JPH0699437B2 - 寄生虫駆除用マクロライド系抗生物質 - Google Patents

寄生虫駆除用マクロライド系抗生物質

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JPH0699437B2
JPH0699437B2 JP1045010A JP4501089A JPH0699437B2 JP H0699437 B2 JPH0699437 B2 JP H0699437B2 JP 1045010 A JP1045010 A JP 1045010A JP 4501089 A JP4501089 A JP 4501089A JP H0699437 B2 JPH0699437 B2 JP H0699437B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規な寄生虫駆除薬、特にミルベマイシン類お
よびアベルメクチン類関連の一連の新規なマクロライド
系抗生物質ならびにそれらの製法および組成物に関す
る。
（従来の技術） アベルメクチン類およびミルベマイシン類は、駆虫、外
部寄生虫駆除、殺虫、抗菌、抗真菌および成長促進など
の活性をもち、動物およびヒトの保健、農業および園芸
の分野で用いられる重要な一群の広域スペクトル寄生虫
駆除薬を構成する。従来Ｃ-076化合物類として知られて
いるアベルメクチン類は微生物ストレプトミセス・アベ
ルミチリス（streptomyces avermitilis）菌株ATCC 312
67,31271または31272を好気的条件下に無機塩類ならび
に同化しうる炭素源および窒素源を含有する水性栄養培
地中で発酵させることにより産生される。Ｃ-076化合物
類を構成する８種の各成分の産生、単離および化学構造
については英国特許第1573955号明細書に記載されてい
る。ミルベマイシン類は構造的に関連のあるマクロライ
ド系抗生物質であるが、13位の糖残基を欠如する。これ
らはたとえば英国特許第1390336号明細書に記載される
ようにストレプトミセス・ハイグロスコピクスsppオー
レオラクリモ サス（Streptomyces hygroscopicus spp
aureolacrimosus）Ｂ-41-146を用いてまたは欧州特許
出願第0170006号明細書に記載されるようにストレプト
ミセス・シヌネオグリセウス sppノンシアノゲヌス（S
treptomyces cyaneogriseus spp noncyanogenus）NRRL1
5773を用いて、または英国特許出願第2166436号明細書
に記載されるようにストレプトミセス・サーモアーケン
シス（Streptomyces thermoarchaensis）NCIB 12015を
用いて、発酵により製造される。
（発明が解決しようとする課題） 新規な抗生物質の探索に際しては、可能な場合は常に既
知抗生物質の構造の修飾が試みられる。しかしこの方法
は、目的とする活性を保持する修飾のみに限定される。
しかしアベルメクチン類およびミルベマイシン類を含む
多数の抗生物質はきわめて複雑な構造をもつため、化学
的方法で多種の変化を行うことは困難である。従って発
酵により産生された新規抗生物質を見出すことは、認識
された抗生物質がたとえ従来知られている抗生物質にき
わめて類似する場合であっても、きわめて重要である。
（課題を解決するための手段） 本発明者らは、ここに記載するストレプトミセス属の新
規な微生物の培養により産生される一群の新規なマクロ
ライド系抗生物質−ここでは集合的にN787-182と呼ばれ
る−、およびN787-182化合物類から簡単な化学的変換法
により製造される特定の関連化合物を見出した。これら
の化合物は動物およびヒトを悩ます有害昆虫、ダニ、独
立生活型の線虫、ならびに外部および内部寄生虫に対し
広域スペクトル活性をもつ。
従って本発明は下記の構造式をもつ化合物を提供する。
式中、置換基Ｒ、R1、R2およびR3は下記のものである： 上記構造の炭素骨格はアベルメクチン類およびミルベマ
イシン類のものに近似する。しかし上記に定義した各種
の個々の化合物は従来得られたことがない。特にN787-1
82化合物類のうちある種のものはＣ-13位にβ−酸素結
合した置換基（式Ｉにくさび形の実線結合により示す）
をもつという点で、既知の天然のミルベマイシン類およ
びアベルメクチン類と特異的に異なる。この構造特性は
これらの化合物の生物活性にとって重要である。立体化
学に関する他の詳細な点は完全には判明していないが、
式（Ｉ）に示す構造がこの群の既知化合物との類似性に
よって提示される。
マクロライド系抗生物質N787-182ファクター１〜12は岡
山県くらしき市で採取された土壌試から分離された微生
物を水性栄養培地中で深部好気発酵させることにより産
生される。この微生物は細胞形態学および化学に基づい
てストレプトミセス属に帰属され、ストレプトミセス・
ハイグロスコピクスの新菌株であると考えられ、ここで
はストレプトミセスspATCC 53718と表示される。
N787-182のうちあるものは文献記載の化学的方法を採用
して相互変換により得られる。たとえばＣ−５位にメト
キシ置換基を含む化合物は対応するＣ−５ヒドロキシ化
合物に変換することができる。この反応は５−メトキシ
化合物またはその適切に保護された誘導体を酢酸水銀で
処理し、得られた３−アセトキシエノールエーテルを希
酸で加水分解して５−ケト化合物を得ることにより行わ
れる。次いでこれをたとえば水素化ホウ素ナトリウムで
還元して、５−ヒドロキシ誘導体を得る。これらの工程
に関する適切な試薬および反応条件は米国特許第442320
9号明細書に記載されている。たとえばN787-182ファク
ター12をこの方法によりN787-182ファクター９に変換す
ることができる。逆に５−ヒドロキシ基を含む化合物を
対応する５−メトキシ誘導体に変換することができる。
この反応は５−ヒドロキシ化合物、またはその適宜保護
された誘導体を不活性溶剤中でヨウ化メチルおよび酸化
銀（Ｉ）で処理することにより行われる。適切な試薬お
よび反応条件は米国特許第4200581号明細書に記載され
ている。この方法で、たとえばN787-187ファクター９を
N787-182ファクター12に変換することができる。
Ｃ-22位の置換基が欠如した化合物は対応するＣ-22ヒド
ロキシ化合物またはその適宜保護された誘導体から適宜
な還元法により得られる。たとえばファクター５を塩
基、たとえばピリジンの存在下に、不活性溶剤を添加し
て、または添加せずに、ｐ−トリルクロルチオノホルメ
ートと反応させる。次いで得られたＣ-22−チオノカー
ボネートを不活性溶剤中で、適切な遊離基開始剤、たと
えばアゾビスイソブチロニトリルの存在下に水素化トリ
−ｎ−ブチルスズと反応させて、ファクター12を得る。
Ｃ-13の置換基が欠如した化合物は、対応する５−ケト
化合物を中間体として用いて、この位置において酸化す
ることができる。これは５−メトキシ化合物から上記に
従って酢酸水銀処理することにより、または５−ヒドロ
キシ化合物もしくはその適宜保護された誘導体をたとえ
ば欧州特許出願第0238258号明細書の記載に従って二酸
化マンガンで酸化することにより製造できる。次いで５
−ケト化合物を溶剤としてのカルボン酸、たとえば蟻酸
中で、二酸化セレンにより処理して、13-β−アシルオ
キシ置換基を含む生成物を得る。所望により13−アシル
オキシ基を酸または塩基、たとえば塩酸またはｐ−トル
エンスルホン酸により、適宜な有機溶剤中、たとえばメ
タノールまたはジオキサン中で処理することによって加
水分解し、13−ヒドロキシ化合物にすることができる。
あるいは13−アシルオキシ基をアルコール系溶剤、たと
えばメタノール中でルイス酸、たとえば三フッ化ホウ素
により加水分解して、13−ヒドロキシ化合物を得ること
もできる。
この13−ヒドロキシ基は塩基、たとえばピリジンの存在
下にハロゲン化アシルまたは酸無水物で処理することに
より、種々のカルボキシル基でアシル化することができ
る。適宜な試薬および反応条件は欧州特許第0184308号
明細書に記載されている。最後に５−ケト基を上記に従
って水素化ホウ素ナトリウムにより還元して、５−ヒド
ロキシ基となす。これらの方法により、たとえばN787-1
82ファクター８が中間体としてのN787-182ファクター２
を経由してN787-182ファクター６に変換される。
最後に13位にアシル基をN787-182ファクター４、N787-1
82ファクター９またはN787-182ファクター12から除去し
て、対応する新規な13−ヒドロキシ化合物類を得ること
ができる。
エステルの開裂は幾つかの手段で行うことができ、これ
には酸もしくは塩基触媒による加水分解、または不活性
溶剤、たとえばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロ
フラン中で−80〜30℃、好ましくは−23℃の温度におい
て還元剤、たとえば水素化アルミニウムリチウムで処理
する方法が含まれる。
従って本発明は、置換基が下記のものである式（Ｉ）の
化合物をも提供する。
それらの寄生虫活性に基づいて好ましい化合物はN787-1
82ファクター４、６、８および９である。
微生物は以下により判定された。すなわち斜面培地から
ATCCno.172ブロス上に移して、シェーカー上で28℃にお
いて４日間インキュベートした。次いでこれを20分間遠
心分離し、無菌蒸留水で３回洗浄し、後記のように、放
線菌目の菌の同定に慣用される培地で培養した。培養物
を28℃でインキュベートし、種々の時点で結果を読取る
が、大部分は一般に14日目に読取った。色は一般的な用
語で記述したが、厳密な色はカラー・ハーモニー・マニ
ュアル第４版からのカラーチップと比較することにより
判定された。全細胞アミノ酸および糖の分析法はB.ベッ
カーら（Becker,B et al,Appl.Microbiol.,12,421-423,
1964）およびM.P.レッヘバリヤー（Lechevalier,M.P.,
J.Lab.Clin.Med.,71,934-944,1968）に記載されたもの
である。
培養物の判定に用いられた同定用培地およびそれらの組
成に関する参考文献は下記のとおりである。
1.トリプトン−酵母エキス ブロスー（ISP培地no.1、
ディフコ）。
2.酵母エキス−麦芽エキス寒天−（ISP培地no.2、ディ
フコ）。
3.オートミール寒天−（ISP培地no.3、ディフコ）。
4.無機塩類−デンプン寒天−（ISP培地no.4、ディフ
コ）。
5.グリセリン−アスパラギン寒天−（ISP培地no.5、デ
ィフコ）。
6.ペプトン−酵母エキス鉄寒天−（ISP培地no.6、ディ
フコ）。
7.ツァペック−ショ糖寒天−S.A.ワクスマン（S.A.Waks
man,The Actinomycetes,Vol.2.培地no.l,p.328,196
1）。
8.グルコース−アスパラギン寒天−同上、培地no.2,p.3
28。
9.ベネット寒天−同上、培地no.30,p.331。
10.エマーソン寒天−同上、培地no.28,p.331。
11.栄養寒天−同上、培地no.14,p.330。
12.ゴードンおよびスミス−チロシン寒天−R.E.ゴード
ンおよびM.M.スミス（R.E.Gordon and M.M.Smith,J.Bac
t.,69,147-150,1955）。
13.カゼイン寒天−同上。
14.ゼラチン寒天−R.E.ゴードンおよびJ.M.ミーム（R.
E.Gordon and J.M.Mihm,J.Bact.,73,15-27,1957）。
15.デンプン寒天−同上。
16.有機硝酸塩ブロス−同上。
17.バレイショ人参寒天−M.P.レッヘンバリヤー（M.P.L
echevalier,J.Lab.and Clin.Med.，71,934-944,1968,た
だしバレイショ30g、人参2.5gおよび寒天20gのみを使
用）。
18.2％水道水寒天。
19.グルコース硝酸塩ブロス−S.A.ワクスマン（S.A.Wak
sman,The Actinomycetes,Vol.2,培地no.1,p.328,1961,
除かれた30gのショ糖および寒天の代わりにグルコース3
gを使用）。
20.セルロースの利用 ａ）H.L.ジェンセン（H.L.Jensen,Proc.Linn,Soc.N.S.
W.,55,231-248,1930）。
ｂ）M.レビンおよびH.W.シェーンライン（M.Levine and
H.W.Schoenlein,A Compilation of Culture Media,培
地no.2511,1930）。
21.スキムミルク−ディフコ。
22.炭水化物の利用−（ISP培地no.9,ディフコ）。
23.温度範囲−ATCCカルチャー・コレクション・カタロ
グ、第15版、608頁、1982。
上記微生物の増殖の所見および外観は下記のとおりであ
った。
酵母エキス−麦芽エキス寒天−生育、良好、淡黄褐色、
黄色、黄灰色ないし灰色（3ec,11/2ea,11/2ec,11/2ge,1
1/2ig）；隆起、しわが寄る；気中菌糸体、黄色、黄灰
色ないし灰色（11/2ea,11/2ec,11/2ge,11/2ig）；表
面、淡黄褐色（3gc）；可溶性色素、黄褐色（3lc）。
オートミール寒天−生育、中程度；クリーム色、淡灰
色、灰色、桃灰色、暗灰色ないし黒色（2ca.類灰色系列
3dc,3fe,5fe,3ml,3po）；わずかに隆起、平滑ないし顆
粒性；気中菌糸体、淡灰色、灰色、桃灰色、暗灰色ない
し黒色（類灰色系列3dc,3fe,5fe,3ml,3po）若干の吸湿
性パッチを伴う；裏面、クリーム色、暗灰色ないし黒色
（2ca,類灰色系列3fe,3ml,3po）：可溶性色素、クリー
ム色ないし淡黄色（2ca,2ea）。
無機塩類−デンプン寒天−生育、中程度、クリーム（2c
a）；淡黄色、淡灰色ないし灰色（2ca,2ea,類灰色系列3
dc,3fc,3ih,3ml）気中菌糸体；わずかに隆起、平滑ない
し顆粒性、縁に向かってわずかにしわが寄る場合があ
る；裏面、クリーム色、淡灰色、灰色ないし暗灰色（2c
a,類灰色系列3fe,3ih,3ml,3dc）；可溶性色素、淡黄
色、（2ia）。
グリセリン−アスパラギン寒天−生育、貧弱、クリーム
色（2ca）、薄い、平滑、気中菌糸体なし；裏面、クリ
ーム色（2ca）；可溶性色素なし；裏面、クリーム色（2
ca）；可溶性色素なし。
ツァペック−ショ糖寒天−生育、中程度、クリーム色
（2ca）、薄い、平滑、少数のパッチ状白色気中菌糸体
を伴う；裏面、クリーム色（2ca）；可溶性色素、クリ
ーム色（2ca）。
グルコース−アスパラギン寒天−生育、良好、クリーム
色（2ca）；白色、淡黄色、黄色、淡灰色、灰色、桃灰
色ないし暗灰色（11/2ea,11/2ga,類灰色系列3dc,3fc,5f
e,3ih）気中菌糸体；わずかに隆起、しわが寄る；裏
面、クリーム色、淡黄色、淡灰色ないし灰色（2ca,2ea,
類灰色系列3dc,3fe,3ih）；可溶性色素、淡黄色、（2e
a）。
ゴードンおよびスミス−チロシン寒天−生育、中程度、
褐色（41g），わずかに隆起、平滑ないしわずかにしわ
が寄る、少数の小点状白色気中菌糸体を伴う；裏面、淡
黄褐色（3gc）；可溶性色素、暗褐色（4ni）。
カゼイン寒天−生育、中程度、淡褐色ないし淡桃褐色
（3ec,4ec）、わずかに隆起、平滑ないしわずかにしわ
が寄る、気中菌糸体なし；裏面、淡黄褐色（3gc）；可
溶性色素、黄褐色（3lc）。
ベネット寒天−生育、良好；クリーム色、淡黄褐色、淡
灰色、灰色、桃灰色ないし暗桃灰色（2ca,2ea,類灰色系
列3dc,3fe,5fe,3ih,5ih,5ml）；隆起、しわが寄る、気
中菌糸体、表面と同じ；裏面、淡黄色、淡灰色ないし暗
灰色（2ea,類灰色系列3dc,3fe,3ih,3ml）；可溶性色
素、淡黄色（2ga）。
エマーソン寒天−生育、良好、淡褐色（3ec），隆起、
しわが寄る、少数の点状白色気中菌糸体を伴う；裏面、
淡黄褐色（3ge）；可溶性色素、黄褐色（3lc）。
栄養寒天−生育、貧弱ないし中程度、クリーム色（2c
a），わずかに隆起、平滑ないしわずかにしわが寄る、
気中菌糸体なし；裏面、クリーム色（2ca）；可溶性色
素なし。
ゼラチン寒天−生育、中程度ないし良好、クリーム色
（2ca），わずかに隆起、平滑であるが縁へ向かってし
わが寄る、気中菌糸体なし；裏面、クリーム色（2c
a）；可溶性色素なし。
デンプン寒天−生育、中程度ないし良好、クリーム色な
いし淡褐色（2ca,3ec），若干の点状白色気中菌糸体を
伴う、わずかに隆起、しわが寄る；裏面、淡黄色、黄褐
色ないし褐色（2ea,3gc,3ie）；可溶性色素なし。
バレイショ人参寒天−生育、中程度；クリーム色、淡灰
色ないし桃灰色（2ca,類灰色系列3dc,3fe,3ih）；わず
かに隆起、平滑ないし顆粒性、気中菌糸体、表面と同
じ；裏面、クリーム色ないし灰色（2ca,類灰色系列3fe,
3dc）；可溶性色素なし。
水道水寒天−生育、貧弱、淡灰色ないし灰色（類灰色系
列3dc,3fe），薄い、平滑、気中菌糸体、表面と同じ；
表面、クリーム色、淡灰色ないし灰色（2ca,類灰色系列
3dc,3fe）；可溶性色素なし。
形態学的特性−形態学的特性はバレイショ人参寒天上で
２週間のインキュベーション後に観察された。胞子塊、
灰色系列；胞子鎖断面、らせん、緊密に巻いているかま
たはわずかに開いている、小径、胞子鎖当たり７回転ま
で、集合して吸湿性塊となる場合がある；担胞子体、単
軸分枝；胞子、短い棒状、棒状、または角をなす、1.2-
1.8×0.9-1.2μm;走査電子顕微鏡検査により解明された
ところによれば、小隆起質。
生化学的特性−トリプトン酵母エキスブロス中でメラニ
ンの産生なし；ペプトン酵母エキス鉄寒天上で硫化水素
を産生；ゼラチンを液化；デンプンを加水分解；有機硝
酸塩ブロスまたはグルコース硝酸塩ブロス中で硝酸塩を
亜硝酸塩に還元せず；両種のセルロースブロス上で良好
に生育するが、分解せず；ミルク上で凝固およびペプト
ン化。炭水化物の利用：グルコース、アラビノース、フ
ルクトース、イノシトール、マンニトール、ラフィノー
ス、ラムノース、ショ糖およびキシロースを利用。
温度との関係− 21℃ 28℃ 37℃ 45℃ 良好な生育 良好な生育 良好な生育 生育なし 細胞壁の分析−全細胞加水分解物はLL−ジアミノピメリ
ン酸およびマンノースを含有。
培養物は塊状の灰色胞子、メラニン反応陰性、およびら
せん状に巻いた鎖の形に配列した小隆起質胞子を特色と
する。胞子鎖は合着して吸湿性塊状物となる場合があ
る。培養物はグルコース、アラビノース、フルクトー
ス、イノシトール、マンニトール、ラフィノース、ラム
ノース、ショ糖およびキシロースを利用。全細胞加水分
解物はLL−ジアミノピメリン酸の存在および分析された
糖類の不在を示す。
以上のデータに基づき、かつトレンスナーおよびバッカ
ス（Tresner and Backus,Appl.Microbiol.,４:243-250,
1956）、により公表された広義の種概念によれば、この
培養物はストレプトミセス・ハイグロスコピクス（ジェ
ンセン）ワクスマン・アンド・ヘンリチ（Streptomyces
hygroscopicus（Jensen）Waksman＆Henrici）の新菌株
であると考えられる。これはアメリカン・タイプ・カル
チャー、コレクション（米国20852メリーランド州、ロ
ックビル、パークローン ・ドライブ12301）に1988年
１月27日ブタペスト条約のもとに受託番号ATCC53718で
寄託されている。
培養および抗生物質N787-182の単離は発酵により抗生物
質を製造するために一般に用いられるものと同様な条件
下で行うことができる。培養は適切な炭素、窒素および
微量成分の供給源を含有する水性栄養培地中で、数日
間、好気的条件下に24〜36℃の温度において行われる。
大部分の抗生物質発酵の場合と同様に、N787-182化合物
の量および割合は特に栄養成分、通気条件およびpHに関
する発酵条件の変化と共に変化するであろう。次いで菌
糸体を遠心分離または過により採取し、アセトンまた
はメタノールで抽出する。溶剤抽出液を濃縮し、目的生
成物を水と非混和性の有機溶剤、たとえば塩化メチレ
ン、酢酸エチル、クロロホルム、ブタノールまたはメチ
ルイソブチルケトン中へ抽出する。溶剤抽出液を濃縮
し、必要に応じ式（Ｉ）の粗生成物をクロマトグラフィ
ーによりさらに精製する。個々の成分の最終精製および
分離は反復カラムクロマトグラフィーにより、または逆
相高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）などの技術によ
り達成できる。
あるいは培養を適切な培地の寒天平板上で好気的条件下
に24〜36℃の温度で数日間行うこともできる。次いで寒
天を有機溶剤、たとえばメタノールで抽出し、過し、
液を濃縮する。次いで上記に従って、式（Ｉ）のN787
-182抗生物質をさらに濃縮および分離する。
マクロライド系抗生物質N787-182は一般に式（Ｉ）（式
中、Ｒ、R1、R2およびR3は先に定めたものである）を有
する化合物の混合物として得られる。ただしファクター
１〜12の割合は採用する個々の発酵条件に応じて異なる
可能性がある。
従って本発明は微生物ストレプトミセスspATCC53718、
または１種もしくは２種以上のN787-182抗生物質を産生
する能力を備えたその突然変異体、遺伝学的に形質転換
したもの、もしくは組換え体を、同化しうる炭素源、窒
素源、および無機塩類を含有する深部培養用水性培地ま
たは固体寒天培地において、深部好気的発酵条件下に、
採取可能な量の上記抗生物質が得られるまで培養するこ
とよりなる、式（Ｉ）の化合物N787-182抗生物質の製法
を提供する。
突然変異体という語は、自然に、または既知の手法を施
すことにより、たとえばイオン化放射線、紫外線、およ
び／または化学的突然変異誘発物質、たとえばＮ−メチ
ル−Ｎ−ニトロソーウレタン、ニトロソグアニジンおよ
びエタンメタンサルフェートに暴露することなどにより
生じるいかなる突然変異株をも含む。遺伝学的に形質転
換したものおよび組換え体はたとえば組換え、形質転
換、形質導入およびプロトプラスト融合などを含めた遺
伝子工学的手法により形成された突然変異体および遺伝
学的変異体を含む。
前記のように、本発明の化合物は駆虫薬、外部寄生虫駆
除薬、殺虫薬および動物生長促進薬として特に利用され
る高活性の寄生虫駆除薬である。
従ってこれらの化合物は内部寄生虫によって起こる各種
の状態、特に線虫と呼ばれる一群の寄生虫によって起こ
ることがきわめて多く、ブタ、ヒツジ、ウマおよびウシ
において著しい経済的損失をもたらし、かつ家畜および
家きんに影響を与える可能性があるぜん虫症の処置に有
効である。これらの化合物は各種の動物に影響を与える
他の線虫、たとえばイヌの糸状虫（Dirofilaria）、な
らびにヒトに感染する可能性のある、胃腸寄生虫を含む
各種寄生虫、たとえば鈎虫（Ancylostoma）、鉤虫（Nec
ator）、回虫（Ascaris）、糞線虫（Strongyloides）、
旋毛虫（Trichinella）、毛頭虫（Capillaria）、鞭虫
（Trichuris）、ぎょう虫（Enterobius）ならびに血液
または他の組織および器官中に見出される寄生虫、たと
えば糸状虫ならびに糞線虫および旋毛虫の腸外期に対し
ても有効である。
これらの化合物は外部寄生虫感染、特に動物および鳥類
の節足動物系外部寄生虫、たとえばマダニ、ダニ、シラ
ミ、ノミ、クロバエなど、ウシおよびウマに影響を与え
る可能性のある刺咬性昆虫および双翅目幼虫を含む外部
寄生虫感染の処置にも有用である。
これらの化合物は屋内有害生物、たとえばゴキブリ、イ
ガ、カツオブシムシおよびイエバエに対しても有効な殺
虫剤であり、かつ貯蔵穀物および農作物の有害昆虫、た
とえばダニ（Spider mites）、アリマキ、チョウやガの
幼虫に対して、また移動性の直翅類昆虫、たとえばバッ
タに対しても有用である。
式（Ｉ）の化合物は意図する個々の用途に対して適切
な、また処置される個々の宿主動物および関与する寄生
虫または昆虫に適した配合物として投与される。駆虫薬
として用いるには、これらの化合物は皮下もしくは筋肉
内に注射することにより投与することが好ましく、ある
いはこれらは経口的にカプセル剤、巨丸薬、錠剤または
液状飲薬（drench）の形で投与され、あるいはこれらは
ふりかけ配合物（pour−on formulation）または埋込み
剤として投与される。この種の配合物は獣医学的標準法
に従った常法により製造される。たとえばカプセル剤、
巨丸薬または錠剤は、崩解剤および／または結合剤、た
とえばデンプン、乳糖、タルクまたはステアリン酸マグ
ネシウムをさらに含有する適度に微粉砕された希釈剤ま
たはキャリヤーと有効成分を混合することにより製造で
きる。飲薬用配合物は有効成分を分散助剤または湿潤剤
と共に水溶液に分散させることにより調製でき、注射用
配合物は無菌の液剤または乳剤の形で調製できる。これ
らの配合物は有効化合物の重量に関して、処置すべき宿
主動物の種、感染の程度および種類、ならびに宿主の体
重に応じて変化するであろう。一般に経口投与に関して
は動物体重kg当たり約0.001〜10mgの用量を１回量また
は分割用量として、１〜５日間投与することが満足すべ
きであるが、もちろんこれより高いかまたは低い用量範
囲が指示される場合もありこれらも本発明の範囲に含ま
れる。
別法としてこれらの化合物を動物の飼料と共に投与する
こともでき、この目的で濃厚な飼料添加物またはプレミ
ックスを普通の動物飼料との混合用として調製しうる。
殺虫剤として用いるため、および農業有害生物の駆除用
としては、これらの化合物をスプレー、散布剤、流動製
剤、乳剤などとして、農業における標準法に従って施さ
れる。
農場動物または家畜において成長促進薬として、または
赤身対脂肪比を改良するためには、これらの化合物を動
物の飼料または飲料水と共に投与することができる。あ
るいはこれらを経口的にカプセル剤、巨丸薬、錠剤もし
くは飲薬の形で、または非経口的に注射により、もしく
は埋込み剤として投与することができる。この種の配合
物は獣医学的標準法に従って常法により調製される。
ヒトに用いるためには、これらの化合物は通常の医学的
方法に従って薬剤学的に受容できる配合物として投与さ
れる。
本発明を以下の実施例により説明する。ここで実施例１
〜９は式（Ｉ）のN787-182ファクター１−12の産生、単
離および同定につき記載し、実施例10〜14は化合物13〜
15の製造を含む化学的変換を示し、実施例14および15は
それらの駆虫および殺虫活性につき示す。
以下の実施例において： オキソイド（Oxoid）ペプトンおよびオキソイド・ラブ
・レムコ（Oxoid Lad Lemco）はオキソイド・リミティ
ッド（英国ハンプシャー州ベーシングストーク、ウェイ
ド・ロード）により供給された。
紫外スペクトルはヒューレット−パッカード（Hewlett
−Packard）HP 1090ダイオード−アレイ検出器を用いて
オンラインで記録された（第２表）。
電子衝撃質量スペクトル分析はVGモデル7070F質量分析
計を用いて行われた（第３表）。
高速原子衝撃質量分析はVGモデル7070E質量分析計を用
いて行われた（第４表）。試料はグリセリン、チオグリ
セリン、塩化ナトリウムおよび水からなるマトリックス
を用いて装入された。
ACE質量分析はVGモデル7070E質量計を用いて行われた
（CH4試薬ガス）（第５表）。
核磁気共鳴スペクトルデータはニコレット（Nicolet）Q
E300またはゼネラル・エレクトリックGN500分光計を用
いて得られた（第６表）。
実施例１ ストレプトミセス・ハイグロスコピクスspATCC53718の
寒天発酵 −18℃で10％（v/v）グリセリン水溶液中に保存されて
いたストレプトミセス・ハイグロスコピクスspATCC5371
8（2ml）の菌糸体調製物を、ビーフエキス（0.3g）、ポ
リペプトン（0.5g）、グルコース（0.1g）、デキストリ
ン（2.4g）、酵母エキス（0.5g）、炭酸カルシウム（0.
4g）を水道水（pH7）中に含有する無菌培地100mlに接種
した。これを200rpmで作動するロータリーシェーカー上
で28℃において300mlのエルレンマイヤー・フラスコ中
で３日間インキュベートした。この接種物5mlを45〜50
℃に保持された溶融寒天培地100mlに添加した。これは
コーンスターチ（18g）、大豆粉（12.5g），MgSO4．7H2
O（0.25g），KH2PO4（0.5g），Na2HPO4．12H2O（3.1
g），CoCl2．6H2O（2.5mg），FeSO4．7H2O（5mg），綿
実油（8.35g）および寒天（18g）をpH7の脱イオン水
（１）に溶解することにより調製された。次いでこれ
を平板（255×255mm）上で固化させた同一寒天培地400m
l上に注いだ。次いでこの平板を28℃で10日間インキュ
ベートした。
この方法で発酵させた全量3lの寒天をメタノールで抽出
し、過し、濃縮して水性懸濁液とした。これを酢酸エ
チルで抽出し、有機層を濃縮して油状残渣を得た。この
粗製物質をメタノール（50ml）に溶解し、−20℃に一夜
保存したのち過および蒸発させて、暗色の油（2.05
g）を得た。この物質（1.85g）をシリカゲル（80gのキ
ーゼルゲル（Kieselgel）60,230〜400メッシュ、メル
ク）上で、まずジクロルメタンおよび酢酸エチルの4:1
混合物、次いでこれらの溶剤の1:1混合物、最後に酢酸
エチルで溶離することによりクロマトグラフィー処理し
た。合計10個の画分を採取し、真空下に蒸発させ、ウル
トラスフェア（Ultrasphere）−ODS（商標、ベックマ
ン）５μmHPLCカラム（4.6×250mm）を用いてメタノー
ル−水濃度勾配により溶出し、244nmにおけるUV検出に
より分析した。次いで生成物を含有する適宜な画分から
さらに実施例４〜７に記載のHPLCを行うことにより、個
々のN787-182ファクターを単離した。
実施例２ ストレプトミセス・ハイグロスコピクスsp ATCC 53718
の振とうフラスコ発酵 −70℃で20％（v/v）グリセリン水溶液（1.8ml）中に保
存されていたストレプトミセス・ハイグロスコピクスsp
ATCC 53718菌糸体を入れたバイアルを解凍させ、300ml
のエルレンマイヤー・フラスコに入れたグルコース（0.
05g）、デンプン（1.2g）、オキソイド・ペプトン（0.2
5g）、酵母エキス（0.25g）、ラブ・レムコ（0.15g）お
よび炭酸カルシウム（0.2g）からなる無菌培地50mlへの
接種に用いた。これを170rpmで作動するロータリーシェ
ーカー上で28℃において１日間インキュベートしたの
ち、その各1mlアリコートを、デンプン（0.5g）、３−
（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（1.0g）、大豆
粉（0.625g）、綿実油（0.42g），Na2HPO4．12H2O（0.1
5g），KH2PO4（0.025g），MgSO4．7H2O（0.01g）、FeSO
4．72O（10μｇ）およびCoCl2．6H2O（５μｇ）からな
り、水酸化ナトリウムの添加によりpH6.7に調整され、3
00mlのフラスコに入れられた培地50mlへの接種に用い
た。これらのフラスコを上記シェーカー上で28℃におい
て10日間インキュベートした。
これらの発酵ブロスを合わせて菌糸体を取した。菌糸
体ケークをアセトンと共に攪拌し、塩化メチレンを添加
した。混合物を過し、溶液を蒸発させて暗色の油を得
た。この物質を実施例１に記載したHPLCにより分析した
ところ、これは実施例１で得たものと同様なN787-182各
ファクターの混合物を含有していた。
実施例３ ストレプトミセス・ハイグロスコピクスspATCC53718の
深部発酵 −70℃で20％（v/v）グリセリン水溶液（1.8ml）中に保
存されていたストレプトミセス・ハイグロスコピクスsp
ATCC53718を入れた２個のバイアルを解凍させ、グルコ
ース（0.05g）、デンプン（1.2g）、オキソイド・ペプ
トン（0.25g）、酵母エキス（0.25g）、ラブ・レムコ
（0.15g）および炭酸カルシウム（0.2g）からなる無菌
培地各50mlを入れた２個の300mlエルレンマイヤー・フ
ラスコへの接種に用いた。これらを170rpmで作動するロ
ータリーシェーカー上で28℃において１日間インキュベ
ートしたのち、各フラスコから40mlを取出し、グルコー
ス（0.7g）、デンプン（16.8g）、オキソイド・ペプト
ン（3.5g）、酵母エキス（3.5g）、ラブ・レムコ（2.25
g）および炭酸カルシウム（2.8g）からなる培地各700ml
を入れた２個の3lフラスコへの接種に用いた。これらの
フラスコを上記と同様に１日間インキュベートし、デン
プン（700g）、大豆粉（875g）、綿実油（584.5g），Mg
SO4．7H2O（35g），KH2PO4（35g），Na2HPO4．12H2O（2
17g），CoCl2．6H2O（0.35g），FeSO4．7H2O（0.35g）
および３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルオン酸（1.
4kg）からなり、水酸化ナトリウムの添加によりpH6.7に
調整された培地70lを入れた100lの発酵槽への接種に用
いた。この発酵槽を28℃で攪拌速度200rpmおよび空気流
量35l/分において12日間操作した。ポリプロピレングリ
コール（分子量2000）の添加によって過度の発泡を抑制
した。
菌糸体を取し、アセトン（２×50l）で抽出した。溶
液を蒸発させて水性懸濁液となし、これを酢酸エチル
（３×10l）で抽出した。抽出液を蒸発させて油状残渣
を得た。これを実施例１に記載したものと同じ方法で分
析および精製した。シリカラムクロマトグラフィーによ
り採取した画分をHPLCにより分析し、真空下に蒸発させ
た。目的とするN787-182各ファクターを含有するこれら
の画分を次いでさらに実施例８および９の記載に従って
さらに処理した。
実施例４ N787-182−１、２および３の単離 実施例１に記載した方法により得た画分９はN787-182フ
ァクター１、２および３を含有することがHPLCにより認
められた。この物質をウルトラスフェアーODS（５μ
ｍ）（商標、ベックマン）HPLCカラム（10×250mm）上
で、水：メタノール25:75により3ml/分で溶離すること
によりクロマトグラフィー処理した。12〜15分で溶出す
る画分はN787-182−１を、18〜20分で溶出する画分はN7
87-182−２を、24〜28分で溶出する画分はN787-182−３
を含有していた。適宜な画分を合わせて真空下に蒸発さ
せ、各成分を後記第１〜６表にまとめるようにそれらの
クロマトグラフィー特性および分光学的特性により判定
した。
実施例５ N787-182-５、７、10および11の単離 実施例１に記載の方法により得た画分４はN787-182ファ
クター５、７、10および11を含有することがHPLCにより
認められた。この物質（136mg）をC18ゾルバックス（Zo
rbax）ODS（８μｍ）（商標、デュポン）HPLCカラム（2
1.2×250mm）上でメタノール：水82:18により9ml/分で
溶離することによりクロマトグラフィー処理した。30〜
32分で溶出する画分はN787-182-５を、40〜44分の画分
はN787-182-７を、52〜55分の画分はN787-182-10を、55
〜65分の画分はN787-182-11を含有していた。適宜な画
分を合わせて真空下に蒸発させ、各成分を第１〜６表に
まとめるようにそれらのクロマトグラフィー特性および
分光学的特性により判定した。さらに化合物N787-182-
５はジューテロクロロホルム中において、テトラメチル
シランに対し下記の化学シフト（ppm）にピークをもつ
特徴的なＣ-13核磁気共鳴スペクトルを与えた:176.44,1
73.93,141.34,137.55,136.19,135.89,134.06,125.88.12
4.84,124.07,119.42,118.56,99.04,83.45,82.23,80.57,
77.75,77.01,71.72,68.70,68.38,67.62,58.00,45.71,4
0.11,37.05;36.58,36.50,34.61,34.49,32.21,20.10,19.
16（２本の解像されない信号）,18.79,17.64,13.29、1
1.14および11.07。
実施例６ N787-182-４および７の単離 実施例１に記載の方法により得た画分７および８は分析
用HPLCによれば双方ともN787-182ファクター４および８
を含有しており、これらを合わせた。この物質（160m
g）をC18ゾルバックスODS（８μｍ）（商標、デュポ
ン）HPLCカラム（21.2×250mm）上でメタノール：水82:
18により9ml/分で溶離することによりクロマトグラフィ
ー処理した。25〜30分で溶出する画分はN787-182-４
を、37〜45分の画分はN787-182-８を含有していた。適
宜な画分を合わせて真空下に蒸発させ、各成分を第１〜
６表にまとめるようにそれらのクロマトグラフィー特性
および分光学的特性により判定した。
実施例７ N787-182-12の単離 実施例１に記載の方法により得た画分２はN787-182-12
を含有することがHPLCにより認められた。この物質（49
mg）をウレトラスフェアODS（５μｍ）（商標、ベック
マン）HPLCカラム（10×250mm）上で水：メタノール15:
85により3ml/分で溶離することによりクロマトグラフィ
ー処理した。43〜50分で溶出する画分を合わせて真空下
で蒸発させた。粗製N787-182-12を上記と同じ条件でク
ロマトグラフィー処理することにより再精製し、純粋な
N787-182-12を得た。これを第１〜６表にまとめるよう
にそのクロマトグラフィー特性および分光学的特性によ
り判定した。
実施例８ N787-182-６の単離 実施例３に記載の方法により得られ、HPLCによりファク
ターN787-182-６に富むことが認められた画分を合わせ
た。非極性不純物をさらにシリカゲル（キーゼルゲル6
0、230〜400メッシュ、メルク）上で最初にジクロルメ
タン−ヘキサン1:1により溶離するクロマトグラフィー
により除去した。次いでN787-182-６に富む物質を酢酸
エチルによる溶離によって採取した。真空下に溶剤を除
去したのち、この物質（150mg）をC18ゾルバックスODS
（８μｍ）（商標、デュポン）HPLCカラム（21.2×250m
m）上で、メタノール：水80:20により9ml/分で溶離する
ことによりクロマトグラフィー処理した。22〜25分で溶
出する画分を合わせて真空下に蒸発させ、純粋なN787-1
82-６を得た。これを第１〜６表にまとめるように、そ
のクロマトグラフィー特性および分光学的特性により判
定した。
実施例９ N787-182-９の単離 実施例３に記載の方法により得られ、HPLCによりファク
ターN787-182-９に富むことが認められた画分を合わせ
た。非極性不純物をさらにシリカゲル（キーゼルゲル6
0、230〜400メッシュ、メルク）上で、最初にジクロル
メタン−ヘキサン1:1により溶離することにより除去し
た。次いで酢酸エチルで溶離することによりN787-182-
９に富む物質を採取した。溶剤を真空下に除去したの
ち、この物質（150mg）をC18ゾルバックスODS（８μ
ｍ）（商標、デュポン）HPLCカラム（21.2×250mm）上
で、メタノール：水80:20により9ml/分で80分間、次い
でメタノール：水85:15により9ml/分で60分間溶離する
ことによりクロマトグラフィー処理した。90〜100分で
溶出する画分を合わせて真空下に蒸発させ、純粋なN787
-182-９を得た。これを第１〜６表にまとめるようにそ
のクロマトグラフィー特性および分光学的特性により判
定した。
実施例10 N787-182-５からN787-182-12の製造 無水ジクロルメタン（1ml）中のN787-182-５（93mg）の
溶液に窒素雰囲気下で20℃において無水ピリジン（500
μｌ）およびｐ−トリルクロロチオノホルメート（200
μｌ）を添加した。黄色の溶液を室温で２時間磁気攪拌
したのち、薄層クロマトグラフィーによれば出発物質は
残らなかった。反応中に生じた沈殿は少量のジクロルメ
タンの添加により再溶解した。反応混合物を氷冷した0.
1M塩酸に注入し、ジクロルメタンで３回抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に蒸発させ
た。この粗生成物チオノカーボネートをシリカゲル（10
gのキーゼル60、230〜400メッシュ、メルク）上で、最
初にジクロルメタンにより、次いでジクロルメタンと酢
酸エチル（4:1）の混合物により溶離することによるカ
ラムクロマトグラフィーによって精製した。目的とする
画分を合わせて真空下に蒸発させ、残渣を無水トルエン
（2.5ml）に溶解し、水素化トリブチルスズ（500μｌ）
およびアゾビスイソブチロニトリル（1mg）を添加し、
混合物を窒素下に２時間加熱還流した。この時点で薄層
クロマトグラフィーは反応が完全であることを示した。
溶剤を真空下で蒸発させ、目的生成物をシリカゲル（15
gのキーゼルゲル60、230〜400メッシュ、メルク）上で
ジクロルメタンにより溶離することによるカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。最終精製はC18ゾルバッ
クスODS（８μｍ）（商標、デュポン）HPLCカラム（21.
2×250mm）上でメタノール：水（85:15）により9ml/分
で溶離することによるクロマトグラフィーによって行わ
れた。56〜68分に溶出する画分を合わせて真空下に蒸発
させ、実施例７で得たものと一致する純粋なN787-182-1
2（25mg）を得た。
実施例11 N787-182-12から化合物15の製造 メタノール（8ml）中のN787-182-12（9mg）の溶液に水
（2ml）およびｐ−トルエンスルホン酸（5mg）を添加し
た。溶液を12日間還流し、溶剤を真空下に蒸発させた。
残渣をシリカゲルのプラグ（0.6g）に導通し、ジクロル
メタン−酢酸エチル（1:1）で溶離することにより部分
精製し、最後にウルトラスフェアODS（５μｍ）（商
標、ベックマン）HPLCカラム（10×250mm）上で水−メ
タノール（15:85）により3ml/分で溶離することにより
精製した。33〜45分で溶出する画分を合わせて真空下に
蒸発させ、純粋な化合物15（1.74mg）を得た。これを第
２〜６表にまとめるように、その分光学的特性により判
定した。
実施例12 N787-182-９から化合物14の製造 無水エーテル（2ml）中のN787-182-９（10mg）の溶液を
窒素下に−23℃に冷却し、エーテル中の水素化アルミニ
ウムリチウム溶液（1M、アルドリッヒ・ケミカル・カン
パニー、200μｌ）を滴加した。20分後に酢酸エチル（1
00μｌ）を添加し、室温にまで加温したのち混合物を氷
冷した塩酸（0.1M）に注入し、ジエチルエーテルで抽出
した。黄色の有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（キー
ゼルゲル60、メルク、230〜400メッシュ）上でジクロル
メタン−酢酸エチル（1:1）により溶離することにより
クロマトグラフィー処理して、純粋な化合物14（8.0m
g）を得た。これを第２〜６表にまとめるようにその分
光学的特性によって判定した。
実施例13 N787-182-４から化合物13の製造 メタノールおよびジオキサン（2:1）の混合物（2ml）中
のN787-182-４（13.4mg）の溶液に3N塩酸（150μｌ）を
添加した。混合物を５日間加熱還流し、溶剤を真空下に
蒸発させた。粗生成物をウルトラスフェアーODS（５μ
ｍ）（商標、ベックマン）HPLCカラム（10×250mm）上
で水：メタノール（30:70）により3ml/分で溶離するこ
とにより精製した。10〜19分で溶出する画分を合わせて
真空下に蒸発させ、純粋な化合物13（4.3mg）を得た。
これを第２〜６表にまとめるようにその分光学的特性に
より判定した。
実施例14 駆虫活性 ゼノルハビジチス・エレガンス（Caenorhabditiselegan
s）に対する駆虫活性をK.G.シンプキンおよびG.L.コー
ルズ（K.G.Simpkin and G.L.Coles,Parasitology,1979,
79,19）により報告されたイン・ビトロスクリーニング
試験法によって評価した。抗生物質N787-182ファクター
４、６、８および９は少なくとも95％の上記ぜん虫をウ
ェル濃度0.01ppmにおいて死滅させた。
実施例15 殺虫活性 クロバエ（Lucilia cuprina）（Ｑ株）の幼生期に対す
る活性は、第１令幼虫を被験化合物で処理した紙と接
触させておく標準法により証明された。被験化合物をま
ずアセトン溶液として紙に施した。処理された紙を
次いでウシ新生仔血清1mlを入れた試験管に入れ、第１
令幼虫を添加した。抗生物質N787-182ファクター４、
６、８および９は、紙に1mg/m2の量で施された際に10
0％の幼虫を死滅させた。
第１表 薄層クロマトグラフィー 選ばれたN787-182各ファクターに関するRF値 薄層クロマトグラフィーはメルク5735キーゼルゲル60シ
リカプレートを用いて行われ、ジクロルメタン：酢酸エ
チル4:1により展開され、254nmにおけるUV螢光の消光に
より視覚化された。ファクター RF 1 0.07 3 0.10 4 0.10 5 0.30 6 0.23 7 0.38 8 0.17 9 0.48 11 0.40 12 0.60 第６表 核磁気共鳴スペクトル分析（CDCl3）： N787-182-1:5.9-5.7（m,2H）,5.5-5.25（m,5H）,4.75-
4.6（m,2H）,4.05（d,1H）,3.97（m,1H）,3.75（d,J＝1
1,1H）,3.53（s,3H）,3.42（d,1H）,1.85（bs,3H）,1.6
8（d,3H）,1.15（d,3H）,0.72（d,3H）。
N787-182-2:5.9-5.7（m,2H）,5.55-5.2（m,5H）,4.95
（t,1H）,4.68（m,2H）,4.29（t,1H）,3.98（d,1H）,3.
83（s,1H）,3.73（d,1H）,3.60（d,1H）,2.62（hep,1
H）,1.90（bs,3H）,1.65（d,3H）,1.22（d,6H）,1.17
（d,3H）,0.95（q,1H）,0.70（d,3H）。
N787-182-3:5.9-5.7（m,2H）,5.48（q,1H）,5.42（bs,1
H）,5.4-5.2（m,3H）,4.95（t,1H）,4.68（m,2H）,4.05
（d,1H）,4.00（m,1H）,3.90（s,1H）,3.75（d,J＝11,1
H）,3.60（d,1H）,3.53（s,3H）,3.45（m,1H）,3.25
（m,1H）,2.63（hep,1H）,2.40（m,1H）,1.85（bs,3
H）,1.70（d,3H）,1.17（d,3H）,0.98（q,1H）,0.70
（d,3H）。
N787-182-4:5.9-5.7（m,2H）,5.45-5.3（m,5H）,4.95
（d,1H）,4.7（m,2H）,4.32（m,1H）,3.98（d,1H）,3.6
3（m,1H）,3.39（s,1H）,3.30（m,1H）,2.67-2.5（m,2
H）,2.4-2.2（m,2H）,1.90（s,3H）,1.67（d,3H）,1.60
（s,3H）,1.58（s,3H）,1.42（q,1H）,1.20（d,3H）,1.
18（d,3H）,1.02（d,3H）,0.92（q,1H）,0.70（d,3
H）。
N787-182-5:5.9-5.7（m,2H）,5.45-5.3（m,5H）,4.95
（d,1H）,4.7（m,2H）,4.05（d,1H）,3.97（m,1H）,3.6
2（m,1H）,3.53（s,3H）,3.38（d,1H）,3.33（m,1H）,
2.6（m,1H）,2.57（hep,1H）,2.4-2.2（m,2H）,1.82（b
s,3H）,1.65（d,3H）,1.58（s,3H）,1.56（s,3H）,1.42
（q,1H）,1.2（d,3H）,1.18（d,3H）,1.02（d,3H）,0.9
3（q,1H）,0.70（3H,d）。
N787-182-6:5.82（dd,J＝11.3,14.4,1H）,5.75（bd,J＝
11.3,1H）,5.43（q,J＝6.6,1H）,5.42（bs,1H）,5.36
（dd,J＝12,4,1H）,5.31（dd,J＝14.4,10.2,1H）,5.29
（m,1H）,4.92（d,J＝10.5,1H）,4.91（t,J＝10,1H）,
4.68（m,2H）,4.28（t,J＝7.2,1H）,3.95（d,J＝6.3,1
H）,3.84（e,1H）,3.59（m,1H）,3.54（d,J＝10.4,1
H）,3.27（bs,1H）,3.20（dd,J＝11.5,9.5,1H）,2.60
（hep,J＝7,1H）,2.58（m,1H）,2.55（hep,J＝7,1H）,
2.31（d,J＝8.3）,2.28-2.20（m,2H）,1.87（bs,3H）,
1.66（d,J＝6.6,3H）,1.59（s,3H）,1.54（s,3H）,1.20
（d,J＝6.6,3H）,1.19（d,J＝6.6,3H）,1.18（d,J＝6.
6,3H）,1.17（d,J＝6.6,3H）,0.99（d,J＝6.6,3H）,0.9
1（q,J＝12,1H）,0.68（d,J＝6.6,3H）,0.91（q,J＝12,
1H）,0.68（d,J＝6.6,3H）。
N787-182-7:5.9-5.7（m,2H）,5.5-5.25（m,5H）,4.95
（dd,1H）,4.95（d,1H）,4.78-4.62（m,2H）,4.05（d,1
H）,3.99（m,1H）,3.58（d,1H）,3.52（s,3H）,3.35
（m,1H）,3.23（m,1H）,2.7-2.5（m,3H）,1.83（bs,3
H）,1.02（d,3H）,0.70（d,3H）。
N787-182-8:5.8-5.7（m,2H）,5.45（dq,J＝6.7,1.2,1
H）,5.42（bs,1H）,5.36-5.27（m,2H）,4.97（m,1H）,
4.93（dd,J＝10.6,9.5,1H）,4.72-4.65（m,2H）,4.29
（bt,J＝6,1H）,3.95（d,J＝6.2,1H）,3.89（s,1H）,3.
61（m,1H）,3.58（d,J＝10.4,1H）,3.27（sex,J＝2.3,1
H）,3.21（dd,J＝11.2,9.6,1H）,2.61（hep,J＝7,1H）,
2.43（m,1H）,2.33（d,J＝7.9,1H）,2.27-2.18（m,3
H）,1.88（bs,3H）,1.66（dd,J＝6.7,1,3H）,1.60（s,3
H）,1.54（s,3H）,1.20（d,J＝7,3H）,1.20（d,J＝6.9
5,3H）,1.00（d,J＝6.7,3H）,0.90（q,J＝12.4,1H）,0.
68（d,J＝6.6,3H）。
N787-182-9:5.9-5.75（m,2H）,5.45-5.3（m,5H）,4.94
（d,J＝11,1H）,4.70（m,2H）,4.32（bd,J＝6,1H）,3.9
8（d,J＝6.5,1H）,3.57（m,1H）,3.44（d,J＝8,1H）,3.
29（m,1H）,2.65-2.5（m,2H）,1.89（bs,3H）,1.67（d,
J＝7,3H）,1.61（s,3H）,1.56（s,3H）,1.20（d,J＝7.
5,3H）,1.18（d,J＝6.5,3H）,1.02（d,J＝7,3H）,0.70
（bs,3H）。
N787-182-10:5.9-5.7（m,2H）,5.5-5.25（m,5H）,4.93
（m,2H）,4.68（m,2H）,4.05（d,1H）,3.98（m,1H）,3.
57（d,1H）,3.52（s,3H）,3.23（m,1H）,2.7-2.5（m,3
H）,1.86（bs,3H）,0.71（d,3H）。
N787-182-11:5.82-5.7（m,2H）,5.48（q,1H）,5.43（b
s,1H）,5.4-5.25（m,2H）,4.98（m,1H）,4.95（dd,1
H）,4.78-4.6（m,2H）,4.05（d,1H）,3.98（m,1H）,4.9
5（s,1H）,3.60（d,1H）,3.52（s,3H）,3.35（m,1H）,
3.25（d,1H）,2.63（hep,1H）,2.45（m,1H）,1.85（bs,
3H）,1.68（d,3H）,1.60（s,3H）,1.55（s,3H）,1.20
（d,3H）,1.00（d,3H）,0.70（d,3H）。
N787-182-12:5.9-5.7（m,2H）,5.5-5.3（m,5H）,4.95
（d,1H）,4.7（m,2H）,4.06（d,1H）,3.98（m,1H）,3.5
1（s.3H）,3.33（m,1H）,2.58（hep,1H）,1.82（bs,1
H）,1.65（d,3H）,1.20（d,3H）,1.18（d,3H）,1.02
（d,3H）,0.69（bs,3H）。
化合物13:5.82-5.72（m,2H）,5.45-5.23（m,5H）,4.73-
4.64（m,2H）,4.29（t,J＝6.3,1H）,3.95（d,J＝6,1
H）,3.88（s,1H）,3.71（d,J＝9.7,1H）,3.66-3.59（m,
1H）,3.39（d,J＝10.2,1H）,3.35（dt,J＝4.4,10.8,1
H）,3.26（sex,J＝2.2,1H）,1.87（bs,3H）,1.65（d,J
＝6.5,3H）,1.41（q,J＝12,1H）,1.25（bs,3H）,1.12
（d,J＝6.5,3H）,0.91（q,J＝12,1H）,0.70（d,J＝6.6,
3H）。
化合物14:5.85-5.72（m,2H）,5.48-5.25（m,5H）,4.78-
4.65（m,2H）,4.31（t,1H）,3.99（d,1H）,3.97（s,1
H）,3.74（d,1H）,3.60（m,1H）,3.48（d,1H）,3.30（s
ex,1H）,2.45-2.28（m,4H）,2.06（m,1H）,1.90（bs,3
H）,1.68（d,3H）,1.36（t,1H）,1.15（d,3H）,0.92
（q,1H）,0.72（m,3H）。
化合物15:5.79（dd,J＝14.5,11.3,1H）,5.71（dt,J＝1
1.3,2.3,1H）,5.43-5.23（m,5H）,4.69（dd,J＝14.5,2.
4,1H）,4.63（dd,J＝14.5,2.4,1H）,4.01（d,J＝5.6,1
H）,3.97（bs,1H）,3.70（d,J＝10,1H）,3.55-3.52（m,
1H）,3.50（s,3H）,3.46-3.43（m,1H）,3.30（m,1H）,
2.40-2.27（m,3H）,2.1-2.0（m,1H）,1.81（bs,3H）,1.
64（d,J＝6.7,3H）,1.34（t,J＝11.8,1H）,1.12（d,J＝
6.5,3H）,0.90（q,J＝12.5,1H）,0.68（m,3H）。
hep＝heptet、７重項 sex＝sextet、６重項
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｎ 1/20 Ａ 7236−4Ｂ Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｐ 7432−4Ｂ //(Ｃ１２Ｎ 1/20 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:55） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:55） (72)発明者 刀根 淳祐 愛知県知多市佐布理字東金久曾９丁目55番 地

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記構造を有する抗生物質： （式中、置換基Ｒ、R1、R2およびR3は下記のものであ
    る：
  2. 【請求項２】ＲがＨであり、R1が−OCOCH（CH3)2であ
    り、R2がOHであり、R3がＨである、請求項１に記載の式
    （Ｉ）の化合物N787-182-４。
  3. 【請求項３】ＲがＨであり、R1が−OCOCH（CH3)2であ
    り、R2がOHであり、R3が−OCOCH（CH3)2である請求項１
    に記載の式（Ｉ）の化合物N787-182-６。
  4. 【請求項４】ＲがＨであり、R1が−OCOCH（CH3)2であ
    り、R2がＨであり、R3がＨである、請求項１に記載の式
    （Ｉ）の化合物N787-182-９。
  5. 【請求項５】微生物ストレプトミセスsp ATCC 53718
    を、同化しうる炭素源、窒素源、および無機塩類を含有
    する深部培養用水性培地または固体寒天培地において、
    深部好気的発酵条件下に、採取可能な量のN787-182抗生
    物質が得られるまで培養し、該抗生物質を採取し、所望
    により１種または２種以上のN787-182ファクターを単離
    および精製することよりなる、請求項１で定義された式
    （Ｉ）のN787-182抗生物質ファクター１〜７および９〜
    12の製法。
  6. 【請求項６】それぞれN787-182ファクター４、N787-182
    ファクター９またはN787-182ファクター12の13位からア
    シル基を除去することよりなる、請求項１で定義された
    式（Ｉ）の抗生物質13、14または15の製法。
  7. 【請求項７】請求項１ないし４のいずれか１項に記載の
    式（Ｉ）の化合物、および不活性な希釈剤またはキャリ
    ヤーからなる、外部寄生虫駆除用、殺虫用、殺ダニ用お
    よび駆虫用組成物を含む、ヒトおよび動物における寄生
    虫感染の治療および予防のための組成物。
  8. 【請求項８】経口用、注射用もしくは浴びせかけ可能な
    配合物の形の、または動物用飼料、または動物用飼料に
    添加するためのプレミックスもしくは補助添加物の形で
    ある、請求項７に記載の組成物。
  9. 【請求項９】動物における寄生状態、ならびに農業およ
    び園芸における有害生物侵入を含む昆虫または寄生虫の
    感染または侵入に対処する方法であって、請求項１ない
    し４のいずれか１項に定義された式（Ｉ）の化合物の有
    効量を上記の感染もしくは侵入に関与する生物に、また
    はその感染もしくは侵入場所に施すことよりなる上記方
    法。
  10. 【請求項１０】同化しうる炭素源、窒素源、および無機
    塩類を含有する水性栄養培地中で培養された際に、請求
    項１で定義された抗生物質を回収可能な量を産生しう
    る、ATCC 53718と同定される特性を備えたストレプトミ
    セス属の菌株の、生物学的に純粋な培養物。
  11. 【請求項１１】同化しうる炭素源、窒素源、および無機
    塩類を含有する水性栄養培地中で培養された際に、請求
    項１で定義された抗生物質の回収可能な量を産生しう
    る、ストレプトミセス・ハイグロスコピクス（Streptom
    yces hygroscopicus）ATCC 53718。
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