JPH0699425B2 - 置換ベンジルフタラジノン誘導体、その製法及び該化合物を含有する抗アレルギー作用を有する医薬組成物 - Google Patents

置換ベンジルフタラジノン誘導体、その製法及び該化合物を含有する抗アレルギー作用を有する医薬組成物

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JPH0699425B2
JPH0699425B2 JP60199655A JP19965585A JPH0699425B2 JP H0699425 B2 JPH0699425 B2 JP H0699425B2 JP 60199655 A JP60199655 A JP 60199655A JP 19965585 A JP19965585 A JP 19965585A JP H0699425 B2 JPH0699425 B2 JP H0699425B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は置換ベンジルフタラジノン誘導体、その製法及
び該化合物を含有する抗アレルギー作用を有する医薬組
成物に関する。
従来技術 西ドイツ国特許第2164058号明細書の目的は一般式 〔式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、トリフルオルメ
チル基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表わ
し、Ｚは４−ペルヒドロアゼピニル基、Ｎ−メチル−４
−ペルヒドロアゼピニル基、３−キヌクリジル基、３−
トロパニル基、３−ノルトロパニル基、Ｎ−メチル−３
−ピロリジニル基又はＮ−メチル−２−ピロリジニル−
メチル基を表わす〕の塩基性置換４−ベンジル−１−
（2H）−フタラジノン誘導体並びに生理学的に認容性の
該化合物の酸付加塩である。
該化合物は抗ヒスタミン作用を有する。
発明の目的及び構成 本発明は特許請求の範囲に記載したものに関する。
本発明による化合物は抗アレルギー及び喘息予防作用を
有し、西ドイツ国特許第2164058号明細書の公知化合物
より著しく強く、かつ良好な作用を有する。更に、該化
合物は公知医薬作用物質アゼラスチン（AZELASTIN;西ド
イツ国特許第2164058号明細書の例５による化合物）と
異なり、全くにが味を有さないか、又はほとんど有さな
いので、酸化合物を直ちに例えばエーロゾルとして適用
することもできる。
特許請求の範囲第２項記載の製法に関して； 該方法は付加的な溶剤なしに、又は好適な溶剤又は分散
剤中で実施することができる。溶剤又は分散剤として
は、例えば芳香族炭化水素、例えばベンゾール、メシチ
レン、トルオール、キシロール、ピリジン；低級脂肪族
ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン；ハロゲ
ン化炭化水素、例えばクロロホルム、1,2−ジクロルエ
タン、四塩化炭素、クロルベンゾール、塩化メチレン；
エーテル、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
イソプロピルエーテル；スルホキシド、例えばジメチル
スルホキシド；第３級酸アミド、例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル燐酸トリ
アミド、テトラメチル尿素、Ｎ−メチルピロリドン；低
級アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、アミルアルコール、ブタノール、ｔ−ブタ
ノール並びに前記溶剤又は分散剤の混合物を挙げること
ができる。該反応は例えば20〜200℃、有利に40〜160℃
又は50〜120℃の温度で実施する。溶剤もしくは分散剤
を使用する場合、しばしばこれらの還流温度で実施す
る。反応は、しばしばすでに室温で、もしくは40〜120
℃の温度で開始する。
反応を、酸結合剤、例えば炭酸アルカリ金属塩、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、酢酸アルカリ金属塩、水酸化
アルカリ金属又は第３級塩基（トリエチルアミン、ピリ
ジン）の存在で実施するのが有利である。
Ｘはハロゲン、特に塩素又は臭素である。溶剤として
は、特にジオキサン／水、ジメチルホルムアミド／水又
は低級飽和脂肪族アルコールを挙げることができる。
式IIIの公知でない出発物質はフーベン・ヴアイル（Hou
ben-weyl）、メトーデン・デル・オルガーニツシエン・
ケミー（Methoden der Organischen Chemie）、第5/3巻
（1962年）、第503頁、第6/2巻（1963年）、第475頁以
降又は第９巻（1955年）、第426頁と同様にして得られ
る。
それぞれの方法条件及び出発物質により、一般式Ｉの最
終物質は遊離の形又はその塩の形で得られる。最終物質
の塩は自体公知法で、例えばアルカリ又はイオン交換体
を用いて、再びその塩基に変換することができる。更
に、該塩基を、特に臨床的に使用可能な塩の形成のため
に好適である有機又は無機酸と反応させることにより、
塩を獲得することができる。
式Ｉの本発明による化合物は１つの不斉炭素原子（フタ
ラジノンの酸アミド窒素原子と結合している、７員環の
炭素原子）を有しており、従つて一般にはラセミ体とし
て得られる。このようなラセミ体は自体公知法で、例え
ばラセミ化合物Ｉと光学活性酸との塩の分別結晶によ
り、又はクロマトグラフイーによるラセミ体分割により
〔例えば、アンゲバンテ・ケミー（Ange-wante Chemi
e）第92/1巻（1980年）第14頁参照〕、光学活性異性体
に分割することができる。しかし、最初から光学活性出
発物質を使用することも可能であり、この場合は最終生
成物として相応する光学活性体が得られる。
本発明はラセミ体並びに相応する右旋性及び左旋性光学
活性体を包含する。
本発明による化合物は医薬組成物もしくは医薬製剤に好
適である。該医薬組成物もしくは医薬品は作用物質とし
て１種以上の本発明による化合物を、場合により他の薬
理学的もしくは薬学的作用物質と混合して含有する。医
薬組成物の製造は常用の公知医薬担体及び助剤の使用下
に行なわれる。
薬理学的もしくは薬学的記載 本発明による化合物は医薬組成物もしくは医薬製剤の製
造に好適である。医薬組成物もしくは医薬品は作用物質
として本発明による化合物一種以上を、場合により他の
薬理学的もしくは薬学的作用物質とともに混合して含有
している。医薬品の製造は公知法で行なわれ、この際常
用の公知医薬助剤並びにその他の常用の担体及び希釈剤
を使用することができる。
この種の担体及び助剤は、例えば次の文献中に医薬品、
化粧品及び隣接分野の助剤として推奨もしくは記載され
ている物質を挙げることができる：ウルマンズ・エンシ
クロペデイー・デル・テクニツシエン・ケミー（Ullman
ns Encyklop die der technischen chemie）、第４巻
（1953年）、第１〜39頁；ジヤーナル・オブ・フアーマ
ツオイテイカル・サイエンシーズ（Journal of Pharmac
eutical Seiences）、第52巻（1963年）、第918頁以
降、H.v.ツエツシユ・リンデンワルド（H.v.Czetsch-Li
ndenwald）著、医薬及び隣接分野における助剤（Hilfss
toffe fr Pharmazie und angrenzende Gebiete）フア
ーマツオイテイツシエ・インダストリー（Pharm.In
d.）、第２号（1961年）、第72頁以降;Dr.H.P.フイード
ラー（Fiedler）著、医薬品、化粧品及び隣接分野にお
ける助剤辞典（Lexikonder Hilfsstoffe fr Pharmazi
e、Kosmetik und angrenzende Gebiete）カントール社
（Cantor KG）、ビユルテンベルグ（Ｗｒ−ttember
g）のオーレンドルフ（Aulendorf）、1981年。
例えば、このためにはゼラチン、天然糖、例えば蔗糖又
は乳糖、レシチン、ペクチン、デンプン（例えばトウモ
ロコシデンプン）シクロデキストリン及びシクロデキス
トリン誘導体、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラ
ビアゴム、アルギン酸、チロース、タルク、石松子、珪
酸（例えばコロイド状）、セルロース、セルロース誘導
体（例えばセルロースエーテル、このエーテルにおいて
はセルロースヒドロキシ基か部分的に低級飽和脂肪酸ア
ルコール及び／又は低級飽和脂肪族オキシアルコールで
エーテル化されているものであり、例えばメチルオキシ
プロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート）、ステアレート、炭素原子数12〜
22の、特に飽和の脂肪酸のマグネシウム塩及びカルシウ
ム塩（例えばステアレート）、乳化剤、油脂、特に植物
性油脂（例えば、落花生油、ヒマシ油、オリーブ油、ゴ
マ油、綿実油、トウモロコシ油、小麦胚芽油、ひまわり
種子油、タラの肝油、C12H24O2〜C18H36O2の飽和脂肪酸
のモノ−、ジ−及びトリグリセリド及びこれらの混合
物）、薬学的に認容性の１価又は多価アルコール及びポ
リグリコール、例えばポリエチレングリコール並びにこ
の誘導体、脂肪族飽和又は不飽和脂肪酸（炭素原子数２
〜22、特に10〜18）と１価の脂肪族アルコール（炭素原
子数１〜20）又は場合によりエーテル化されていてもよ
い多価アルコール、例えばグリコール、グリセリン、ジ
エチレングリコール、ペンタエリトリツト、ソルビツ
ト、マンニツト等とのエステル、クエン酸と第１級アル
コールとのエステル及び酢酸、安息香酸ベンジル、ジオ
キソラン、グリセリンホルマール、テトラヒドロフルフ
リルアルコール、C1〜C12−アルコールとのポリグリコ
ールエーテル、ジメチルアセトアミド、ラクタミド、ラ
クテート、炭酸エチル、シリコーン（特に中粘性ポリジ
メチルシロキサン）、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、燐酸カルシウム、燐酸ナトリウム、炭酸マグネシウ
ム等である。
その他の助剤としては分解に作用する物質（いわゆる崩
壊剤）、例えば：交差架橋ポリビニルピロリドン、ナト
リウムカルボキシメチルデンプン、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース又は微細晶セルロースも挙げる。同
様に公知の充填剤、例えば：ポリアクリル酸エステル、
セルロースエーテル等も使用することができる。
液剤の製造のためには、例えば水又は生理学的に認容性
の有機溶剤、例えば、エタノール、1,2−プロピレング
リコール、ポリグリコール及びその誘導体、ジメチルス
ルホキシド、脂肪アルコール、トリグリセリド、グリセ
リンの部分エステル、パラフイン等を挙げることができ
る。注射溶液又は注射懸濁液のためには例えば非毒性の
腸管外適用に認容性の希釈剤又は溶剤、例えば水、1,3
−ブタンジオール、エタノール、1,2−プロピレングリ
コール、ポリグリコールと水との混合物、リンゲル液、
等張食塩水又は合成モノ−又はジグリセリドをも含む硬
化油又はオレイン酸のような脂肪酸を挙げることができ
る。
医薬製剤を製造する際には、常用の公知溶解助剤、もし
くは乳化剤を使用することができる。溶解助剤及び乳化
剤としては例えば、ポリビニルピロリドン、ソルビタン
トリオレエートのようなソルビタン脂肪酸エステル、レ
シチンのようなホスフアチド、アカシア、トラガント、
ポリオキシエチル化ソルビタンモノオレエート及びソル
ビタンの他のエトキシル化脂肪酸エステル、ポリオキシ
エチル化脂肪、ポリオキシエチル化オレオトリグリセリ
ド、リノール化オレオトリグリセリド、又は１−メチル
−３−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾリドン−
（２）、アルキルフエノール、脂肪酸又は脂肪アルコー
ルのポリエチレンオキシド縮合生成物を挙げることがで
きる。ポリオキシエチル化とは重合度が一般に２〜40、
特に10〜20であるポリオキシエチレン鎖を該当する物質
が含有することを表わす。このようなポリオキシエチル
化物質は例えばヒドロキシル基含有化合物（例えばモノ
−又はジグリセリド又は不飽和化合物、例えば油酸残基
が有しているようなもの）をエチレンオキシドと反応さ
せることにより得られる（例えばグリセリド１モルあた
りエチレンオキシド40モル）。
オレオトリグリセリドの例はオリーブ油、落花生油、ひ
まし油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油である。Dr.
H.P.フイードラー（Fiedler）著、“医薬品、化粧品及
び隣接分野における助剤辞典（Lexikon der Hilfsstoff
e fr Pharmazie、Kosmetik und angrenzende Gebiet
e）"1971年、第191〜195頁参照。
更に、保存剤、安定剤、緩衝物質、例えば燐酸水素カル
シウム、コロイド状水酸化アルミニウム、矯味剤、甘味
剤、色素、酸化防止剤及び錯化剤（例えばエチレンジア
ミノテトラ酢酸）等の添加も可能である。場合により、
作用分子の安定化のために生理学的に認容性の酸又は緩
衝液でpH範囲約３〜７に調節する。一般には、できるだ
け中性〜わずかに酸性（pH5まで）のpH値が有利であ
る。
酸化防止剤としては例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、ア
スコルビン酸、没食子酸、没食子酸アルキルエステル、
ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアヤレツ
ト酸、トコフエロール並びにトコフエロール＋相剰剤
（錯形成により重金属を結合する物質、例えばレシチ
ン、アスコルビン酸、燐酸）を使用する。相剰剤の添加
はトコフエノールの酸化防止作用を著しく上昇せしめ
る。保存剤としては例えばソルビン酸、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸エステル（例えば低級アルキルエステル）、安
息香酸、安息香酸ナトリウム、トリクロルイソブチルア
ルコール、フエノール、クレゾール、ベンゼトニウムク
ロリド及びホルマリン誘導体を挙げることができる。
本発明による化合物の薬学的及び製剤学的操作は常用の
標準法により行なわれる。例えば、作用物質及び助剤も
しくは担体物質を攪拌又は均質化により（例えば常用の
混合装置を用いて）十分に混合し、この際一般に20〜80
℃、有利に20〜50℃の温度、特に室温で作業する。これ
以外については、次の基準となる本を示す：ズツカー
（Sucker）、フツクス（Fuchs）、スパイザー（Speise
r）著、フアルマツオイテイツシエ テクノロジー（Pha
rmazeutische Technologie）、テイーメ・フエルラーグ
（Thieme-Verlag）ステユツトガルト、1978年。
作用物質もしくは医薬品の適用は皮膚又は粘膜上に、又
は体内、例えば経口、腸内、肺内、直腸内、鼻内、膣
内、舌下、静脈内、動脈内、心臓内、筋肉内、腹腔内、
皮内、皮下に行なうことができる。
腸管外適用剤型は無菌もしくは滅菌した製品である。
他の医薬作用物質の添加も可能もしくは有利である。
本発明による化合物は家兎白血球及びラツテ腹腔マスト
細胞に関するアレルギー性及び非アレルギー性ヒスタミ
ン遊離において、好適な抗アレルギー及び抗ヒスタミン
作用を示す。非アレルギー性ヒスタミン遊離はマスト細
胞膜又は白血球膜中のカルシウム路を開けて、これによ
りヒスタミンを外に出すように作用する物質により惹起
される〔例えばCa−イオノホル（Ionophor）A23187〕。
例えば、前記実験法において、例１の化合物［Ｉ式中の
Ｒ＝ベンジル］においてはモルモットの体重1kgあたり
0.3mgの投与量で喘息発作の50％抑制が得られる。
この抗アレルギー作用は公知医薬品“アゼラスチン（Az
elastine）”の作用と比較可能である。前記動物実験に
おいて、すでに作用を示す最も低い投与量は、例えば 経口 0.03mg/kg 静脈内 0.01mg/kg である。
作用（前記動物実験）に関する一般的な投与範囲として
は例えば次のようである： 経口 0.3〜3.0mg/kg 静脈内 0.1〜1.0mg/kg。
本発明による化合物が考慮される適用はアレルギー性喘
息、アレルギー性鼻炎である。
医薬製剤は一般に本発明による活性成分0.1〜10、有利
に5mgまでを含有する。
投与は例えば錠剤、カプセル、丸剤、糖衣錠、坐剤、軟
膏、ゼリー、クリーム、散剤、散布用粉末、エーロゾル
又は液剤の形で行なわれる。液剤としての投与形は、例
えば油状又はアルコール性もしくは水性の溶液並びに懸
濁液及び乳液を挙げることができる。有利な適用形は活
性物質を0.5〜5mg含有する錠剤又は0.1〜３％含有する
溶液である。
本発明による活性成分の個々の投与量は、例えば次のよ
うである（投与量はそれぞれ遊離塩基に関する）： ａ）経口投与形においては0.5〜5mg、有利に2mg、 ｂ）腸管外投与形（例えば、静脈内、筋肉内）において
は0.1〜1mg、有利に0.5mg、 ｃ）吸入のための投与形（溶液又はエーロゾル）におい
ては0.5〜2mg、 ｄ）皮膚及び粘膜上への局所適用（例えば溶液、ローシ
ヨン、乳液、軟膏等）のための投与形においては１〜5m
g、有利に2mg。
例えば、作用物質0.5〜5mgの含有の錠剤１〜２個を１日
３個、又は例えば静脈注射において物質0.5〜5mgを有す
る内容量１〜2mlのアンプルを１日１〜２回がよい。経
口投与における最大１日投与量は10mgを越えるべきでは
ない。
犬猫の治療のためには体重1kgあたり約0.5〜5.0mgの１
回経口投与量であり、腸管外適用量は体重1kgあたり約
0.3〜3.0mgである。
馬及び家畜の治療のためは、１回経口投与は一般に体重
1kgあたり約0.5〜5.0mgであり、１回腸管外適用量は約
0.3〜3.0mgである。
マウスに関する本発明による化合物［Ｉ式中のＲ＝ベン
ジル］の急性毒性〔LD50mg/kgにより表わす；ミラー（M
iller）及びテインター（Tainter）による方法：プロシ
ーデイング・オブ・ザ・ソサイエテイー・フオー・エク
スペリメンタル・ビオロジー・アンド・メデイシン（Pr
oc.Soc.Exper.Biol.a.Med.）第57巻（1944年）、第261
頁〕は例えば経口適用において200mg/kgを越えて上回わ
る。
該医薬品は医学、獣医学において、並びに農業において
単独又は他の薬理学的に活性な物質と混合して使用する
ことができる。
実施例 例１ ４−（４−クロルベンジル）−２−（ヘキサヒドロ−１
−ベンジル−アゼピン−４−イル）−１−（2H）−フタ
ラジノン〔Ｉ式中のＲ＝ベンジル〕 ジオキサン60ml中の４−（４−クロルベンジル）−２−
（ヘキサヒドロ−アゼピン−４−イル）−１−（2H）−
フタラジノン×HBr6g（0.013モル）の50℃に加熱した混
合物に、トリエチルアミン3.2g（0.031モル＝4.4ml）及
び引き続き塩化ベンジル1.7g（0.013モル＝1.5ml）を攪
拌下に滴加する。添加終了後、反応混合物を90℃で５時
間攪拌する。冷却後、析出したアンモニウム塩を吸引濾
過する。その後、反応溶液を真空中で蒸発乾固する。残
分をイソプロパノールから２回再結晶した：融点140〜1
41℃の結晶。収量:3.1g（51％）。
出発物質を次のようにして得た： ４−（ｐ−クロルベンジル）−２−（ヘキサヒドロ−１
−メチルアゼピン−４−イル）−１−（2H）−フタラジ
ノン60g（0.157モル）を95℃に加熱下に乾燥トルオール
600ml中に溶かす。引き続き、トルオール45ml中のクロ
ル蟻酸エチルエステル51.1g（0.471モル＝45ml）を攪拌
下に滴加する。該混合物を95℃で５時間攪拌する。室温
に冷却後、反応混合物を不溶性のものから吸引濾過し、
回転蒸発装置で濃縮する。油状残分が残り、これは少量
のエーテルと共にこすると白色結晶生成物として沈殿
し、103〜105℃で溶解する（収量:53.4g（77％））。
このように得られた１−カルボキシエチル誘導体（式
Ｉ、Ｒ＝COOC2H5）53.4g（0.12モル）及び氷酢中の40％
臭化水素溶液114mlを強化な攪拌下に85〜90℃に４時間
加熱する；温度を上昇させると、カルボキシエチル化合
物は溶解する。冷却後、該溶液を真空中で濃縮する。得
られた高粘性の油状残分をメタノールから再結晶させる
と、式中のＲが水素である一般式Ｉの出発化合物が白色
結晶の臭化水素酸塩の形で得られる。吸引濾過し、メタ
ノールで数回洗浄し、真空中で乾燥させる。融点138〜1
40℃。収量:51g（95％）。
例２ ４−（４−クロルベンジル）−２−（ヘキサヒドロ−１
−フエネチル−アゼピン−４−イル）−１−（2H）−フ
タラジノン（式Ｉ中のＲ＝フエニルエチル） ジオキサン60ml中の４−（４−クロルベンジル）−２−
（ヘキサヒドロ−アゼピン−４−イル）−１−（2H）−
フタラジノン×HBr7g（0.015モル）を装入する。引き続
き、トリエチルアミン3.8g（0.037モル＝5.2ml）及び２
−ブロムエチルベンゾール2.9g（0.015モル）を攪拌下
に滴加し、90℃で９時間攪拌する。冷却後、析出した塩
を吸引濾過し、該溶液を回転蒸発装置で濃縮する。褐色
油状残分を精製のためにシリカゲルカラムを介して（溶
離剤：ジエチルエーテル／メタノール＝70:30）クロマ
トグラフイーにかける。所望のフラクシヨンを合併し、
溶剤を真空中で留去する。残分をイソプロパノール/HCl
5ml及びエーテル30mlと混合する。その後、塩酸塩が粘
着性物質として析出する。上澄液を傾潟し、残つた残分
を少量のメチルエチルケトン中に溶かし、弱く混濁する
までエーテルを添加する。室温で１晩かけて晶出する塩
酸塩を吸引濾過し、メチルエチルケトンで洗浄し、かつ
真空中で乾燥させる。塩酸塩の融点:173〜176℃。収量:
2.6g（34％）。
例３ ４−（４−クロルベンジル）−２−（ヘキサヒドロ−１
−メトキシエチル−アゼピン−４−イル）−１−（2H）
−フタラジノン（一般式Ｉ中のＲ＝メトキシエチル） ４−（４−クロルベンジル）−２−（ヘキサヒドロ−ア
ゼピン−４−イル）−１−（2H）−フタラジノン×HBr6
g（0.013モル）をK2CO33.6g（0.026モル）、２−クロル
エチルメチルエーテル7.4g（0.078モル＝7.1ml）及びジ
メチルアセトアミド30mlと共に油浴温度120℃で1/2時間
攪拌する。次に室温に冷却し、不溶性のものから吸引濾
別する。該溶液を真空中で濃縮し、得られた褐色油状物
質をシリカゲルカラムを用いて（溶離剤：CH2Cl2/CH3OH
＝90:10）クロマトグラフイーにかける。所望のフラク
シヨンを合し、溶剤を回転蒸発装置で留去する。油状残
分をイソプロパノール/HClで酸性に調節する。エーテル
の添加により塩酸塩が粘着性の物質として析出する。上
澄液を傾潟した後、残分をメチルエチルケトンと煮沸加
熱してこする。この際、所望の塩酸塩が結晶生成物とし
て得られる。融点:194〜197℃。収量:1.8g（28％）。
例４ ４−（４−クロルベンジル）−２−（ヘキサヒドロ−１
−アリル−アゼピン−４−イル）−１−（2H）−フタラ
ジノン（式Ｉ中のＲ＝アリル） ジオキサン60ml中の４−（４−クロルベンジル）−２−
（ヘキサヒドロ−アゼピン−４−イル）−１−（2H）−
フタラジノン×HBr6g（0.013モル）の50℃に加温した溶
液に、トリエチルアミン3.2g（0.0032モル＝4.4ml）及
び引き続き攪拌下に臭化アリル1.6g（0.013モル＝1.15m
l）を攪拌下に加える。添加終了後、更に２時間温度60
℃で攪拌する。引き続き、反応混合物を濾過し、該溶剤
を真空中で留去する。得られた油状残分を室温でイソプ
ロパノール/HCl中に溶かし、該溶液にエーテルを、わず
かに濁りが出るまで添加する。１晩かけて塩酸塩が晶出
する。これを濾過し、イソプロパノールで後洗浄し、乾
燥箱中で乾燥させる。塩酸塩の融点は123℃であり、収
量は2.7g（45％）。
ガーレン式製剤の例 例５（カプセル） 例１による作用物質50gを微細晶セルロース350g、乳糖5
90g及びステアリン酸マグネシウム10gと共に混合する。
該混合物を大きさNo.3の硬質ゼラチン−充填カプセル中
にそれぞれ100mgの量で満たす。カプセル１個は作用物
質5mgを含有する。
例６（錠剤） 例１による作用物質50gを微細晶セルロース350g、乳糖5
90g及びステアリン酸マグネシウム10gと混合する。この
混合物を重量100mg、直径6mm及び湾曲半径5mmの両凸の
錠剤に打錠する。
該錠剤を引き続き常法により、胃液浸透性又は胃液溶解
性のフイルムで被覆することもできる。
例７（注入及び吸入用アンプル） 例１による作用物質10gをエタノール400ml中に溶かし、
該溶液に注射用水を加えて4lとする。該溶液を好適な孔
径を有するフイルター膜を通して滅菌濾過する。該濾液
を無菌条件下にアンプル中に2mlまで充填する。引き続
き、該アンプルを20分間高圧水蒸気中で121℃で滅菌す
る。該アンプルは溶液2ml中に作用物質5mgを含有する。
比較実験 比較化合物としては市販の製品として開発された最高の
作用効果を有するアゼラスチンを使用した。
アゼラスチン:4−（４−クロルベンジル）−２−ヘキサ
ヒドロ−１−メチル−アゼピン−４−イル−１−（2H）
−フタラジノン； （特開昭47-16486号公報中例10及び例38の化合物：西独
特許第2164058号明細書中例５の化合物） 目的： 化合物の抗アレルギー作用及び喘息予防作用を、単離し
たモルモット回腸でロイコトリエン−C4により惹起した
痙攣の抑制により測定した。
方法： 単離したモルモット回腸*1でのロイコトリエン−C4−痙
攣 体重400〜600gの雌雄のモルモットの首を強打して気絶
させて、血を抜く。回腸を切り取り、冷たいタイロッド
溶液ですすぎ、１時間冷蔵庫で恒温保持する。引き続
き、回腸を３〜4cmの長さに切断し、かつ浴容器（タイ
ロッド溶液*2、37℃、カルボゲン通気*3）中に張力2gで
掛ける（レバー型懸垂装置）。第１過程においては累積
的にロイコトリエンC4を浴溶液中に注入し（浴容量1ml
あたり1.6×10-10〜1.87×10-7ｇ）、かつ痙攣の程度
（mm）を測定する。
次いで、十分に洗浄し、約１時間待って、次いで試験物
質を浴溶液中に注入する。30分間の平衡時間後、新たに
ロイコトリエンC4の累積的投入を行う。テスト物質の存
在における痙攣抑制のパーセンテージを第１のロイコト
リエン濃度1.84×10-7g/mlに関して投与量効果の値に対
して求める。試験標本の数は回腸３〜８片である。
結果： 結果を次表に示した。
本発明による化合物は比較物質にくらべて３倍程強い抗
アレルギー及び喘息予防作用を有している。更に、比較
物質と異なり、全く苦味を有さない。これに対して比較
物質は著しく不快な苦味を有しており、例えばエーロゾ
ルの形で投与することはできない。しかしながら、エー
ロゾルとしての適用はまさに、抗アレルギー及び喘息予
防に作用効果を有する化合物にとって特に重要である。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ ［式中、Ｒはベンジル基、フェニルエチル基、メトキシ
    エチル基又はアリル基を表わす］の置換ベンジルフタラ
    ジノン誘導体及びその生理学的に認容性の酸付加塩。
  2. 【請求項２】一般式Ｉ ［式中、Ｒはベンジル基、フェニルエチル基、メトキシ
    エチル基又はアリル基を表わす］の置換ベンジルフタラ
    ジノン誘導体及びその生理学的に認容性の酸付加塩を製
    造するために、式II の化合物と式III RX III ［式中、Ｒは前記のものを表わし、Ｘはハロゲン原子を
    表わす］の化合物とを反応させ、場合によりこうして得
    られた化合物をその酸付加塩とすることを特徴とする置
    換ベンジルフタラジノン誘導体の製法。
  3. 【請求項３】一般式Ｉ ［式中、Ｒはベンジル基、フェニルエチル基、メトキシ
    エチル基又はアリル基を表わす］の置換ベンジルフタラ
    ジノン誘導体又はその生理学的に認容性の酸付加塩及び
    常用の担体及び／又は希釈剤もしくは助剤を含有する抗
    アレルギー作用を有する医薬組成物。
JP60199655A 1984-09-14 1985-09-11 置換ベンジルフタラジノン誘導体、その製法及び該化合物を含有する抗アレルギー作用を有する医薬組成物 Expired - Lifetime JPH0699425B2 (ja)

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