へのいくつかの担持した担
体ポリマーチェーン、好ましくは1.5ないし４チェーン
の連結は、キレーター複合体が慣用手段により、好まし
くは金属不含溶液中においてそしてトランスキレート化
剤を使用して金属イオンで担持された後、単一抗体上に
150ないし400個の常磁性イオンの担持を許容するであろ
う。
生体内診断およひ治療用途のための本発明の抗体複合体
の投与は、診断もしくは治療成分が抗体へ直接連結して
いる、または担持した担体が抗体のアミノ酸残基上のア
ミンもしくはカルボキシル基へ非部位特異性態様でラン
ダムに結合することによって連結されている、同一また
は類似の薬物、トキシン、キレーター、またはホウ素付
加体の複合体に類似の方法によるであろう。そのような
投与モードは例証目的のためにここに既に引用した参照
中に例示されており、そして文献に広く見られるであろ
う。そのためそれらは当業者に良く知られているであろ
う。もっと精密な投与法がそれぞれの剤について、再び
この分野で良く知られているように必要であろう。
MTX−AD−Abの投与は、処理すべき腫瘍のタイプおよび
位置に応じて種々の方法で実施することができる。例え
ば、投与は静脈内、動脈内、腹腔内、胸膜内、包膜内、
皮下、局所カテーテルを通る注入、または直接の病巣内
注射によることができる。
本発明の複合体は、シンチグラフ造影剤磁気共鳴造影
剤、またはヒト治療用組成物として使用するため無菌の
薬剤学的に許容し得る注射用ビヒクルに担持される。本
発明の複合体はまた、イムノアッセイまたは免疫組織学
のための診断組成物（試薬）としても使用することがで
きる。
複合体は一般にリン酸緩衝化食塩水中の無菌水溶液とし
て投与されるであろう。複合体約10ないし200mgの投与
単位が通常毎日数日の期間投与されるであろう。患者の
感受性を減らすため、投与量を減らすか、および／また
は他のスペシスからの抗体および／または低アレルギー
性抗体、例えば混成ヒトもしくは霊長類抗体を使用する
ことが必要となり得る。
静脈内、動脈内、または胸膜内投与は通常肺、乳房およ
び白血病腫瘍のために使用される。腹腔内投与は卵巣腫
瘍に推奨される。包膜内投与は脳腫瘍および白血病に推
奨される。皮下投与はホジキンス病、リンパ腫および乳
ガンに推奨される。カテーテル注入は転移した肺、乳房
または肝臓の生殖細胞がんに有用である。病巣内投与は
肺および乳房病巣に有用である。
上記例示は本発明による複合体の一般的投与方法を示す
であろう。熱中性子活性化療法のためのホウ素付加体担
持担体の複合体は同様な方法で通常実施され、そして中
性子放射が実施される前に非標的化複合体が消失するま
で持つことが有利であろう。そのような消失は例えば米
国特許第4,624,846から知られているように、第２の抗
体の使用によって加速することができる。
さらに考究することなく、当業者は以上の説明を使用し
て、本発明をその全範囲にわたって利用することができ
るものと信じられる。従って以下の好ましい具体例は単
に例示と考えるべきであり、記載の残部の限定と考えて
はならない。以下の実施例においてすべての温度は未補
正の摂氏で表わされ、特記しない限りすべての部および
パーセントは重量による。
実施例１ アミノデキストランの製造 デキストラン（MW 40,000ジグマ）1gをポリアルデヒド
デキストランを精製するように水溶液中でNaIO4（0.33
g）で部分酸化する。混合物を暗所で室温で１時間かき
まぜる。溶液をアミコンセル（YM 10膜,MWCO＝10,000）
によって濃縮し、セファデックスG-25カラムによって精
製する。物質を凍結乾燥し、白色粉末898g（収率89.8
％）を得る。
ポリアルデヒドデキストラン（800mg,0.02ミリモル）を
H2O80mlに溶かし、次に1,3−ジアミノ−２−ヒドロキシ
プロパン（200mg,2.15ミリモル）と室温で24時間反応さ
せる。水素化ホウ素ナトリウム（11.8mg,0.311ミリモ
ル）を加え、室温で24時間反応させる。物質をYM-10お
よびXM-50を通して膜ロ過し、小分子を除き、同時に分
子量を選定した範囲に制御する。
アミノ基のレベルを参照物質としてグルコサミンを用
い、TNBS（トリニトロベンゼンスルホン酸）によってア
ッセイする。NH2レベルは100/デキストランと実測され
る。
実施例２ メソトレキセート／アミノデキストラン中間体の製造 （ａ） メソトレキセートの活性化 乾燥反応バイアル中へ、無水DMF中のメソトレキセート4
5.4mg（0.1ミリモル，シグマ）を注射器で導入する。無
水DMF7590μ中のＮ−ヒドロキシスクシンイミド（23m
g,0.2ミリモル，シグマ）溶液と、無水DMF750μ中の
1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド（41.5mg,0.2ミ
リモル，シグマ）の溶液を加える。反応混合物を暗所で
無水条件下室温で16時間かきまぜる。白色沈澱を遠心
し、透明溶液をシールしたびん中に−20℃で貯える。
（ｂ） アミノデキストランとの反応 アミノデキストラン（10mg,2.5×10-4ミリモル）を2ml
のPBS,pH7.2中に溶かす。活性化したMTX（125×10-4ミ
リモル）を徐々に加える。溶液を室温で５時間かきま
ぜ、そしてセファデックスG-25カラムによって精製す
る。ボイド容積を集め、反応緩衝液に対して透析する。
凍結乾燥後、製品2.1mg（収率21％）が得られる。メソ
トレキセート結合は370nmにおける吸収により、38メソ
トレキセート／デキストランであると決定される。
実施例３ 抗体複合体の製造 （ａ） 抗体の酸化 抗CEAモノクロナール抗体をメタ過ヨード酸ナトリウム
によって選択的に酸化し、炭水化物部分上にアルデヒド
基を生成させる。操作は以下のとおりである。PBS,pH7.
2中の抗体（2mg/ml）をメタ過ヨード酸ナトリウム（2.8
4ng/ml）20μと暗所中室温で90分間反応させる。次に
エチレングリコール（２μ）を加える。15分後酸化し
た抗体をセファデックスG-25カラムにより精製する。Ig
G分画を集め、約1mlに濃縮し、以下の複合化に使用す
る。
（ｂ） 複合化 酸化した抗体（約2mg）をPBS,pH7.2中の実施例２に従っ
て製造したメソトレキセート／アミノデキストラン中間
体（2.5mg,62.5×10-6ミリモル）と反応させる。溶液は
４℃で48時間反応させる。生成するシッフ塩基を水素化
シアノホウ素（抗体より10倍過剰）により安定化する。
セファクリルS-300上のサイジングクロマトグラフィー
の後、複合体は対照ピークとして現れ、そして集められ
る。タンパク濃度はローリーアッセイによって1.05mg
（収率52.5％）であると決定される。メソトレキセート
の濃度は370nm（＝6500）における吸収によって決定さ
れる。この複合体はIgG分子あたりメソトレキセート91
分子を含有することが見られ、これは少なくとも２個の
デキストランブリッジが抗体へ結合していることを示
す。
この複合体の免疫反応性を間接的螢光標識技術を使用し
てフローサイトメトリーによって調べる。データを未修
飾抗体と比較し、そしてこの方法による複合化は抗体の
免疫反応性を変えないことを示す。
実施例４ ５−FU抗体複合体の製造 平均分子量10,000のポリリジンを過ヨード酸塩で酸化し
た５−フルオロウリジンと反応させる。縮合生成物を水
素化ホウ素ナトリウムで還元安定化する。担持したPPは
ポリマー上に平均40個の５−FU基を有する。担持した担
体と酸化した抗体との実施例３に類似の操作による縮合
は、１ないし３個の担体グループが結合した複合体をつ
くる。
実施例５ キレート複合体の製造 分子量100,000のアミノデキストランをサイクリックDTP
Aと反応させ、その上に平均100DTPAを有する担持担体を
つくる。生成した担持担体と酸化した抗体との縮合、続
いて還元安定化は、免疫反応性の無視し得る減少を伴っ
て抗体あたり１ないし３個の担体グループを持った複合
体を与える。
ガドリニウム（III）イオンによる、またはインジウム
−III,ガリウム‐67,テクネチウム‐99mによる担体の担
持はシンチグラフまたは磁気共鳴造影のための高度に担
持された複合体をつくる。例えばイットリウム‐90の担
持は治療的に有用な標的化剤をつくる。
実施例６ MTX複合体の細胞毒性 LS174T（結腸アデノカルチノーマ）細胞をトリプシン/E
DTAで処理し、完全培地（RPMI-1640,10％FCS,1000μ/ml
ペニシリン,1000μg/mlストレプトマイシン,25mM Hepe
s）で洗い、そして各処理について６検体づつ100μ中
４×10細胞／ウエルにおいてマイクロタイターウエルス
トリップへ加える。４時間、37℃,6％CO2の後、抗体−
メソトレキセート複合体を適当な対照（遊離MTX,遊離MT
X＋遊離抗体）と共に加える。細胞を追加の24時間37℃,
6％ CO2においてインキュベートし、その時75−Se−セ
レノメチオニン0.1μCiを16ないし18時間加える。プレ
ートは４回洗浄する。個々のウエルを分離し、ガンマカ
ウンターでカウントする。約３μＭの投与量における複
合体は細胞死亡率約50％を生ずる。
実施例７ 腫瘍治療 肺の両方の葉に拡散転移した小細胞カルチノーマを有す
る婦人患者を10mg/mlの濃度でPBS中MTX−AD−抗CEA抗体
複合体100mgの溶液の静注によって処置する。処置前お
よび複合体最終投与30日後のCAT走査は腫瘍体積の60％
縮小を示す。
以上の実施例は、本発明の一般的にまたは特定的に記載
した反応剤および／または作業条件をもって以上の実施
例に使用したものを置き換えることによって同様の成功
度をもってくり返すことができる。
以上の説明から、当業者は本発明の必須の特徴を容易に
確かめることができ、その精神および範囲を逸脱するこ
となく、種々の用途および条件に適応させるため、本発
明の種々の改変および修飾をなすことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 17/08 8318−4Ｈ 17/10 8318−4Ｈ Ｇ０１Ｎ 33/531 Ａ 8310−2Ｊ 33/543 Ａ 8310−2Ｊ (72)発明者 ゴ−ルデンバ−グ，エム デ−ビッド アメリカ合衆国07078ニュ−ジャ−ジ−、 ショ−トヒルズ、ロングヒルドライブ 397

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】少なくとも１個の残存遊離アミン基を有す
    るポリマー担体へ共有結合によって担持した複数分子の
    薬物、トキシン、キレーター、ホウ素付加体または検出
    し得る標識分子を含み、担持した前記担体は前記の少な
    くとも１個のアミノ基を通じて抗体の炭水化物部分へ還
    元したシッフ塩基結合によって共有結合されているヒト
    血清中に可溶である抗体複合体。
  2. 【請求項２】前記抗体はモノクロナール抗体である第１
    項の抗体複合体。
  3. 【請求項３】前記担体はアミノデキストランか、または
    長さが少なくともアミノ酸50個のポリペプチドである第
    １項の抗体複合体。
  4. 【請求項４】前記抗体は抗ガン抗体である第１項の抗体
    複合体。
  5. 【請求項５】前記抗ガン抗体は、肺、乳房、結腸直腸、
    肝臓、すい臓、尿性器、胃、腎臓、リンパ腺または表皮
    細胞ガンによってつくられるもしくは関連する抗原へ特
    異的に結合する第５項の抗体複合体。
  6. 【請求項６】前記抗体は非ガン性感染または炎症病変に
    よってつくられるもしくは関連する抗原へ特異的に結合
    する第１項の抗体複合体。
  7. 【請求項７】前記抗体は正常器管もしくは組織の特定タ
    イプに特徴的な抗原へ特異的に結合する第１項の抗体複
    合体。
  8. 【請求項８】前記ポリマーはアミノデキストランである
    第１項の抗体複合体。
  9. 【請求項９】前記アミノデキストランはデキストランと
    1,3−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパンの縮合生成物
    である第８項の抗体複合体。
  10. 【請求項１０】前記アミノデキストランはその上に約50
    ないし150個のアミノ基を持っている第８項の抗体複合
    体。
  11. 【請求項１１】前記複合体はアミノデキストラン１分子
    当たりメソトレキセート約25ないし50分子を有する第10
    項の抗体複合体。
  12. 【請求項１２】前記複合体は抗体あたりメソトレキセー
    ト−アミノデキストラン部分１ないし３個を有する第11
    項の抗体複合体。
  13. 【請求項１３】前記ポリマーは長さが少なくとも50個の
    アミノ酸のポリペプチド鎖である第１項の抗体複合体。
  14. 【請求項１４】前記ポリマー担体は細胞毒剤の複数分子
    を担持している第１項の抗体複合体。
  15. 【請求項１５】前記細胞毒剤は抗ガン薬物である第14項
    の抗体複合体。
  16. 【請求項１６】前記抗ガン薬物はメソトレキセート、５
    −フルオロウラシル、シクロヘキシイミド、ダウノマイ
    シン、ドキソルビシン、クロラムブシル、トレニモン、
    フェニレンジアミンマスタード、ブレオマイシン、シト
    シンアラビノシドまたはシクロフォスファミドである第
    15項の抗体複合体。
  17. 【請求項１７】前記細胞毒剤はトキシンである第14項の
    抗体複合体。
  18. 【請求項１８】前記トキシンはリチンもしくはそのＡ−
    鎖、またはアメリカヤマゴボウ抗ビールスタンパクであ
    る第17項の抗体複合体。
  19. 【請求項１９】前記ポリマー担体は抗生物質の複数分子
    を担持している第１項の抗体複合体。
  20. 【請求項２０】前記抗生物質は抗ビールス、抗カビまた
    は抗微生物薬物である第19項の抗体複合体。
  21. 【請求項２１】前記抗生物質はマイトマイシン、アクチ
    ノマイシンまたはそれらの類縁体である第19項の抗体複
    合体。
  22. 【請求項２２】前記抗体ポリマーはホウ素付加体の複数
    分子を担持している第１項の抗体複合体。
  23. 【請求項２３】前記ホウ素付加体はカルボラン誘導体で
    ある第22項の抗体複合体。
  24. 【請求項２４】前記担体ポリマーはキレーターの複数分
    子を担持している第１項の抗体複合体。
  25. 【請求項２５】前記キレーターは放射性金属のキレータ
    ーである第24項の抗体複合体。
  26. 【請求項２６】前記キレーターは磁気共鳴増強金属イオ
    ンのためのキレーターである第24項の抗体複合体。
  27. 【請求項２７】前記キレーターは、（ａ）エチレンジア
    ミンテトラ酢酸もしくはジエチレントリアミンペンタ酢
    酸の誘導体か、（ｂ）デフェロキサミンか、または
    （ｃ）1,2−もしくは1,3−ジカルボニル化合物のビスチ
    オセミカルバゾンである第24項の抗体複合体。
  28. 【請求項２８】前記ポリマー担体は検出し得る標識の複
    数分子を担持している第１項の抗体複合体。
  29. 【請求項２９】前記標識は酵素、螢光化合物または電子
    転移剤である第28項の抗体複合体。
  30. 【請求項３０】（ａ）薬物、トキシン、キレーター、ホ
    ウ素付加体または検出し得る標識の複数分子がそれへ共
    有結合した、そして少なくとも１個の残存遊離アミン基
    を有するポリマー担体を、酸化した炭水化物部分を持っ
    ている抗体と反応させる工程、および （ｂ）生成するシッフ塩基付加物を還元安定化する工程 を含んでいるヒト血清中に可溶である抗体複合体の製造
    方法。
  31. 【請求項３１】無菌の薬剤学的に許容し得る注射用ビヒ
    クルに担持されたシンチグラフ造影剤の形の第25項の抗
    体複合体。
  32. 【請求項３２】無菌の薬剤学的に許容し得る注射用ビヒ
    クルに担持された磁気共鳴造影剤の形の第26項の抗体複
    合体。
  33. 【請求項３３】無菌の薬剤学的に許容し得る注射用ビヒ
    クルに担持されたヒトの処置のための治療組成物の形の
    第４項、第６項、第７項、第14項、第15項、第17項、第
    19項、第22項、または第25項の抗体複合体。
  34. 【請求項３４】免疫組織学のための診断組成物の形の第
    28項の抗体複合体。
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