JPH0699387B2 - アゼチジノン中間体の製造方法 - Google Patents
アゼチジノン中間体の製造方法Info
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- JPH0699387B2 JPH0699387B2 JP61003703A JP370386A JPH0699387B2 JP H0699387 B2 JPH0699387 B2 JP H0699387B2 JP 61003703 A JP61003703 A JP 61003703A JP 370386 A JP370386 A JP 370386A JP H0699387 B2 JPH0699387 B2 JP H0699387B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明はβ−ラクタム抗生物質、特にペネム類の合成に
おいて有用な中間体であるアゼチジノン類の製造方法を
提供するものである。特に本発明は以下の式（II）のペ
ナム化合物を以下の式（Ｉ）の重金属アゼチジノンメル
カプチドに変換するための直接法に関する。
おいて有用な中間体であるアゼチジノン類の製造方法を
提供するものである。特に本発明は以下の式（II）のペ
ナム化合物を以下の式（Ｉ）の重金属アゼチジノンメル
カプチドに変換するための直接法に関する。
式中、R1、R2は各々独立して水素、ハロゲンまたは有機
基であり、R3は水素または有機基であり、ｎは１または
２であり、Ｍは＋１または＋２酸化状態の重金属M1であ
るかあるいは基M2A（ここでM2は＋２酸化状態の重金属
でありそしてＡは有機基または無機基である）である。
基であり、R3は水素または有機基であり、ｎは１または
２であり、Ｍは＋１または＋２酸化状態の重金属M1であ
るかあるいは基M2A（ここでM2は＋２酸化状態の重金属
でありそしてＡは有機基または無機基である）である。
さらに詳しく云えば、R1およびR2がハロゲンである場合
それらはブロモであるのが好ましい。R1およびR2が有機
基である場合それらは好適には置換または未置換のC1〜
C4アルキル基、より好適には保護された１−ヒドロキシ
エチル基、C1〜C4アルコキシ基（例えばメトキシ基）ま
たは式NR′Ｒ″（ここでＲ′およびＲ″は一緒になつて
ジカルボン酸アシル基または有機イリデン残基を形成す
るかあるいはＲ′が水素原子またはトリメチルシリル基
でありそしてＲ″がＮ−保護基例えばトリチル基であ
る）の残基あるいはＲCO（ここでＲは場合により
Ｏ、Ｓ、COまたはNHにより中断されているかあるいは
Ｏ、ＳまたはＮ作用基によりまたはハロゲン、シアノ、
複素環、ヒドロキシ、カルボキシ、アリールまたはシク
ロアルキル基により置換されているC1〜C8アルキルまた
はアルケニルであるかあるいはＲはフエニルまたは複
素環式基である）である。R3が有機基である場合それは
例えばメチルまたはｔ−ブチルのようなC1〜C4アルキル
あるいはカルボキシレート部分に結合される際に穏和な
酵素的または化学的加水分解を受けることの知られてい
る基の中から選択される別の有機基例えばトリクロロエ
チルまたはｐ−ニトロベンジル基であるのが好ましい。
Ｍが＋１酸化レベルの重金属M1である場合それはAgIで
あるのが好ましくそして式（Ｉ）の化合物においてｎは
１を表わす。Ｍが＋２酸化レベルの重金属M1である場合
それはHgII、CuIIまたはPbIIであるのが好ましくそして
ｎは２を表わす。Ｍが基M2Aである場合M2は前述の＋２
酸化レベルの重金属M1を表わすのが好ましく、Ａは好適
にはアセトキシまたはメトキシカルボニル、さらに好適
にはフエニル基でありそしてｎは１を表わす。R1または
R2が表わすことのできる特に好ましい置換アルキル基は
１−ヒドロキシエチルであり、その際そのヒドロキシル
はシリルエーテル例えば１−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチルとしてまたはカーボネート例えば１−トリ
クロロエトキシカルボニルオキシエチルとしれ保護され
ているのが好ましい。さらに好適にはR2がかかる１−ヒ
ドロキシエチル基を表わしそしてR1が水素であるかある
いはR1がヒドロキシエチルそしてR2がブロモである。特
に好適なR3基はメチル、トリクロロエチル、ｐ−ニトロ
ベンジル、アセトキシメチルである。＋１酸化レベルの
特に好ましい重金属M1はAgIであり、＋２レベルの特に
好ましい重金属M1はHgIIである。
それらはブロモであるのが好ましい。R1およびR2が有機
基である場合それらは好適には置換または未置換のC1〜
C4アルキル基、より好適には保護された１−ヒドロキシ
エチル基、C1〜C4アルコキシ基（例えばメトキシ基）ま
たは式NR′Ｒ″（ここでＲ′およびＲ″は一緒になつて
ジカルボン酸アシル基または有機イリデン残基を形成す
るかあるいはＲ′が水素原子またはトリメチルシリル基
でありそしてＲ″がＮ−保護基例えばトリチル基であ
る）の残基あるいはＲCO（ここでＲは場合により
Ｏ、Ｓ、COまたはNHにより中断されているかあるいは
Ｏ、ＳまたはＮ作用基によりまたはハロゲン、シアノ、
複素環、ヒドロキシ、カルボキシ、アリールまたはシク
ロアルキル基により置換されているC1〜C8アルキルまた
はアルケニルであるかあるいはＲはフエニルまたは複
素環式基である）である。R3が有機基である場合それは
例えばメチルまたはｔ−ブチルのようなC1〜C4アルキル
あるいはカルボキシレート部分に結合される際に穏和な
酵素的または化学的加水分解を受けることの知られてい
る基の中から選択される別の有機基例えばトリクロロエ
チルまたはｐ−ニトロベンジル基であるのが好ましい。
Ｍが＋１酸化レベルの重金属M1である場合それはAgIで
あるのが好ましくそして式（Ｉ）の化合物においてｎは
１を表わす。Ｍが＋２酸化レベルの重金属M1である場合
それはHgII、CuIIまたはPbIIであるのが好ましくそして
ｎは２を表わす。Ｍが基M2Aである場合M2は前述の＋２
酸化レベルの重金属M1を表わすのが好ましく、Ａは好適
にはアセトキシまたはメトキシカルボニル、さらに好適
にはフエニル基でありそしてｎは１を表わす。R1または
R2が表わすことのできる特に好ましい置換アルキル基は
１−ヒドロキシエチルであり、その際そのヒドロキシル
はシリルエーテル例えば１−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチルとしてまたはカーボネート例えば１−トリ
クロロエトキシカルボニルオキシエチルとしれ保護され
ているのが好ましい。さらに好適にはR2がかかる１−ヒ
ドロキシエチル基を表わしそしてR1が水素であるかある
いはR1がヒドロキシエチルそしてR2がブロモである。特
に好適なR3基はメチル、トリクロロエチル、ｐ−ニトロ
ベンジル、アセトキシメチルである。＋１酸化レベルの
特に好ましい重金属M1はAgIであり、＋２レベルの特に
好ましい重金属M1はHgIIである。
４−メルカプトアゼチジノン類の多くの重金属塩は既に
文献中で知られている。R.Lattrell氏によるLiebigs An
n.Chem.1974,1937、ALongo氏等によるTetrahedron Let
t.,22,355（1981）、A Martel氏等によるCan.J.Chem.,6
0,942（1982）、F.DiNinno氏等によるTetrahedron Let
t.,23,3535（1982）、WT.Leanza氏等によるTetrahedron
Lett.,39,2505（1983）、V.M.Girijavallabhan氏等に
よるTetrahedron Lett.,24,3179（1983）、V.M.Girija
vallabhan氏等によるJ.Chem.Soc.,およびChem,Commun.,
908（1983）を参照されたい。
文献中で知られている。R.Lattrell氏によるLiebigs An
n.Chem.1974,1937、ALongo氏等によるTetrahedron Let
t.,22,355（1981）、A Martel氏等によるCan.J.Chem.,6
0,942（1982）、F.DiNinno氏等によるTetrahedron Let
t.,23,3535（1982）、WT.Leanza氏等によるTetrahedron
Lett.,39,2505（1983）、V.M.Girijavallabhan氏等に
よるTetrahedron Lett.,24,3179（1983）、V.M.Girija
vallabhan氏等によるJ.Chem.Soc.,およびChem,Commun.,
908（1983）を参照されたい。
β−ラクタム抗生物質の分野における中間体としての式
（II）の化合物の有用性は自明でありかつ前記文献中に
部分的に実証されている。実際これらの塩は本技術分野
でそれ自体既知の反応にしたがつて容易にアルキル化、
アシル化されそして多数の４−アゼチジニルチオ誘導体
に変換されうる。ついでこれらの誘導体はアゼチジノン
Ｎ−付加物上でさらに操作されて単環状β−ラクタム抗
生物質例えばモノバクタム類 あるいは二環式β−ラクタム抗生物質例えばペネム類お
よびセフエム類とすることができる。
（II）の化合物の有用性は自明でありかつ前記文献中に
部分的に実証されている。実際これらの塩は本技術分野
でそれ自体既知の反応にしたがつて容易にアルキル化、
アシル化されそして多数の４−アゼチジニルチオ誘導体
に変換されうる。ついでこれらの誘導体はアゼチジノン
Ｎ−付加物上でさらに操作されて単環状β−ラクタム抗
生物質例えばモノバクタム類 あるいは二環式β−ラクタム抗生物質例えばペネム類お
よびセフエム類とすることができる。
式（Ｉ）で表わされる化合物の直接合成は今までに必要
とされていたが、今や本発明によつて提供されるのであ
る。実際、前述されかつ本技術分野で既知の方法では通
常アゼチジニルトリチルスルフイドまたはアゼチジニル
テトラヒドロピラニルスルフイドを利用するが、これは
全体的合成によるかまたは天然ペニシリン類からの多段
階工程を経て合成されなければならない。その代りに、
本発明は穏和な非臨界的条件下でペニシリン類を式
（Ｉ）の化合物に直接変換させることを可能にするもの
である。さらに、式（Ｉ）で表わされる生成物は単離す
る必要がなく、さらに反応系中において目的化合物のよ
り近い前駆体に変換されうる。
とされていたが、今や本発明によつて提供されるのであ
る。実際、前述されかつ本技術分野で既知の方法では通
常アゼチジニルトリチルスルフイドまたはアゼチジニル
テトラヒドロピラニルスルフイドを利用するが、これは
全体的合成によるかまたは天然ペニシリン類からの多段
階工程を経て合成されなければならない。その代りに、
本発明は穏和な非臨界的条件下でペニシリン類を式
（Ｉ）の化合物に直接変換させることを可能にするもの
である。さらに、式（Ｉ）で表わされる生成物は単離す
る必要がなく、さらに反応系中において目的化合物のよ
り近い前駆体に変換されうる。
本発明によれば、非プロトン性有機溶媒中における式
（II）の出発ペニシリンの溶液を親核性にとぼしい強塩
基（strong,poorly nucleophilicbase）および重金属M1
またはM2A集合体（aggregate）（ここでM1、M2およびＡ
は前述の定義を有する）の有機塩または無機塩で処理す
る。好ましい塩基はジアザビシクロノネン（DBN）、1,4
−ジアザビシクロオクタン（DABCO）およびジアザビシ
クロウンデセン（DBU）であり、好ましい溶媒はアセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ジクロロ
メタンであり、好ましい重金属塩は硝酸銀、過塩素酸
銀、酢酸銀、酢酸水銀（II）、メトキシカルボニル水銀
（II）アセテートおよびフエニル水銀（II）クロライド
である。最高収量は一般に−70℃〜＋100℃の温度範囲
で得られ、ある場合には反応は15〜20℃の室温で実施す
るのが好都合である。光から保護するには通常、不活性
雰囲気および乾燥溶媒が有利である。生成物を単離した
い場合にはそれは通常水性の後処理により実施すること
ができ、式（Ｉ）の化合物は通常標準有機溶媒（例えば
酢酸エチル、ジクロロメタン）で抽出される。あるいは
また、重金属チオレート類は反応系中においてアシル化
またはアルキル化されうるのが好都合であり、さらに好
ましくはアシル化されるのがよい。
（II）の出発ペニシリンの溶液を親核性にとぼしい強塩
基（strong,poorly nucleophilicbase）および重金属M1
またはM2A集合体（aggregate）（ここでM1、M2およびＡ
は前述の定義を有する）の有機塩または無機塩で処理す
る。好ましい塩基はジアザビシクロノネン（DBN）、1,4
−ジアザビシクロオクタン（DABCO）およびジアザビシ
クロウンデセン（DBU）であり、好ましい溶媒はアセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ジクロロ
メタンであり、好ましい重金属塩は硝酸銀、過塩素酸
銀、酢酸銀、酢酸水銀（II）、メトキシカルボニル水銀
（II）アセテートおよびフエニル水銀（II）クロライド
である。最高収量は一般に−70℃〜＋100℃の温度範囲
で得られ、ある場合には反応は15〜20℃の室温で実施す
るのが好都合である。光から保護するには通常、不活性
雰囲気および乾燥溶媒が有利である。生成物を単離した
い場合にはそれは通常水性の後処理により実施すること
ができ、式（Ｉ）の化合物は通常標準有機溶媒（例えば
酢酸エチル、ジクロロメタン）で抽出される。あるいは
また、重金属チオレート類は反応系中においてアシル化
またはアルキル化されうるのが好都合であり、さらに好
ましくはアシル化されるのがよい。
式（Ｉ）で表わされる重金属メルカプチドのアルキル化
は例えば沃化メチル、臭化アリル、臭化ベンジル等のよ
うな反応性ハライドを用いて実施することができる。式
（III） （式中Halはブロモまたはクロロであり、R4は水素また
は低級アルキル特にメチルであり、Ｘは酸素、硫黄また
は結合であり、そしてR5は有機基である）で表わされる
α−ハロアシル誘導体によるアルキル化では次の式（I
V） （式中R1〜R5およびＸは前述の定義を有する）で表わさ
れるアゼチジニル誘導体が得られ、これは昔からのない
し今日のセフアロスポリン誘導体の合成に有用である
（例えばJ.H.C.Nayler氏等によるJ.Chem.Soc.,Chem.Com
mun.,1973,57および59を参照されたい）。本発明のさら
に別の目的は式（Ｉ）で表わされる重金属メルカプチド
のアシル化であり、それは式R6COY（ここでＹは塩素原
子、OCOR6、OCOR6′またはイミダゾリル基を表わし、R6
は有機基でありそしてR6′はR6とは相異なる有機基であ
る）で表わされるアシル化剤の単なる添加によつて２、
３分内に達成されうる。Ｙは塩素原子でありそしてR6は
メチルまたはｔ−ブチルジフエニルシリルオキシメチル
基であるのが好ましい。
は例えば沃化メチル、臭化アリル、臭化ベンジル等のよ
うな反応性ハライドを用いて実施することができる。式
（III） （式中Halはブロモまたはクロロであり、R4は水素また
は低級アルキル特にメチルであり、Ｘは酸素、硫黄また
は結合であり、そしてR5は有機基である）で表わされる
α−ハロアシル誘導体によるアルキル化では次の式（I
V） （式中R1〜R5およびＸは前述の定義を有する）で表わさ
れるアゼチジニル誘導体が得られ、これは昔からのない
し今日のセフアロスポリン誘導体の合成に有用である
（例えばJ.H.C.Nayler氏等によるJ.Chem.Soc.,Chem.Com
mun.,1973,57および59を参照されたい）。本発明のさら
に別の目的は式（Ｉ）で表わされる重金属メルカプチド
のアシル化であり、それは式R6COY（ここでＹは塩素原
子、OCOR6、OCOR6′またはイミダゾリル基を表わし、R6
は有機基でありそしてR6′はR6とは相異なる有機基であ
る）で表わされるアシル化剤の単なる添加によつて２、
３分内に達成されうる。Ｙは塩素原子でありそしてR6は
メチルまたはｔ−ブチルジフエニルシリルオキシメチル
基であるのが好ましい。
得られる生成物は次の式（Ｖ） （式中R1、R2、R3、R6は前述の定義を有する）で表わさ
れるアゼチジニルチオエステルである。ペネム類の合成
におけるアゼチジニルチオエステルの重要性は周知（例
えばI.Ernest氏によるChemistry and Biology of β−L
actam Antibiotics,1982,vol2,pp.315〜359を参照され
たい）であり、ペナム類からのこれら中間体へのいくつ
かの経路が発明されてきたが、しかしそれらはすべて主
要な欠点を伴つている（M.Alpegiani氏等によるTetrahe
dron Lett.,1983,1638,1627を参照されたい）。逆に、
本発明によるペナム類からの、式（Ｖ）のアゼチジニル
チオエステルの製造は試薬として便利でありかつしばし
ば商業的に入手しうる化合物である式R6COClのアシルク
ロライドを利用する単一、高収率、立体選択性ワン−ポ
ツト法である。
れるアゼチジニルチオエステルである。ペネム類の合成
におけるアゼチジニルチオエステルの重要性は周知（例
えばI.Ernest氏によるChemistry and Biology of β−L
actam Antibiotics,1982,vol2,pp.315〜359を参照され
たい）であり、ペナム類からのこれら中間体へのいくつ
かの経路が発明されてきたが、しかしそれらはすべて主
要な欠点を伴つている（M.Alpegiani氏等によるTetrahe
dron Lett.,1983,1638,1627を参照されたい）。逆に、
本発明によるペナム類からの、式（Ｖ）のアゼチジニル
チオエステルの製造は試薬として便利でありかつしばし
ば商業的に入手しうる化合物である式R6COClのアシルク
ロライドを利用する単一、高収率、立体選択性ワン−ポ
ツト法である。
単なる３工程法で、式（II）のペナム化合物からの式
（VII）のペナム化合物の合成を初めて誘導する特に好
都合な方法は以下に示すとおりであり、それは本発明の
長所を説明するものである。
（VII）のペナム化合物の合成を初めて誘導する特に好
都合な方法は以下に示すとおりであり、それは本発明の
長所を説明するものである。
工程（ａ）では式（II）のペナム化合物が前述のように
式（Ｖ）のアゼチジニルチオエステルに変換される。工
程（ｂ）である、式（Ｖ）の化合物の式（VI）のトリア
ルコキシホスホランへの変換は、E.Perrona氏等によるT
etrahedron Lett.,1984,2399に記載の方法にしたがつ
て、オゾノリシスを行いついでそのオゾニドを過剰のト
リアルキルホスフアイトP(OR7)3（ここでR7は低級アル
キル基、好適にはエチルまたはメチルである）と共に急
冷することにより簡単に達成される。ついで式（VI）の
中間体を単に加熱して式（VII）の所望ペネムが得られ
る。
式（Ｖ）のアゼチジニルチオエステルに変換される。工
程（ｂ）である、式（Ｖ）の化合物の式（VI）のトリア
ルコキシホスホランへの変換は、E.Perrona氏等によるT
etrahedron Lett.,1984,2399に記載の方法にしたがつ
て、オゾノリシスを行いついでそのオゾニドを過剰のト
リアルキルホスフアイトP(OR7)3（ここでR7は低級アル
キル基、好適にはエチルまたはメチルである）と共に急
冷することにより簡単に達成される。ついで式（VI）の
中間体を単に加熱して式（VII）の所望ペネムが得られ
る。
実施例１ 銀3,3−ジブロモ−２−オキソ−１−（トリクロロエト
キシカルボニル−２−メチルプロプ−１−エニル）−
（4R）−アゼチジニルチオレート アセトニトリル（12ml）中のトリクロロエチル6,6−ジ
ブロモペニシラネート（1.01g、2.04ミリモル）の溶液
をアルゴン雰囲気下において硝酸銀（0.41mg、2.4ミリ
モル）およびジアザビシクロノネン（0.29ml、2.4ミリ
モル）の存在下室温で攪拌した。３時間後すべての出発
物質は標記の銀塩に変換された（TLCによるモニターリ
ングによる）。これの単離は酢酸エチルと水との間の分
配により実施した。有機層を乾燥させ（MgSO4で）、溶
媒を除去しそして残留物をイソプロピルエーテル中で磨
砕して粉末（700mg）を得た。融点160°（分解）。
キシカルボニル−２−メチルプロプ−１−エニル）−
（4R）−アゼチジニルチオレート アセトニトリル（12ml）中のトリクロロエチル6,6−ジ
ブロモペニシラネート（1.01g、2.04ミリモル）の溶液
をアルゴン雰囲気下において硝酸銀（0.41mg、2.4ミリ
モル）およびジアザビシクロノネン（0.29ml、2.4ミリ
モル）の存在下室温で攪拌した。３時間後すべての出発
物質は標記の銀塩に変換された（TLCによるモニターリ
ングによる）。これの単離は酢酸エチルと水との間の分
配により実施した。有機層を乾燥させ（MgSO4で）、溶
媒を除去しそして残留物をイソプロピルエーテル中で磨
砕して粉末（700mg）を得た。融点160°（分解）。
IR＝νmax（KBr）1790,1730cm-1 NMR＝δ（CDCl3）2.10および2.40（それぞれ3H,s,M
e）、4.90（2H,ABq,J＝12Hz,CH2）、6.15（1H,s,4−
Ｈ）ppm. MS（FD）＝593m/z. ｐ−ニトロベンジル6,6−ジブロモペニシラネートから
出発する以外は同様の操作に従うことにより、銀3,3−
ジブロモ−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−メチルプロプ−１−エニル）−２−オキソ−（4
R）−アゼチジニルチオレートを微細黄色粉末として得
た。融点115〜120℃（分解）。
e）、4.90（2H,ABq,J＝12Hz,CH2）、6.15（1H,s,4−
Ｈ）ppm. MS（FD）＝593m/z. ｐ−ニトロベンジル6,6−ジブロモペニシラネートから
出発する以外は同様の操作に従うことにより、銀3,3−
ジブロモ−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−メチルプロプ−１−エニル）−２−オキソ−（4
R）−アゼチジニルチオレートを微細黄色粉末として得
た。融点115〜120℃（分解）。
IR＝νmax（KBr）1790,1725cm-1 NMR＝δ（CDCl3）2.05および2.25（それぞれ3H,s,M
e）、5.25（2H,m,CH2）、5.87（1H,s,4−Ｈ）、7.5およ
び8.15（それぞれ2H,d,8.5Hz,Ar）ppm 参考例１ （4R）−アセチルチオ−3,3−ジブロモ−１−（トリク
ロロエトキシカルボニル−２−メチルプロプ−１−エニ
ル）アゼチジン−２−オン アルゴン雰囲気下に、アセトニトリル（15ml）中のトリ
クロロエチル6,6−ジブロモペニシラネート（1g）の溶
液を硝酸銀（416ml）およびアザビシクロノネン（292μ
ｌ）で処理した。室温で３時間経過後にアセチルクロラ
イド（174μｌ）を加えた。AgClの白色沈殿が直ちに現
われた。10分後反応混合物を過しついでエチルエーテ
ル−２％NaHCO3水溶液中に注いだ。有機層を乾燥させつ
いで蒸発させて粗標記化合物を定量収率で得た。この物
質はシリカゲルクロマトグラフイーにより精製されるこ
とができた。0.89g（82％）、融点87℃。
e）、5.25（2H,m,CH2）、5.87（1H,s,4−Ｈ）、7.5およ
び8.15（それぞれ2H,d,8.5Hz,Ar）ppm 参考例１ （4R）−アセチルチオ−3,3−ジブロモ−１−（トリク
ロロエトキシカルボニル−２−メチルプロプ−１−エニ
ル）アゼチジン−２−オン アルゴン雰囲気下に、アセトニトリル（15ml）中のトリ
クロロエチル6,6−ジブロモペニシラネート（1g）の溶
液を硝酸銀（416ml）およびアザビシクロノネン（292μ
ｌ）で処理した。室温で３時間経過後にアセチルクロラ
イド（174μｌ）を加えた。AgClの白色沈殿が直ちに現
われた。10分後反応混合物を過しついでエチルエーテ
ル−２％NaHCO3水溶液中に注いだ。有機層を乾燥させつ
いで蒸発させて粗標記化合物を定量収率で得た。この物
質はシリカゲルクロマトグラフイーにより精製されるこ
とができた。0.89g（82％）、融点87℃。
IR＝νmax（KBr）1795,1745,1720cm-1 NMR＝δ（CDCl3）2.05,2.39,2.45（それぞれ3H,s,M
e）、4.88（2H,s,CH2CCl3）、6.40（1H,s,4−Ｈ）ppm. MS（FD）＝529m/z. 上記と同様の操作に従うことによるが、ｐ−ニトロベン
ジル6,6−ジブロモペニシラネートから出発する場合に
は白色粉末の（4R）−アセチルチオ−3,3−ジブロモ−
１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−メチ
ルプロプ−２−エニル）アゼチジン−２−オン、融点11
0〜112℃。
e）、4.88（2H,s,CH2CCl3）、6.40（1H,s,4−Ｈ）ppm. MS（FD）＝529m/z. 上記と同様の操作に従うことによるが、ｐ−ニトロベン
ジル6,6−ジブロモペニシラネートから出発する場合に
は白色粉末の（4R）−アセチルチオ−3,3−ジブロモ−
１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−メチ
ルプロプ−２−エニル）アゼチジン−２−オン、融点11
0〜112℃。
IR＝νmax（KBr）1790,1720,1707cm-1 NMR＝δ（CDCl3）2.0,2.31,2.43（それぞれ3H,s,Me）、
5.4（2H,s,OCH 2Ar）、6.15（1H,s,4−Ｈ）、7.55および
8.23（それぞれ2H,d,J＝8.5Hz,Ar）ppm が得られ、メチル6,6−ジブロモペニシラネートから出
発する場合にはシロツプ状の（4R）−アセチルチオ−3,
3−ジブロモ−１−（メトキシカルボニル）−２−メチ
ルプロプ−１−エニル）アゼチジン−２−オン、 IR＝νmax（CHCl3）1790,1725,1710sh,cm-1 NMR＝δ（CDCl3）1.98,2.30,2.43（それぞれ3H,s,M
e）、3.83（3H,s,oMe）、6.22（1H,s,4−Ｈ）ppm が得られ、ｔ−ブチル6,6−ジブロモペニシラネートか
ら出発する場合には白色粉末の（4R）−アセチルチオ−
3,3−ジブロモ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル−２−
メチルプロプ−１−エニル）アゼチジン−２−オン、 m.p.180℃（分解） IR＝νmax（KBr）1785,1710brcm-1 NMR＝δ（CDCl3）1.55（9H,s,C4H9）、1.95,2.27,2.43
（それぞれ3H,s,Me）、6.30（1H,s,4−Ｈ）ppm が得られ、そしてトリクロロエチル６α−ブロモ−６β
−〔（1R）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
ペニシラネートから出発する場合には（4R）−アセチル
チオ−（3S）−ブロモ−（3S）−〔（1R）−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−１−（トリクロロエト
キシカルボニル−２−メチルプロプ−１−エニルアゼチ
ジン−２−オン、 IR＝νmax（CHCl3）1780,1730,1700cm-1 NMR＝δ（CDCl3）0.13,0.16（それぞれ3H,s,SiMe2）、
0.91（9H,s,C4H9）、1.51（3H,d,J＝6Hz,CH 3・CH）、2.
02,2.30,2.36（それぞれ3H,s,Me）、4.83（2H,s,CH2CCl
3）、6.10（1H,s,4−Ｈ）ppm が得られた。
5.4（2H,s,OCH 2Ar）、6.15（1H,s,4−Ｈ）、7.55および
8.23（それぞれ2H,d,J＝8.5Hz,Ar）ppm が得られ、メチル6,6−ジブロモペニシラネートから出
発する場合にはシロツプ状の（4R）−アセチルチオ−3,
3−ジブロモ−１−（メトキシカルボニル）−２−メチ
ルプロプ−１−エニル）アゼチジン−２−オン、 IR＝νmax（CHCl3）1790,1725,1710sh,cm-1 NMR＝δ（CDCl3）1.98,2.30,2.43（それぞれ3H,s,M
e）、3.83（3H,s,oMe）、6.22（1H,s,4−Ｈ）ppm が得られ、ｔ−ブチル6,6−ジブロモペニシラネートか
ら出発する場合には白色粉末の（4R）−アセチルチオ−
3,3−ジブロモ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル−２−
メチルプロプ−１−エニル）アゼチジン−２−オン、 m.p.180℃（分解） IR＝νmax（KBr）1785,1710brcm-1 NMR＝δ（CDCl3）1.55（9H,s,C4H9）、1.95,2.27,2.43
（それぞれ3H,s,Me）、6.30（1H,s,4−Ｈ）ppm が得られ、そしてトリクロロエチル６α−ブロモ−６β
−〔（1R）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕
ペニシラネートから出発する場合には（4R）−アセチル
チオ−（3S）−ブロモ−（3S）−〔（1R）−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−１−（トリクロロエト
キシカルボニル−２−メチルプロプ−１−エニルアゼチ
ジン−２−オン、 IR＝νmax（CHCl3）1780,1730,1700cm-1 NMR＝δ（CDCl3）0.13,0.16（それぞれ3H,s,SiMe2）、
0.91（9H,s,C4H9）、1.51（3H,d,J＝6Hz,CH 3・CH）、2.
02,2.30,2.36（それぞれ3H,s,Me）、4.83（2H,s,CH2CCl
3）、6.10（1H,s,4−Ｈ）ppm が得られた。
参考例２ （4R）−ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシアセチルチ
オ−3,3−ジブロモ−１−（トリクロロエトキシカルボ
ニル）２−メチルプロプ−１−エニル）アゼチジン−２
−オン 乾燥ベンゼン（25ml）中のｔ−ブチルジフエニルシリル
オキシ酢酸（1.57g）およびチオニルクロライド（0.72m
l）の溶液を24時間25℃に保持した。反応混合物を完全
に蒸発させそして過剰の試薬および揮発性副生成物を除
去した。別の容器中においてアセトニトリル（12ml）中
のトリクロロエチル6,6−ジブロモペニシラネート（2
g）を窒素雰囲気中において逐次硝酸銀（0.83g）および
ジアザビシクロノネン（0.584ml）で処理した。室温で
３時間攪拌後、乾燥アセトニトリル（10ml）中の前記ア
シルクロライドの溶液を攪拌下で、中に滴下したとこ
ろ、間もなく塩化銀の白色沈殿が現われた。さらに15分
後反応混合物を過しついで水と酢酸エチルとの間に分
配した。有機層を水洗し、乾燥させついで蒸発させてシ
ロツプ状物質を得、これをフラツシユクロマトグラフイ
ーにより精製した。2.5g（78％）。
オ−3,3−ジブロモ−１−（トリクロロエトキシカルボ
ニル）２−メチルプロプ−１−エニル）アゼチジン−２
−オン 乾燥ベンゼン（25ml）中のｔ−ブチルジフエニルシリル
オキシ酢酸（1.57g）およびチオニルクロライド（0.72m
l）の溶液を24時間25℃に保持した。反応混合物を完全
に蒸発させそして過剰の試薬および揮発性副生成物を除
去した。別の容器中においてアセトニトリル（12ml）中
のトリクロロエチル6,6−ジブロモペニシラネート（2
g）を窒素雰囲気中において逐次硝酸銀（0.83g）および
ジアザビシクロノネン（0.584ml）で処理した。室温で
３時間攪拌後、乾燥アセトニトリル（10ml）中の前記ア
シルクロライドの溶液を攪拌下で、中に滴下したとこ
ろ、間もなく塩化銀の白色沈殿が現われた。さらに15分
後反応混合物を過しついで水と酢酸エチルとの間に分
配した。有機層を水洗し、乾燥させついで蒸発させてシ
ロツプ状物質を得、これをフラツシユクロマトグラフイ
ーにより精製した。2.5g（78％）。
IR＝νmax1795,1740,1710cm-1 NMR＝δ（CDCl3）1.06（9H,s,C4H9）、2.00および2.32
（それぞれ3H,s,Me）、4.25（2H,s,OCH2CO）、4.80（2
H,s,OCH2CCl3）、6.30（1H,s,H−４）、7.2〜7.8（10H,
m,Ar）ppm 参考例３ （3S）−〔（1R）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−（4R）−ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシア
セチルチオ−１−（１−トリクロロエトキシカルボニル
−２−メチルプロプ−１−エニル）アゼチジン−２−オ
ン 参考例２に記載の実験操作に従うことによつて、MeCN中
のトリクロロエチル６α〔（1R）−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕ペニシリネートの溶液を硝酸銀お
よびジアザビシクロノネン（それぞれ１モル当量、48時
間、０℃、暗中、N2）と反応させついで反応混合物をｔ
−ブチルジフエニルシリルオキシアセチルクロライド
（1.1モル当量、1H、20℃）で処理して標記生成物（シ
リカゲルクロマトグラフイー後55％）を得た。
（それぞれ3H,s,Me）、4.25（2H,s,OCH2CO）、4.80（2
H,s,OCH2CCl3）、6.30（1H,s,H−４）、7.2〜7.8（10H,
m,Ar）ppm 参考例３ （3S）−〔（1R）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ
チル〕−（4R）−ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシア
セチルチオ−１−（１−トリクロロエトキシカルボニル
−２−メチルプロプ−１−エニル）アゼチジン−２−オ
ン 参考例２に記載の実験操作に従うことによつて、MeCN中
のトリクロロエチル６α〔（1R）−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕ペニシリネートの溶液を硝酸銀お
よびジアザビシクロノネン（それぞれ１モル当量、48時
間、０℃、暗中、N2）と反応させついで反応混合物をｔ
−ブチルジフエニルシリルオキシアセチルクロライド
（1.1モル当量、1H、20℃）で処理して標記生成物（シ
リカゲルクロマトグラフイー後55％）を得た。
IR＝νmax（CHCl3）1760,1725,1695cm-1 NMR＝（200MHz,CDCl3）δ0.07,0.10（それぞれ3H,s）、
0.87,1.06（それぞれ9H,s）、1.32（3H,d,J＝6.3Hz）、
2.03,2.26（それぞれ3H,s）、3.35（1H,dd,J＝2.6およ
び6.7Hz）、4.19（2H,s）、4.33（1H,dq,J＝6.7および
6.3Hz）、4.47,4.85（2H,それぞれd,J＝12.0Hz）、5.76
（1H,d,J＝2.6Hz）、7.3〜7.8（10H,m） 参考例４ （4R）−アセチルチオ−（3S）−〔（1R）−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−１−（１−トリクロロ
エトキシカルボニル−２−メチルプロプ−１−エニル）
アゼチジン−２−オン アセトニトリル（15ml）中のトリクロロエチル６α−
〔（1R）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕ペ
ニシリネート（450mg、0.92ミリモル）の溶液を上記の
同一溶媒（20ml）中のフエニル第二水銀クロライド（31
3mg、１ミリモル）およびアザビシクロノネン（0.118m
l、0.95ミリモル）の混合物に加えた。室温で２時間攪
拌後アセチルクロライド（0.2ml）を加え、その混合物
をさらに１時間攪拌しついで酢酸エチルと水との間に分
配した。有機層を逐次４％HCl、飽和NaHCO3、H2Oで洗浄
し、乾燥させ（Na2SO4で）ついで蒸発させた。残留物を
CCl4（15ml）で抽出し、不溶性塩類を去し、その溶液
を蒸発させて標記生成物をほぼ定量収率で得た。
0.87,1.06（それぞれ9H,s）、1.32（3H,d,J＝6.3Hz）、
2.03,2.26（それぞれ3H,s）、3.35（1H,dd,J＝2.6およ
び6.7Hz）、4.19（2H,s）、4.33（1H,dq,J＝6.7および
6.3Hz）、4.47,4.85（2H,それぞれd,J＝12.0Hz）、5.76
（1H,d,J＝2.6Hz）、7.3〜7.8（10H,m） 参考例４ （4R）−アセチルチオ−（3S）−〔（1R）−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−１−（１−トリクロロ
エトキシカルボニル−２−メチルプロプ−１−エニル）
アゼチジン−２−オン アセトニトリル（15ml）中のトリクロロエチル６α−
〔（1R）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル〕ペ
ニシリネート（450mg、0.92ミリモル）の溶液を上記の
同一溶媒（20ml）中のフエニル第二水銀クロライド（31
3mg、１ミリモル）およびアザビシクロノネン（0.118m
l、0.95ミリモル）の混合物に加えた。室温で２時間攪
拌後アセチルクロライド（0.2ml）を加え、その混合物
をさらに１時間攪拌しついで酢酸エチルと水との間に分
配した。有機層を逐次４％HCl、飽和NaHCO3、H2Oで洗浄
し、乾燥させ（Na2SO4で）ついで蒸発させた。残留物を
CCl4（15ml）で抽出し、不溶性塩類を去し、その溶液
を蒸発させて標記生成物をほぼ定量収率で得た。
IR＝νmax（CHCl3）1760,1725,1695cm-1 NMR＝（60MHz,CDCl3）δ0.10（6H,s）、0.90（9H,s）、
1.30（3H,d,J＝6.2Hz）、2.03,2.27,2.32（それぞれ3H,
s）、3.23（1H,dd,J＝2.5および6.5Hz）、4.30（1H,
m）、4.80（2H,s）、5.72（1H,d,J＝2.5Hz） 質量スペクトル＝531（M+）,475（M+−56,基準ピーク） 参考例５ （4R）−アセチルチオ−（3R）−〔（1R）−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−１−（１−トリクロロ
エトキシカルボニル−２−メチルプロプ−１−エニル）
アゼチジン−２−オン 実施例４に記載の実験操作に従うことによるが、トリク
ロロエチル６β−〔（1R）−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル〕ペニシリネートから出発した場合には標
記生成物が定量収率で得られた。
1.30（3H,d,J＝6.2Hz）、2.03,2.27,2.32（それぞれ3H,
s）、3.23（1H,dd,J＝2.5および6.5Hz）、4.30（1H,
m）、4.80（2H,s）、5.72（1H,d,J＝2.5Hz） 質量スペクトル＝531（M+）,475（M+−56,基準ピーク） 参考例５ （4R）−アセチルチオ−（3R）−〔（1R）−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル〕−１−（１−トリクロロ
エトキシカルボニル−２−メチルプロプ−１−エニル）
アゼチジン−２−オン 実施例４に記載の実験操作に従うことによるが、トリク
ロロエチル６β−〔（1R）−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル〕ペニシリネートから出発した場合には標
記生成物が定量収率で得られた。
IR＝νmax（CHCl3）1760,1730,1690cm-1 NMR＝（200MHz,CDCl3）δ0.09,0.13（それぞれ3H,s）、
0.87（9H,s）、1.39（3H,d,J＝6.4Hz）、1.98,2.21,2.2
8（それぞれ3H,s）、3.58（1H,dd,J＝2.9および5.7H
z）、4.10（1H,qd,j＝2.9および6.4Hz）、4.76,4.84（2
H,それぞれd,j＝12.0Hz）、5.93（1H,d,J＝5.7Hz）
0.87（9H,s）、1.39（3H,d,J＝6.4Hz）、1.98,2.21,2.2
8（それぞれ3H,s）、3.58（1H,dd,J＝2.9および5.7H
z）、4.10（1H,qd,j＝2.9および6.4Hz）、4.76,4.84（2
H,それぞれd,j＝12.0Hz）、5.93（1H,d,J＝5.7Hz）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 7019−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 205/08 Ｕ (56)参考文献 特開 昭57−2291（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−77688（ＪＰ，Ａ)
Claims (6)
- 【請求項１】式 〔式中R1およびR2は各々独立して水素、ハロゲン、置換
または未置換のC1〜C4アルキル基、C1〜C4アルコキシ
基、式NR′Ｒ″（ここでＲ′およびＲ″は一緒になって
ジカルボン酸アシル基または有機イリデン残基を形成す
るかあるいはＲ′が水素原子またはトリメチルシリル基
でありそしてＲ″がＮ−保護基である）の基または式Ｒ
CO（ここでＲはフェニル基またはC1〜C8アルキルも
しくはアルケニル基であって、該アルキルまたはアルケ
ニル基は場合によりＯ、Ｓ、COまたはNHによって中断さ
れているかあるいはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、アリールまたはシクロアルキル基によって置
換されている）の基であり、そしてR3は水素、置換また
は未置換のC1〜C4アルキル基またはｐ−ニトロベンジル
である〕で表される化合物を非プロトン性有機溶媒中で
ジアザビシクロノネン、1,4−ジアザビシクロオクタン
およびジアザビシクロウンデセンから選択される塩基お
よび重金属M1または基M2Ａ（ここでM1はAgI、HgII、Cu
IIまたはPbIIを表し、M2はHgII、CuIIまたはPbIIであり
そしてＡはアセトキシ、メトキシカルボニルまたはフェ
ニル基である）の塩で処理することからなる式 （式中R1、R2およびR3は前述の定義を有し、ｎは１また
は２でありそしてＭは前述の定義を有する重金属M1ある
いは基M2Aを表す）で表される化合物の製造方法。 - 【請求項２】重金属M1の塩が硝酸銀、過塩素酸銀、酢酸
銀または酢酸水銀である特許請求の範囲第１項記載の方
法。 - 【請求項３】M2Aのメトキシカルボニル水銀（II）アセ
テートまたはフェニル水銀（II）クロライドである特許
請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項４】非プロトン性有機溶媒がアセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ベンゼンまたはジクロロメタン
である特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項５】反応を15〜25℃で実施する特許請求の範囲
第１項記載の方法。 - 【請求項６】式中R1、R2が各々独立して臭素、水素原子
または保護された１−ヒドロキシエチル基でありそして
R3がメチル、ｔ−ブチル、トリクロロエチルまたはｐ−
ニトロベンジル基である特許請求の範囲第１項記載の方
法。
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|---|---|---|---|
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| GB8500831 | 1985-01-14 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61003703A Expired - Fee Related JPH0699387B2 (ja) | 1985-01-14 | 1986-01-13 | アゼチジノン中間体の製造方法 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0188247B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0699387B2 (ja) |
| AT (1) | ATE62224T1 (ja) |
| DE (2) | DE3678452D1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| JP3224412B2 (ja) * | 1992-03-30 | 2001-10-29 | サントリー株式会社 | ４−置換アゼチジノン誘導体の製造方法 |
| GB9307201D0 (en) * | 1993-04-06 | 1993-05-26 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| DE102010004001A1 (de) | 2010-01-04 | 2011-07-07 | Sig Technology Ag | Verfahren und Vorrichtung zur Messung der abtötenden Wirksamkeit eines Entkeimungsmittels |
| KR20170058927A (ko) | 2014-09-19 | 2017-05-29 | 코베스트로 도이칠란트 아게 | 이소시아네이트의 기체 상 제조 방법 |
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|---|---|---|---|---|
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| US4378314A (en) * | 1979-09-21 | 1983-03-29 | Bristol Myers Company | Antibacterial agents and metal containing azetidinone intermediates therefore |
| JPS572291A (en) * | 1980-06-06 | 1982-01-07 | Sankyo Co Ltd | Penem-3-carboxylic derivative and its preparation |
| ZA815593B (en) * | 1980-08-16 | 1982-10-27 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of 2-thio penem derivatives,certain of these compounds and intermediates therefor |
-
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-
1986
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- 1986-01-10 AT AT86100281T patent/ATE62224T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-10 DE DE198686100281T patent/DE188247T1/de active Pending
- 1986-01-13 US US06/818,235 patent/US4771134A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-13 JP JP61003703A patent/JPH0699387B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
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| DE3678452D1 (de) | 1991-05-08 |
| ATE62224T1 (de) | 1991-04-15 |
| US4771134A (en) | 1988-09-13 |
| GB8500831D0 (en) | 1985-02-20 |
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