JPH0699373B2 - Ｎ−アルキル化α−アミノ酸の合成方法 - Google Patents

Ｎ−アルキル化α−アミノ酸の合成方法

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JPH0699373B2 JP63232124A JP23212488A JPH0699373B2 JP H0699373 B2 JPH0699373 B2 JP H0699373B2 JP 63232124 A JP63232124 A JP 63232124A JP 23212488 A JP23212488 A JP 23212488A JP H0699373 B2 JPH0699373 B2 JP H0699373B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は任意にはエステル化したＮ−アルキル化α−ア
ミノジ酸の工業的合成方法およびカルボキシアルキルジ
ペプチドの工業的かつ立体選択的な合成に対するこれら
の適用に関する。
特に、本発明は一般式（Ｉ）： ［式中、 R1は直鎖又は分枝鎖低級アルキル（１〜６個の炭素原子
を有する） R2は水素、又は直鎖又は分枝鎖低級アルキル基（１〜４
個の炭素原子を有する）であり、不斉炭素原子はＳ配置
を有する］ の誘導体およびこれらの無機又は有機の、酸又は塩基と
の付加塩の新規な工業的かつ立体選択的な合成方法に関
する。
本発明方法により得られる式（Ｉ）の誘導体は、式（I
I）： （式中、 R1およびR2は式（Ｉ）と同じ意味を有する、 R3は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は
分枝鎖低級アルキル基、 はインドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリ
ン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロインドー
ル、パーヒドロイソインドール、パーヒドロイソキノリ
ン、パーヒドロキノリン、パーヒドロシクロペンタ
［ｂ］ピロール、２−アザビシクロ［2,2,2］オクタ
ン、又は２−アザビシクロ［2,2,1］ヘプタンを表わ
す） のカルボキシアルキルジペプチドおよびこれらの医薬的
に許容しうる塩の合成に使用できる。
式（II）の好ましい化合物は式（III） のパーインドプリル又は（2S,3aS,7aS）−１−｛２−
［１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミ
ノ］−（Ｓ）−プロピオニル｝−オクタヒドロインドー
ル−２−カルボン酸、および医薬的に許容しうる酸又は
塩基とのその付加塩である。この場合本発明の立体選択
的方法は特に適用できる。
式（II）の化合物およびこれらの塩は興味ある薬理学的
性質を有する。とくにこれらはカルボキシポリペプチダ
ーゼ、エンケフアリナーゼ又はキニナーゼIIのような或
る種の酵素に対し阻害活性を有する。特に、これらは或
る場合には動脈高血圧症の原因となるアンギオテンシン
ＩデカペプチドのアンギオテンシンIIオクタペプチドへ
の転換を転換酵素に作用することにより阻害する。
従つてこれらの化合物を治療に使用すると高血圧性障害
又は心臓機能不全の原因となるこれらの酵素の活性を減
少させ又はさらに抑制することができる。キニナーゼII
に対する作用はブラデイキニンの循環を増加させ、又こ
の径路により動脈圧を低下させる。
式（II）の化合物および特に、式（III）の化合物、そ
の製造およびその治療における使用はヨーロツパ特許第
0,049,658号明細書に記載されている。
式（Ｉ）の化合物は式（II）の化合物の製造に使用でき
る。
式（Ｉ）の化合物は２個のいわゆる不斉炭素を含み、そ
れぞれが２つの配置ＲまたはS: を有することができる。
従つて式（Ｉ）の化合物は、２つのいわゆる不斉炭素の
配置により（R,R），（R,S），（S,R）又は（S,S）によ
つて表わすことができる４つの立体異性体の形で存在す
る。
式（II）のもつとも活性を有する化合物は側鎖の２個の
炭素が双方共Ｓ配置を有する場合のものである。
このことが本発明方法では２個の不斉炭素の双方がＳ配
置を有する（Ｉ）の化合物の工業的合成に特に関する理
由である。
式（Ｉ）の誘導体の工業的特定的合成方法はほとんど記
載されていない。非常に一般的で、α−カルボキシル化
トリフルオロメタンスルホネートを使用するヨーロツパ
特許出願第0,117,488号明細書は既知である。しかし、
両出発材料の立体化学は式（Ｉ）の生成物の所望するジ
アステレオイソマーを得るために厳密に選択しなければ
ならない。
出発物質の立体化学が予め確定していない場合、ごく通
例的に合成の過程で得られるジアステレオイソマーを分
離するために分画結晶又はシリカカラム上のクロマトグ
ラフイのような通常的技術を使用することは当業者には
さらに既知である。
非常び興味がある式（Ｉ）の誘導体の工業的かつ立体選
択的な合成方法のあることがわかつた。その理由は一方
では特に器具が簡単であるためであり、他方では工業的
規模で非常に有利な収量で直接（S,S）ジアステレオイ
ソマーを、使用する反応体（触媒および溶媒）の適切な
選択により得ることができるためである。
さらに、本発明方法は出発物質として安価な誘導体を使
用する利点を有し、これは工業的規模で重要なことであ
る。
特に、本発明の立体選択的方法は出発物質として一般式
（IV）： ［式中、R1、は式（Ｉ）と同じ意味を有し、そして不斉
炭素原子はＳ配置を有する。何故なら天然アミノ酸のカ
ルボキシルを有する炭素はＳ配置（システインを除く）
を有することは当業者には周知であるからである］を有
する天然アミノ酸の誘導体を使用し、 式（Ｖ）： （式中、R1、およびR2は式（Ｉ）と同じ意味を有する）
のエステルを得るために、R2が水素以外である場合、酸
性エステル化触媒の存在で式Ｒ′2OH（式中、Ｒ′2は１
〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基を表わす）の
安価で工業的に入手しうる低級脂肪族アルコールで処理
し、この物質は水性媒体（水又は、水と混合した低級脂
肪族アルコールの媒体）中で、 加圧下および僅かに加熱下に接触的に水素添加しながら
ピルビン酸CH3−CO−COOH（天然、安価かつ工業的に入
手しうる生成物）と縮合させ、圧力は10〜100バール、
好ましくは15〜60バールであり、 温度は10〜60℃、好ましくは10〜40℃であり、触媒は反
応の選択を指定するために木炭と混合したニツケル、パ
ラジウム、およびロジウムから慎重に選択し、こうして
式（Ｉ）の化合物の（S,S）ジアステレオイソマーの最
高割合を得ることができ、直接、慎重に選択した溶媒中
で１回結晶化後、冷却および濾過し、 式（Ｉ）の誘導体の（S,S）ジアステレオイソマーのみ
得る。
下記例は本発明を例示するが、いずれの場合にも限定す
るものではない。
例:N−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］−（Ｓ）
−アラニン 工程A:エチルＬ−ノルバリネート塩酸塩 反応器内の約300Kgの変性エタノールに35KgのＬ−ノル
バリンを入れる。約60Kgの塩化チオニンをゆつくりそし
て徐々に導入する。
15分撹拌後、３時間還流加熱し、次にエタノールを真空
蒸発する。
残留物は300lのシクロヘキサンにより採取し、沸騰する
まで加熱する。冷却後、濾過し、シクロヘキサンにより
洗滌し、乾燥する。52.9KgのエチルＬ−ノルバリネート
塩酸塩を得る。97.6％の収量である。
こうして得た生成物はそのまま次の工程で使用する。
工程B:N−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］−
（Ｓ）−アラニン 上記工程で得た45KgのエチルＬ−ノルバリネート塩酸塩
を撹拌機を備えた容器の約110lの水に入れる。
アルカリ性化し、次に前に得た溶液に23Kgのピルビン酸
をきわめて徐々に注ぎ入れ、反応混合物を30分撹拌す
る。
５％パラジウムを含有する木炭の水性サスペンジヨンお
よび前に得たエチルＬ−ノルバリネートのアルカリ性溶
液を水素添加装置に入れる。
環境温度で約１日加圧（30バール）下に水素添加する。
真空濾過し、濾液を減圧蒸発し、濾別し、乾燥する。得
た残留物はエタノールにより処理する。食塩から成る不
溶性物質を濾過により除去し、エタノールによりすす
ぐ。エタノール溶液を合せ、エタノールを減圧蒸発し、
アセトニトリルから残留物を結晶化する。
34.3KgのＮ−［（Ｓ）−１−カルボエトキシブチル］−
（Ｓ）−アラニンを得る。63.9％の収量である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｂ０１Ｊ 23/40 8017−4Ｇ 23/74 ３２１ 8017−4Ｇ Ｃ０７Ｄ 209/42 9284−4Ｃ (72)発明者 ベルナール マルシャン フランス国シェシィ，リュ ラボー，71 (72)発明者 ジヨルジュ ルモン フランス国ベルサイユ，アヴニュ デ エ タ‐ユニ，９ (56)参考文献 特開 昭58−203971（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−99567（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−91974（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−88164（ＪＰ，Ａ)

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、 R1は直鎖又は分枝鎖低級アルキル（１〜６個の炭素原子
    を有する）であり、 R2は水素、又は直鎖又は分枝鎖低級アルキル基（１〜４
    個の炭素原子を有する）であり、 ２個の不斉炭素原子は双方共Ｓ配置を有する〕 を有する化合物の工業的かつ立体選択的な合成方法にお
    いて、使用出発物質は式（IV） （式中、 R1は式（Ｉ）と同じ意味を有し、不斉炭素原子はＳ配置
    を有する）の化合物であり、式（Ｖ）： （式中、 R1およびR2は式（Ｉ）と同じ意味を有し、不斉炭素原子
    はＳ配置を有する）の化合物を得るために、R2が水素原
    子以外である場合、任意には酸性エステル化触媒の存在
    で一般式Ｒ′2OH（式中、Ｒ′2は１〜４個の炭素原子を
    有する直鎖又は分枝鎖低級アルキル基を表わす）の低級
    脂肪族アルコールとエステル化し、 この物質を10〜60℃に加熱しながら、10〜100バールの
    加圧下に接触水素添加下に水性媒体中でピルビン酸と縮
    合させ、 触媒は反応の選択性を指向するために炭のような支持体
    と混合したニッケル、白金、パラジウム又はロジウムか
    ら選択し、 ２個の不斉炭素原子がＳ配置を有する式（Ｉ）の化合物
    の（S,S）異性体の最適割合を得、アセトニトリル単独
    の溶媒で、又は得た混合物が単一相を形成することを条
    件としてアセトニトリルと水とを混合して得られた溶媒
    で、１回の結晶化により精製後最終的にこの（S,S）異
    性体のみを得ることを特徴とする、上記化合物の工業的
    かつ立体選択的な合成方法。
  2. 【請求項２】R1はｎ−プロピル基であり、R2はエチル基
    である、式（Ｉ）の化合物を得る、請求項１記載の工業
    的かつ立体選択的な合成方法。
  3. 【請求項３】触媒水素添加に対し選択した触媒は５％の
    パラジウムを含有する木炭である、請求項１から２のい
    ずれか１項に記載の工業的かつ立体選択的な合成方法。
  4. 【請求項４】触媒水素添加用に選択した圧力は15〜60バ
    ールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の工業
    的かつ立体選択的な合成方法。
  5. 【請求項５】触媒水素添加用に選択した温度は10〜40℃
    である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の工業的か
    つ立体選択的な合成方法。
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