JPH07103009B2 - 哺乳類皮膚への局所塗布用組成物 - Google Patents

哺乳類皮膚への局所塗布用組成物

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JPH07103009B2
JPH07103009B2 JP2194687A JP19468790A JPH07103009B2 JP H07103009 B2 JPH07103009 B2 JP H07103009B2 JP 2194687 A JP2194687 A JP 2194687A JP 19468790 A JP19468790 A JP 19468790A JP H07103009 B2 JPH07103009 B2 JP H07103009B2
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hair
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ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は新規オリゴ糖、特にグリコシド結合を介して結
合されたウロン酸残基及びヘキソサミン残基を有するエ
ステル化二糖に係る。本発明は更に、該エステル化二糖
の合成及び特に化粧品及び薬剤組成物としての使用に係
る。
従来技術 特定のα−1,4エステル化二糖とその合成及び凝血制御
用の使用については、Choay S.A.によりヨーロッパ特許
公開EP−Ａ−O 064 012号明細書中に記載されている。
これらのα−1,4二糖は下記の構造を有すると言われて
いる。
ここではＺはアジ化物のような窒素官能基、又は構造−
NHB（Ｂは−Ｈ、又はアセチルもしくは有機又は無機カ
チオンとの塩としての硫酸のような官能基である。）を
有する基、Ｍは−Ｈ又は−SO3M1（M1は有機又は金属カ
チオン、特にアルカリ金属）又はアセチル基、ＲはC1〜
C4のアルキル基、特にメチル又はアリール基、Ａは酸又
は−COOR1（R1は−Ｈ又はC1〜C4のアルキル基、特にメ
チル）のような官能基、又は金属、特にアルカリ金属を
表す。
化合物自体 本発明の新規エステル化オリゴ等はChoay S.A.により記
載されている二糖と異なる。
発明の定義 従って、本発明は下記構造： を有するウロン酸残基と、下記構造： を有するヘキソサミン残基とから構成される少なくとも
１個のエステル化二糖単位を含有するエステル化オリゴ
糖を提供するものであり、前記式中、 Ｒ′はC3〜C10のアルキル又は Ｒ″は−Ｈ、C1〜C4のアルキル、−CO（CH2）mCH3又は
−SO3M、Ｒは−Ｈ、−CO（CH2）mCH3又は−SO3M、Ｍ
は−Ｈ又は金属もしくは有機カチオン、ｎは０又は１〜
７の整数、ｍは０又は１もくは２の整数を表し、Ｒ″で
表される基は同一又は異なり、各ピラノース環構造の一
つのＲ″基はα−1,3、α−1,4、β−1,3又はβ1,4構造
を有するグリコシド結合により結合され、−COOR′、−
CH2OR″及び−OR″基はピラノース環に関していずれか
の構造をとり、エステル化オリゴ糖が下記構造： を有するエステル化二糖であるとき、Ｒ′はC5〜C10の
アルキル又は である。
エステル化オリゴ糖 本発明のエステル化オリゴ糖は２〜８、好ましくは２〜
４個の糖残基を含み得、そのうち少なくとも２個の糖残
基が本明細書で定義されたエステル化二糖を形成する。
好ましくは、エステル化オリゴ糖は、構造（2B）を有す
るヘキソサミン残基とグリコシド結合を介して結合され
た構造（2a）を有するウロン酸残基から構成されるエス
テル化二糖である。
本発明のエステル化二糖の特に好適な例は下記の構造を
有している。尚、ここでＲ′、Ｒ″Ｒは上記と道義で
ある。
第１の一般構造を下記に示す。
エステル化二糖（４）の具体例は、下記（５）、
（６）、（７）及び（８）の構造を有している。
別の一般構造は下記の通りである。
エステル化二糖（９）の具体例は、下記（10）及び（1
1）の構造を有している。
別の一般構造を下記に示す。
エステル化二糖（12）の具体例は、下記（13）の構造を
有している。
別の一般構造を下記に示す。
エステル化二糖（14）の具体例は、下記（15）の構造を
有している。
別の一般構造を下記に示す。
エステル化二糖（16）の具体例は、下記（17）及び（1
8）の構造を有している。
別の一般構造を下記に示す。
エステル化二糖（19）の具体例は、下記（20）の構造を
有している。
別の一般式構造を下記に示す。
エステル二糖（21）の具体例は、下記（22）の構造を有
する。
別の一般構造を下記に示す。
エステル化二糖（23）の具体例は、下記（24）及び（2
5）の構造を有する。
別の一般式構造を下記に示す。
エステル化二糖（26）の具体例は、下記（27）の構造を
有する。
別の一般構造を下記に示す。
エステル化二糖（28）の具体例は、下記（29）の構造を
有する。
新規エステル化オリゴ糖の合成 本発明の新規エステル化オリゴ糖を合成するための可能
な２種類の方法について検討する。
1.多糖の加水分解 ヘキソサミン残基と結合されたウロン酸残基を有する少
なくとも１個の二糖を含有するオリゴ糖を生成するため
には、未修飾のグリコサミノグリカン鎖を部分的に加水
分解すればよい。次に本発明の対応するエステル化オリ
ゴ糖を形成するべくオリゴ糖を修飾すればよい。この合
成は特に（４）、（９）及び（12）の型の一般構造を有
するエステル化オリゴ糖の製造に適している。
発明の定義 従って、本発明は構造（４）、（９）及び（12）から選
択された一般構造を有するエステル化オリゴ糖の合成方
法を提供するものであり、該方法は、 （ｉ）下記構造： を有するウロン酸残基のＣ−１位にグリコシド結合され
た下記構造： を有するヘキソサミン残基を有する少なくとも１個の二
糖単位を含有するオリゴ糖フラグメントを生成すべくグ
リコサミノグリカン鎖を化学的に切断する段階と、 （ii）構造（４）、（９）及び（12）から選択された一
般構造を得るべく、遊離水酸基のアシル化、遊離アミノ
基のアシル化、遊離水酸基の硫酸化、遊離アミノ基の硫
酸化、遊離水酸基のエステル化及び遊離水酸基のエーテ
ル化から選択された１個以上の処理工程により前記オリ
ゴ糖フラグメントを修飾する段階とを含む。
この合成のための出発物質を形成する好適なグリコサミ
ノグリカン鎖は、コンドロイチン硫酸及びヒアルロン酸
である。
本発明のエステル化オリゴ糖を得るためにオリゴ糖に適
用され得る修飾段階については、残っている遊離水酸基
をエステル化又はアシル化するべく、ヘキソサミン部分
の２−アミノ基をアシル化し、そしてウロン酸部分のカ
ルボキシル基をエステル化するように段階的に実施する
ことが好ましい。
未修飾グリコサミノグリカン鎖の化学的切断は、好まし
くは酸加水分解又は酵素消化により得られる。
方法１を説明するために、コンドロイチン硫酸から出発
する構造（５）を有するエステル化二糖の合成について
以下に記載する。
酸加水分解によりコンドロイチン硫酸から二糖コンドロ
シン（30）を得た。100℃で４時間還流することにより1
0gのコンドロイチン硫酸を200mlの2N硫酸で加水分解し
た。得られた加水分解物を水素形態のDowex 50W−X8（2
00−400メッシュ）樹脂上でクロマトグラフィにかけ
た。0.2N硫酸でカラムを溶離し、全フラクションをニン
ヒドリン／塩化第二鉄試薬で試験した。飽和水酸化バリ
ウムで中和させ、乾燥粉末に凍結乾燥後、コンドロシン
の生成を示す第１の大きく幅の広いピークが得られた。
使用した方法はOlavesen＆Davidson,J.Biol.Chem.240
（３）,992−996（1965）に記載の方法である。
無水酢酸を使用するコンドロシンの選択的Ｎ−アセチル
化によりＮ−アセチルコンドロシン（31）を調整した。
500mlの重炭酸塩緩衝液に500mgのコンドロシンを溶解
し、０〜５℃まで冷却した。重単酸塩緩衝絵は10mgの0.
1MのNa2CO3とpH9を有する90mlの0.1MのNaHCO3とを混合
することにより調整した。これに0.22mlの結水酢酸を撹
拌下に加えた。次に混合物を０℃で一晩放置した。これ
を酸形態のDowex 50W−X8（200−400）カラムに加え
た。３ベッド容量の蒸留水で溶離し、水性溶離物を凍結
乾燥後、I.R.及びN.M.R.分光によりＮ−アセチルコンド
ロシンとして特徴付けられる白色の綿毛状固体を得た。
使用した方法はOlavesen＆Davidson,Ibidに記載の方法
である。
トリエチルアミン−Ｎ−スルホン酸を使用してヘキサミ
ン部分のＣ−６位の生成物を硫酸化した。500mgのＮ−
アセチルコンドロシンを乾燥ベンゼから数回蒸発させ、
5mgのジメチルホルムアミド、7.5mlのベンゼン及び0.5m
lのピリジンから成る混合物に加えた。9.12mgのトリエ
チルアミン−Ｎ−スルホン酸を加え、反応容器を室温で
26時間震盪させた。得られた溶液を黄色のシロップ（浴
温度＜50℃）状になるまで減圧下で蒸発させ、２×5ml
エーテルで抽出した。得られた湯を10mlのクロロホルム
で抽出し、残留スルホン酸を除去した。クロロホルム洗
液及び不溶性の固体を４×5mlの水でそのまま洗浄し
た。水フランクションを合わせて凍結乾燥した処、I.R.
及びN.M.R及びT.L.C.により特徴付けられる白色の綿毛
状固体としてＮ−アセチルコンドロシン−６−０−硫酸
を得た。
使用した方法は、Olavesen＆Davidson,Biochim.Biophy
s.Acta.,101,245−251（1965）に記載の方法である。
変形パメラ（Pummerer）反応を使用してＮ−アセチルコ
ンドロシン−６−０硫酸（32）をエステル化した。5ml
のヘキサノールと水素形態の3.4gのAmberlite IR−120
樹脂とを収容した大きい丸底フロスコに500mgのＮ−ア
セチルコンドロシン６−０−硫酸を加えた。混合物を10
0℃で４時間還流させ、次にヘキサノール及び形成され
た水の蒸留により完全に反応させた。過及び水洗浄に
より残留樹脂を除去した。凍結乾燥により構造（33）の
生成物が得られ、これをI.R.、N.M.R.及びT.L.C.により
特徴付けた。
無水酢酸／ピリジン試薬を使用して完全にアセチル化さ
れた二糖（５）を調製した。500mgのＮ−アセチルコン
ドロシン−６−０−硫酸−C6エステルを300mlの乾燥ピ
リジンに溶解し、20mlの無水酢酸をこれに加えた。次に
混合物を０℃まで冷却し、二糖の全部が溶解するまで撹
拌した。次に室温で48時間撹拌した。得られた茶色の溶
液を300mlの氷水中に注ぎ、３×50mlのクロロホルムで
抽出した。クロロホルム溶液を45℃の減圧下で蒸発乾涸
し、黄色いシロップを得た。これをエタノールで処理し
て非晶質の固体を得、次にこの固体を酢酸エチルでケイ
酸カラムから溶離し、凍結乾燥して非晶質の白色粉末を
得た。
使用した方法は、Olavesen＆Davidson,J.Biol.Chem.240
（３）,992−996（1965）に記載の方法である。
2.ウロン酸及びヘキソサミン残基の縮合 ヘキソサミン残基にＣ−１位を介してβ構造で結合され
た少なくとも１個のウロン酸残基を有する本発明のエス
テル化オリゴ糖、又はウロン酸残基にＣ−１位を介して
α又はβ構造で結合された少なくとも１個のヘキソサミ
ン残基を有する本発明の特定のエステル化オリゴ糖は、
該当するウロン酸及びヘキソサミン残基の縮合により調
製することができる。この合成は、特に（14）、（1
6）、（19）、（21）、（23）、（26）及び（28）の型
の一般構造を有するエステル化オリゴ糖の製造に適して
いる。
発明の定義 従って、本発明はヘキソサミン残基にＣ−１位を介して
β構造で結合された少なくとも１個のウロン酸残基を有
するか又はウロン基にＣ−１位を介してα又はβ構造で
結合された少なくとも１個のヘキソサミン残基を有する
エステル化オリゴ糖の合成方法をも提供するものであ
り、該方法は、（ｉ）オリゴ糖中間生成物を物性するべ
く、下記構造： を有するヘキソサミン残基を、下記構造： を有するウロン酸残基と縮合させる（ここで両者残基の
官能基は、一方の残基のＣ−１と他方の残基のＣ−３又
はＣ−４位の遊離水酸基との間のみにグリコシド結合が
形成されるように修飾又は保護されており、こうして形
成されたグリコシド結合がα構造であるかあるいはβ構
造であるかはＣ−１位に残っている基の性質により決定
される）段階と、（ii）エステル化オリゴ糖を形成する
べく、還元、酸触媒反応及び塩基触媒反応から選択され
た１個以上の処理工程を任意の順序で実施することによ
り、オリゴ糖中間生成物から少なくとも１個の保護基を
脱離する段階とを含む。
該方法は、遊離水酸基のアシル化、遊離アミノ基のアシ
ル化、遊離アミノ基の硫酸化、遊離水酸基の硫酸化、遊
離水酸基のエステル化及び遊離水酸基のエーテル化から
選択された１個以上の処理工程を任意の順序で実施する
ことにより、オリゴ糖中間生成物を修飾する段階を更に
含んでいることが好ましい。
方法２を説明するために、単糖の縮合により構造（15）
を有するエステル化二糖の合成方法について記載する。
（β−1,4）二糖（36）を得るべく、下記のように単糖
（34）及び（35）の縮合により、構造（15）を有するエ
ステル化二糖を調製した。
Ｎ−アセチルグルコサミンのオキサゾリン誘導体である
構造（34）は、Ｃ−１位にα−C1を挿入するようにHort
on＆Wolfrom,J.Org.Chem.27,1794（1962）中に記載の方
法によりＮ−アセチルグルコサミンを塩化アセチルと反
応させ、その後Lemieux＆Driguez,J.Am.Chem.Soc.97,40
63（1975）中に記載の方法により塩化テトラエチルアン
モニウムの存在下でオキサゾリンを形成することにより
調製した。オキサゾリンは［α］Ｄ＝＋10゜を有するシ
ロップであった。化合物（35）は、硫酸の存在下で対応
するウロン酸のナトリウム塩をｎ−ブタノールでエステ
ル化することにより合成した。該ウロン酸は、EP−Ａ−
O 084 999及びEP−Ａ−O 064 012の記載に従って調製し
た。
（34）及び（35）の縮合は、David＆Veyrieres,Carbohy
drate Research 40,23（1975）中の記載に従ってニトロ
メタン及びｐ−トリエンスルホン酸の存在下で実施し
た。この文献は、化合物（37）を得るべく炭素上に担持
されたパラジウムを触媒として使用する水素処理により
（36）を還元する方法についても記載している。
二糖（15）を生成する最終段階は、無水酢酸又は塩化ア
セチルのいずれかを使用する従来方法により構造（37）
上に残っている２個の環水酸基のアセチル化である。
方法２は、以下のように単糖の縮合によりエステル化二
糖（22）を合成する例に関して説明することもできる。
二糖（15）について記載したと同様の反応シーケンスを
実施することにより二糖（22）を調製したが、この場
合、Ｎ−アセチルグリコサミンのオキサゾリン誘導体
（38）は下記のようにヘキシルエステル（39）で調製及
び縮合した。
二糖（40）をナトリウムメトキシドで脱アセチル化し、
次にベンジル保護基を脱離するべく二糖（５）の合成に
関して上述したように還元した。得られた二糖のＣ−６
位を、二糖（５）について上述した方法により硫酸化し
た。最後に二糖（22）を生成するべく残っている水酸基
をアセチル化した。
エステル化オリゴ糖を含有する化粧品及び薬剤組成物 本発明はまた、新規エステル化オリゴ糖、特に本明細書
中に記載のエステル化二糖及びChoay S.A.によりEP−Ａ
−O 064 012中に開示されているような他のエステル化
二糖を含有する哺乳類皮膚の局所塗布に適した化粧品及
び薬剤組成物に係る。これらの組成物は、特にヒト頭皮
に塗布した場合に毛髪の成長促進及び増進に特に有用で
ある。
毛髪成長周期 大部分の哺乳類の毛髪は連続的には成長せず、成長期間
と停止期間とを交互に含む活動周期を有するものと理解
されるべきである。毛髪の成長周期は次の主要な３段階
に分けることができる。
ｉ）成長期（anagen）として知られる成長相。この期間
では毛包は真皮に深く陥入し、毛根細胞が急速に分裂し
て毛髪を形成するべく分化する。
ii）有糸分裂の停止により開始される退縮期（catage
n）として知られる遷移相。この期間では、毛包は真皮
を通って情報に後退し、毛髪の成長は停止する。
iii）休止期（telogen）として知られる休止相。この期
間では、退縮した毛包は密閉された真皮の乳頭細胞の微
少な二次毛芽と下方の毛球とを含んでいる。
新しい成長期相の開始は、毛芽中の急速な細胞の増殖、
真皮乳頭の膨張及び基部膜成分の形成により認められ
る。毛髪周期は、毛包の大部分が休止期相で高い割合の
時間を費やし、発生した毛髪がより細く短く且つ見えに
くくなるまで多数回反復され、これは終毛から軟毛への
転換として知られている。男子被験者の場合、この結果
は男性型禿頭症の発症として現れる。
禿頭症の治療に関する記述 特に男子被験者にヘアトニック等を局所的に塗布するこ
とにより毛髪の成長又は再成長を促進又は維持すること
については、科学文献中に多くの主張が為されている
が、安全性及び効果の両面で消費者に広く許容されてい
るものは未だ存在していない。脱毛又は脱毛進行中のヒ
トの頭部の毛髪の成長用として部分的に成功を収めてい
る恐らく唯一の手段は、脱毛領域に毛髪を委嘱するもの
である。しかしながらこの方法は非常に痛みを伴い、必
ずしも有効ではない。更に、被験者が毛髪移植を受けた
ことは一目見れば直ぐに分かり、この手術後毛髪の再成
長が自然に成長している毛髪と類似した外見をもたらす
までには数箇月又は数年すら必要である。
文献中に報告されている多くの毛髪再成長の研究のうち
で、Proceedings of the Society of Experimenta
l and Biological Medicine,108,59−63におけるMey
er他（1961の研究が特筆に値する。Meyerらは毛を刈っ
たウサギの皮膚に酸性ムコ多糖を繰り返し皮下注射し、
場合によっては通常よりも濃い外見を呈するような毛髪
成長周期が毛髪成長の刺激に伴って開始したと報告して
いる。この報告によると、ヘパリチン（ヘパランとして
も知られている）硫酸が特に有効であり、デルマタン硫
酸及びコンドロイチン−６−硫酸も有効ではあるがその
程度は低いことが発見された。
毛髪の欠損を防止して成長を促進するために、毛髪組成
物にコンドロイチン硫酸を配合することもEP−Ａ−O 03
5 919中でFrajdenrajchにより報告されている。
更に、Shansho SeitakuはJA−59/186911中で、コンドロ
イチン硫酸のようなムコ多糖を含有するシャンプーにつ
いて記載している。
この他にも特に日本関係の文献で、ヒトの皮膚への局所
塗布用製剤、特にヘアトニック中でコンドロイチン硫酸
の使用を主張したものがある。
発明の技術分野 約1500よりも大きい分子量を有する分子は局所的に塗布
した場合皮膚に浸透しにくいと考えられており、従っ
て、数千という分子量を有するコンドロイチン硫酸のよ
うな多糖は局所的に塗布しても頭皮に浸透して毛包の直
ぐ周囲に拡散して毛髪の成長を開始又は増進させるとは
考えにくい。しかしながら、本発明の新規エステル化オ
リゴ糖と、禿頭症の治療用以外の組成物で使用されるこ
とが知られている特定の関連する二糖とを含有する低分
子量のエステル化オリゴ糖は、皮膚の外層を通って毛包
の直ぐ周囲へ拡散し、毛髪の成長を積極的に増進し得る
ことが発見された。
従って、哺乳類の皮膚の軟毛領域にこれらの物質を塗布
すると、軟毛を終毛成長に転換させ得ることがわかっ
た。また、哺乳類の皮膚の終毛の領域にこれらの物質を
塗布することにより哺乳類の終毛の成長速度を増加でき
ることもわかった。
更に、選択されたエステル化オリゴ糖の分子電荷及び極
性は皮膚浸透に影響することも認められた。従って、エ
ステル化オリゴ糖がより極性であり及び電荷を帯びてい
ればいるほど皮膚に浸透しにくくなることは明白であ
り、従って、分子電荷を減少させる程度までエステル化
されたオリゴ糖をこの目的で使用することが有利であ
る。頭皮の皮膚に最適に浸透させるために選択された好
適なエステル化二糖は、１分子当たり少なくとも２、よ
り好ましくは少なくとも６個のエステル基を有する群に
該当する。
発明の定義 従って、本発明は哺乳類の皮膚、特にヒト頭皮に局所塗
布するのに適した組成物を提供するものであり、該組成
物はヘキソサミン及びウロン酸残基を有するオリゴ糖又
はこのようなオリゴ糖の混合物を、化粧品用として及び
生理学的に許容可能な賦形剤と共に含有している。
局所用組成物 組成物は好ましくは１個以上のエステル化オリゴ糖又は
関連する二糖と、固体、半固体又は液体状の生理学的に
許容可能な賦形剤とを含有する組成物である。個々の組
成物の調製で使用される賦形剤の性質は、該当組成物の
投与に使用される方法に依存する。賦形剤は不活性であ
り得るか又はそれ自体に生理学的又は薬剤用としての利
点を備え得る。
本発明のエステル化オリゴ糖又は関連する二糖とベヒク
ルとの相対的な量は重要でなく、要は投与の目的に適し
た有効量のオリゴ糖又は二糖を供給することにあり、賦
形剤は単にこれらの物質のキャリア又は希釈剤としての
み作用する。
オリゴ糖 本発明の組成物に配合され得るオリゴ糖は、上記記載の
１個以上の新規エステル化二糖であり得る。
３又は４個又は５個以上のエステル化糖単位を有するエ
ステル化オリゴ糖を使用することも可能であるが、上述
したように、５個以上のエステル化糖を有する分子はそ
の分子量が過度に大きいため、毛包の直ぐ周囲まで達す
るように皮膚を浸透することが困難であることは明らか
である。
本発明の組成物での使用に適しているものとしてオリゴ
糖、特に毛髪成長又は再成長の促進意外の使用に関して
ではあるがChoay S.A.名義のEP−Ａ−O 064 012に開示
されている内容を含むそれ自体公知のエステル化二糖を
挙げることもできる。
Choay S.A.により記載されたこのようなエステル化二糖
の例は、下記構造： を有するウロン酸残基と、下記構造： を有するヘキソサミン残基（式中、Ｘは−Ｈ、C1〜C4の
アルキル又はアリール基、−CO（CH2）mCH3、又は−SO3
M、Ｘ′は−Ｈ、−CO（CH2）mCH3又は−SO3M、Ｙは−
Ｈ、C1〜C4のアルキル又はＭ、Ｍは−Ｈ又は金属もしく
は有機カチオン、ｍは０又は１もしくは２の整数を表
し、Ｘで表される基は同一又は異なり、各ピラノース環
構造の一つの−OH基はα−1,3、β−1,3、α−1,4又は
β−1,4構造を有するグリコシド結合により結合され、
−COOY、−CH2OX及び−OX基はピラノース環に関してい
ずれかの構造をとる。）とから構成される。
本発明の組成物に配合され得る既知のエステル化二糖の
特に好適な例は、下記構造を有している。尚、Ｘ、
Ｘ′、Ｙ及びＭは上記と同義である。
Choay C.A.名義のEP−Ａ−O 064 012の開示に基づく既
知のエステル化二糖の一般構造を下記に示す。
エステル化二糖（52）の具体例は、下記（53）〜（59）
の構造を有している。
Choay S.A.名義のEP−Ａ−O 064 012の開示に類似して
いるが該開示中には含まれていない更に別のエステル化
二糖の具体例は、下記（60）〜（63）の構造を有してい
る。
本発明の組成物における使用に適するものとして、グリ
コサミノグリカンの化学的分割により生成されるオリゴ
糖、特にコンドロイチン硫酸の酸加水分解により得られ
る構造（30）を有するコンドロシン、及び構造（31）及
び（32）を有するそのＮ−アセチル及びＮ−アセチル、
０−スルホ誘導体も挙げられる。
本発明の組成における使用に適するものとして、該当す
る酵素即ちヘパリチナーゼ、ヒアルロニダーゼ及びコン
ドロイチナーゼにより生成されるヘパラン硫酸、ヒアル
ロン酸及びコンドロイチン硫酸の低分子量限定消化物も
挙げられる。
本発明の組成物での使用に適するものとして、下記構造
を有するヒアロビオウロン酸も挙げられる。
本発明の組成物に配合され得る本発明の新規エステル化
二糖の特に好適な例は、以下に示すように（５）、
（６）、（７）、（８）、（10）、（11）、（13）、
（15）、（17）、（18）、（20）、（22）、（24）、
（25）、（27）、（29）、（30）、（31）及び（32）の
構造を有している。
本発明の組成物に配合され得る本発明の新規エステル化
オリゴ糖及び関連する二糖の特別に好適な例は、上記
（５）、（15）、（22）及び（31）の構造を有してい
る。
適当な賦形剤と共に局所用組成物に配合すべきエステル
化オリゴ糖の量は広い範囲で選択され得るが、一般に組
成物の0.01〜10重量％、好ましくは0.1〜５重量％の量
を局所塗布すると、皮膚に適切な用量をもたらす。
賦形剤 組成物は、エステル化オリゴ糖を適当な希釈液として皮
膚に供給することができるように、化粧品用として又は
生理学的に許容可能な賦形剤を含有する必要がある。
この目的で賦形剤は、組成物の所望の生成物形態に応じ
て広い範囲で選択される。好適な賦形剤は以下に記載す
るように分類できる。
賦形剤はエステル化オリゴ糖の希釈剤、分散剤又は溶媒
として作用し得、従って毛髪及び／又は頭皮に適当な濃
度で均一に塗布及び分配できるような物質である。賦形
剤は好ましくはエステル化オリゴ糖が毛包の直ぐ周囲に
到達するように皮膚へ浸透するのを助けることの可能な
賦形剤である。本発明の組成物は、賦形剤として水及び
／又は水以外の化粧品用として許容可能な少なくとも１
種の賦形剤を含有し得る。
本発明の組成物に使用され得る水以外の賦形剤は、軟化
薬、溶媒、湿潤剤、増粘剤及び粉末のような固体又は液
体を含み得る。単独又は１種以上の賦形剤の混合物とし
て使用され得るこれらの型の賦形剤の各々の例を以下に
挙げる。
軟化薬として、ステアリルアルコール、モノリシノール
酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、プロパン
−1,2−ジオール、ブタン−1,3−ジオール、ミンク油、
セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ス
テアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イ
ソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピ
ル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデ
カン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン
酸セチル、ジメチルポリシロキサン、セバシン酸ジ−ｎ
−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イ
ソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸
ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコ
ール、ラノリン、ひまし油、アセチル化されたラノリン
アルコール類、石油、鉱物油、ミリスチン酸ブチル、イ
ソステアリン酸、パルミチン酸、リノレイン酸イソプロ
ピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシ
ル、ミリスチン酸ミリスチル、 推進剤として、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジ
フルオロメタン、ジクロロテトラフルオルエタン、モノ
クロロジフルオロメタン、トリクロロトリフルオルメタ
ン、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテ
ル、二酸化炭素、亜酸化窒素、 溶媒として、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプ
ロパノール、ひまし油、エチレングリコールモノエチル
エーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、
ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルス
ルホキシド、テトラヒドロフラン、 湿潤剤として、グリセリン、ソルビトール、２−ピロリ
ドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、
フタル酸ジブチル、ゼラチン、 粉末として、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、
澱粉、ゴム、コロイド性二酸化ケイ素、ポリアクリル酸
ナトリウム、テトラアルキル及び／又はトリアルキルア
リールアンモニウム緑粘土、化学的に修飾されたマグネ
シウム・アルミニウムケイ酸塩、有機的に修飾されたモ
ンモリロナイトクレー、水和されたケイ酸アルミニウ
ム、くん蒸シリカ、カルボキシルビニルポリマー、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース、エチレンモノステ
アリン酸グリコール。
水が存在する場合には水を含む組成物中の賦形剤の量
は、好ましくは毛髪の成長を有効に増進するのに十分な
量でエステル化オリゴ糖の少なくとも一部を皮膚に供給
するのに十分な量とすべきである。特に組成物中に成分
がほとんど又は全く存在していない場合、賦形剤の量は
組成物の残余を構成し得、従って10〜99.9％、好ましく
は50〜99.5％、理想的には90〜99％の賦形剤を含有し得
る。
香料 本発明の組成物は、組成物を消費者に許容可能とし且つ
使用を快適にするに十分な量の香料を任意に含有し得
る。一般に、香料は組成物の0.01〜10重量％を構成し得
る。
活性増強剤 本発明の組成物は更に、その存在によりエステル化オリ
ゴ糖の皮膚への移送を更に改良するような活性増強剤を
任意に含有し得る。従って、活性増強剤は、局所的に塗
布した場合、組成物から皮膚へのエステル化オリゴ糖の
分配を有効に増進する。
一連の非電解質について活性増強剤として機能する能力
を調査した処、非イオン系界面活性剤の曇り点温度を実
質的に増加させる能力をもつ化合物は全て活性増強剤で
あることが認められた。このように化合物は、短鎖アル
カノール、ジオール及び短鎖脂肪酸を含む。これに対し
て、長鎖アルコール類（例えばブタン−１−オール及び
シクロヘキサノール）やポリオール（例えばソルビトー
ル及びプロパン−1,2,3−トルオール）のような非イオ
ン系界面活性剤の曇り点温度を低下させるような他の非
電解質は、活性増強剤として機能しない。
従って、活性増強剤は、５重量％の濃度でポリオキシエ
チレン（８）ノニルフェニルエーテルの0.025M水溶液の
曇り点温度を少なくとも10℃増加させることの可能な非
電解質であると定義される。好ましくは活性増強剤は、
曇り点温度を少なくとも15℃、より好ましくは少なくと
も20℃増加させることの可能な剤である。
「曇り点」は温度に対する非イオン系界面活性剤の逆溶
解度の尺度であって、溶液が視覚的に曇るまで非イオン
系界面活性剤の標準清澄水溶液を加熱し、その後温度を
測定することにより決定され得るものと理解されるべき
である。
曇り点温度は、Mat.Res.Std.４ 26（1964）中にBaum他
により記載されている装置及び方法を使用して適宜自動
的に決定することができる。
下記第１表は、活性増強剤として機能する好適な化合物
の例、及び上記に定義した標準試験を使用して各例で得
られた曇り点温度の上昇を列挙したものである。
他の成分 本発明の組成物は、目的の生成物の形態に応じて上記以
外の成分を任意に含有し得る。例えば、防腐剤、保存
剤、酸化防止剤、乳化剤、着色剤及び洗浄剤を配合させ
ることが可能である。ミノキシジル（minoxidil）及び
その誘導体のような毛髪の再成長に影響を及ぼす他の物
質を配合させることも可能である。
本発明の組成物は、種々の化粧品及び薬剤の有効成分、
特に皮膚に塗布した場合毛髪の成長促進以外の何らかの
有効な効果を有する成分の賦形剤として使用することも
できる。
任意の成分の総量は組成物の84.99重量％までの残余を
構成し得る。
組成物の調製方法 本発明は更に、0.01〜10重量％の濃度でオリゴ糖を含有
する組成物を提供するべく、エステル化オリゴ糖を好適
な化粧品又は薬剤用として許容可能な賦形剤と混合する
ことにより、哺乳類の皮膚、特に被験者の毛髪及び／又
は頭皮への局所塗布用組成物の調製方法を提供するもの
である。
組成物の形態 本発明の組成物はロール−球アプリケータのようなアプ
リケータ、又は推進剤を含むエアゾル容器のような噴霧
装置、又は液体生成物を分配するためのポンプ付き容器
での使用に合わせて、ローション、シャンプー、乳液又
はクリームのような液体として調整され得る。あるいは
本発明の組成物は、好適なアプリケータ又は単にチュー
ブ、びん又は蓋付きつぼで使用できるように、又はふき
とり用ティッシュのような液体含浸織物として使用でき
るように、例えばスティック、クリーム又はゲル等の固
体又は半固体状であり得る。
従って、本発明は更に本文中に定義したような組成物を
含有する密閉容器をも提供するものである。
組成物の使用 本発明は更に、禿頭症の局所治療用としてのエステル化
オリゴ糖の使用法を提供するものである。
本発明の組成物はまず第一に、哺乳類の皮膚、特に頭部
が既に禿げているか又は脱毛進行中の被験者の頭皮の局
所塗布用として使用される。該組成物は、禿頭症の発症
を弱めるか又は防ぐために毛髪及び頭皮に予防薬として
塗布してもよい。
組成物の量及び毛髪及び／又は頭皮への塗布頻度は個人
の必要に応じて広い範囲で選択できるが、少なくとも６
箇月にわたって0.001〜1gの選択されたエステル化オリ
ゴ糖を含有する組成物を毎日１〜5g局所塗布すると、ほ
とんどの場合毛髪の成長を促進するものと予想される。
効能試験 本発明の組成物を毎日投与した場合に得られる毛髪成長
期間及び成長量の両者を評価するために、動物モデルと
してラットを使用して本発明の組成物の効能を試験し
た。
このために、定期的に処置領域から毛髪を刈り取り、毛
髪発生の指標として計量した。刈り取った毛髪の重量を
実験期間に対してプロットすることにより得られた成長
曲線から、成長期相の期間の増加は明白であった。
毛髪成長を刺激するものとして知られている化合物であ
るミノキシジルを正のコントロールとして使用し、この
モデルの有効性を確認した。
禿頭症を逆行させるためのあらゆる生成物に必要な属性
である毛髪発生及び成長期相を増加させる能力に基づい
て有効な化合物を選択した。
実施例 以下、本発明の実施例について記載する。
実施例１ 本実施例は、毛髪成長を促進するために頭皮の局所塗布
用として好適な本発明のローションに関する。
ローションの組成を以下に示す。
重量％ 二糖：構造（53） 0.1 エタノール 99.995 香料 十分量 実施例２ 本実施例は、毛髪又は頭皮塗布として好適なヘアトニッ
クに関する。
ヘアトニックの組成を以下に示す。
重量％ 二糖：構造（54） 0.8 エタノール 50 水 49 香料 十分量 実施例３ 本実施例も又、頭皮の局所塗布用として好適なローショ
ンに関するものである。
ローションの組成を以下に示す。
重量％ 二糖：構造（55） 1.5 プロパン−２−オール 10 エタノール 88.5 香料 十分量 実施例４ 本実施例も又、毛髪又は頭皮塗布用として好適なヘアト
ニックに関するものである。
ヘアトニックの組成を以下に示す。
重量％ 二糖：構造（56） 0.2 エタノール 40 水 59.80 香料 十分量 実施例５〜８ 以下の組成は、男子又は女子の頭部の禿頭症状又は進行
中の禿頭症状の治療用として局所的に使用され得るロー
ションを表す。
実施例９〜12 以下の組成は、禿頭症の治療に使用され得るクリームを
表す。
実施例13 本実施例は、本発明の新規二糖を含有する内相含有度の
高い油中水滴型エマルジョンに関する。
エマルジョンは、10容量％の油相と10容量％の水相とか
ら構成した。
油相及び水相の組成を以下に示す。油相 重量％ モノオレイン酸ソルビタン 20 Quarterium−18ヘクトライト ５ 液体パラフィン 75水相 重量％ 二糖：構造（６） 0.5 キサンチンゴム 1 保存剤 0.3 香料 十分量 塩化ナトリウム（１重量％溶液） 100まで 10容量部の油相に90容量部の水相を撹拌下で緩慢に加え
ることによりエマルジョンを調製した。
こうして形成された内相含有度の高い油中水滴型エマル
ジョンは、毛髪の成長及び再成長を促進させるために頭
皮に局所的に塗布することが可能である。
以下の実施例14〜18は、頭皮上で毛髪成長を促進するた
めに毛髪及び頭皮の洗浄用として使用されるシャンプー
に関するものである。
実施例14 重量％ ラウリルエーテル硫酸ナトリウム （2 EO）:21％AD 41.4 ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン＊30％AD 4 ココナツ脂肪酸ジエタノールアミン 1.5 トリエトキシリン酸オレイル（BRIPHOS 03D） 1 ポリグリコール−ポリアミン縮合樹脂 （POLYQUART H）:50％活性 1.5 保存剤、着色剤、塩 0.58 二糖：構造（７） 5 香料 十分量 水 100まで 実施例15 重量％ ラウリルエーテル硫酸ナトリウム （2 EO）:100％AD 12 POLYQUART H:50％活性 2.5 BRIPHOS 03D 2.5 二糖：構造（８） 4 香料 十分量 水 100まで 実施例16 重量％ ラウリル硫酸モノエタノールアミン:100％AD 20 POLYQUART H:50％活性 3 BRIPHOS 030D 1.7 ココナツジエタノールアミド 5 二糖：構造（５） 1 香料 十分量 水 100まで pHは6.5に調整した。
実施例17 重量％ ラウリルエーテル硫酸ナトリウム （3 ED）:100％AD 12 POLYQUART H:50％活性 0.3 BRIPHOS 03D 1 二糖：構造（10） 2 香料 十分量 水 100まで pHは6.5に調整した。
実施例18 重量％ ラウリルエーテル硫酸ナトリウム （2 EO）:100％AD 12 POLYQUART H:50％活性 3 BRIPHOS 030D 1 乳白剤 9 二糖：構造（11） 5 香料 十分量 水 100まで pHは6.5に調整した。
実施例19〜24 以下の実施例19〜24は、頭皮に局所的に塗布され得る本
発明の粉末組成物に関する。
実施例25 本実施例は、毛髪の成長を促進するために頭皮に局所的
に塗布するのに好適な本発明のローションに関する。
ローションの組成を以下に示す。
重量％ 二糖：構造（24） 0.1 エタノール 99.995 香料 十分量 実施例26 本実施例は、毛髪又は頭皮に塗布するのに好適なヘアト
ニックに関する。
ヘアトニックの組成を以下に示す。
重量％ 二糖：構造（25） 0.9 エタノール 50 水 49 香料 十分量 実施例27 本実施例も又、頭皮に局所的に塗布するのに好適なロー
ションに関する。
ローションの組成を以下に示す。
重量％ 二糖：構造（27） 1.5 プロパン−２−オール 10 エタノール 88.5 香料 十分量 実施例28 本発明も又、毛髪又は頭皮に塗布するのに好適なヘアト
ニックに関する。
ヘアトニックの組成を以下に示す。
重量％ 二糖：構造（29） 0.2 エタノール 40 水 59.80 香料 十分量 実施例29〜32 以下の組成は、男子又は女子頭部の禿頭症又は進行中の
禿頭症の治療用として局所的に使用可能なローションを
表す。
実施例33〜36 以下の組成は、禿頭症の治療用として使用可能なクリー
ムを表す。
実施例37 本実施例は、本発明の新規二頭を含有する内相含有度の
高い油中水滴型エマルジョンを表す。
エマルジョンは、10容量％の油相と90容量％の水相とか
ら構成した。
油相及び水相の組成を以下に示す。油相 重量％ モノオレイン酸ソルビタン 20 Quqrtenium−18ヘクトライト 5 液体パラフィン 75 水相 二糖：構造（36） 0.5 キサンチンゴム 1 保存剤 0.3 香料 十分量 塩化ナトリウム（１重量％溶液） 100まで 10容量部の油相に90容量部の水相を撹拌下で緩慢に加え
ることによりエマルジョンを調製した。
こうして形成された内相含有度の高い油中水滴型エマル
ジョンは、毛髪の成長及び再成長を促進するために頭皮
に局所的に塗布することが可能である。
以下の実施例38〜42は、頭皮上で毛髪の成長を促進する
ために毛髪及び頭皮の洗浄用として使用されるシャンプ
ーを表す。
実施例38 重量％ ラウリルエーテル硫酸ナトリウム （2 EO）:21％AD 41.4 ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン:30％AD 4 ココナツ脂肪酸ジエタノールアミン 1.5 トリエトキシリン酸オレイル（BRIPHOS 03D） 1 ポリグリコール−ポリアミン縮合樹脂 （POLYQUART H）:50％活性 1.5 保存剤、着色剤、塩 0.58 二糖：構造（37） 5 香料 十分量 水 100まで 実施例39 重量％ ラウリルエーテル硫酸ナトリウム （2EO）:100％AD 12 POLYQUART H:50％活性 2.5 BRIPHOS 03D 2.5 二糖：構造（15） 4 香料 十分量 水 100まで 実施例40 重量％ ラウリル硫酸モノエタノールアミン:100％AD 20 POLYQUART H:50％活性 3 BRIPHOS 03D 1.7 ココナツジエタノールアミド 5 二糖：構造（56） 1 香料 十分量 水 100まで pHは6.5に調整した。
実施例41 重量％ ラウリルエーテル硫酸ナトリウム （3 EO）:100％QD 12 POLYQUART H:50％活性 0.3 BRIPHOS 03D 1 二糖：構造（57） 2 香料 十分量 水 100まで pHは6.5に調整した。
実施例42 重量％ ラウリルエーテル硫酸ナトリウム （2 EO）:100％AD 12 POLYQUART H:50％活性 3 BRIPHOS 03D 1 乳白剤 9 二糖：構造（58） 5 香料 十分量 水 100まで pHは6.5に調整した。
実施例43〜47 以下の実施例43〜47は、頭皮に局所的に塗布可能な本発
明の粉末組成物を表すものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウオルター・トーマス・ギブソン イギリス国、ノーザンプトンシヤー・エ ヌ・エヌ・８・３・ピー・エフ、ウエリン グバロウ、ブレイド・コート・８

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】化粧品用として又は生理学的に許可可能な
    賦形剤と共に有効量の下記エステル化オリゴ糖を含有し
    ている哺乳類皮膚への局所塗布用組成物であって、前記
    エステル化オリコ糖は 構造： を有するウロン酸残基と、下記構造： を有するヘキソサミン残基とから構成される少なくとも
    １個のエステル化二糖単位を有するエステル化オリゴ糖
    であって、前記式中、Ｒ′はC3〜C10のアルキル Ｒ′は−Ｈ、C1〜C4のアルキル、−CO（CH2）mCH3又は
    −SO3M、Ｒ″は−Ｈ、−CO（CH2）mCH3又は−SO3M、Ｍ
    は−Ｈ、又は金属もしくは有機カチオン、ｎは０又は１
    〜７の整数、ｍは０又は１もしくは２の整数を表し、
    Ｒ′で表される基は同一又は異なり、各ピラノース環構
    造の一つのＲ′基はα−1,3、α−1,4、β−1,3又はβ
    −1,4構造を有するグリコシド結合により結合され、−C
    OOR′、−CH2OR′及び−OR′基はピラノース環に関して
    いずれかの構造をとり、エステル化オリゴ糖が下記構
    造： を有するエステル化二糖であるときＲ′はC5〜C10のア
    ルキル又は である前記組成物。
  2. 【請求項２】下記構造： を有するウロン酸残基と、下記構造： を有するヘキソサミン残基 （式中、Ｘは−Ｈ、C1〜C4のアルキル、CO（CH2）mC
    H3、−SO3M又はアリール基、Ｘ′は−Ｈ、−CO（CH2）m
    CH3又は−SO3M、Ｙは、−Ｈ、C1〜C2のアルキル又は
    Ｍ、Ｍは−Ｈ又は金属もしくは有機カチオン、ｍは０又
    は１もしくは２の整数を表し、Ｘで表される基は同一又
    は異なり、各ピラノース環構造の一つの−OH基はα−1,
    3、β−1,3、α−1,4又はβ−1,4構造を有するグリコシ
    ド結合により結合され、−COOY、−CH2OX及び−OX基は
    ピラノース環に関していずれかの構造をとる。）とを含
    む有効量のエステル化二糖単位を含有し、ただし で表わされる二糖を除く補乳類皮膚への局所塗布用組成
    物。
  3. 【請求項３】エステル化二糖が下記構造： を有する群から選択される特許請求の範囲第２項に記載
    の組成物。
  4. 【請求項４】ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸及びコンドロ
    イチン硫酸から選択されたグリコサミノグリカンから誘
    導された低分子限定酵素消化物を有効量含有している哺
    乳類皮膚への局所塗布用組成物。
  5. 【請求項５】組成物中に存在しているエステル化オリゴ
    糖の有効量が0.01〜10重量％である特許請求の範囲第１
    項から第４項のいずれかに記載の組成物。
  6. 【請求項６】組成物中に存在しているエステル化オリゴ
    糖の有効量が0.01〜５重量％である特許請求の範囲第１
    項から第５項のいずれかに記載の組成物。
  7. 【請求項７】賦形剤が10〜99.99重量％を形成している
    特許請求の範囲第１項から第６項のいずれかに記載の組
    成物。
  8. 【請求項８】賦形剤が50〜99.5重量％を形成している特
    許請求の範囲第１項から第７項のいずれかに記載の組成
    物。
  9. 【請求項９】香料を更に含有している特許請求の範囲第
    １項から第８項のいずれかに記載の組成物。
  10. 【請求項１０】活性増強剤を更に含有している特許請求
    の範囲第１項から第９項のいずれかに記載の組成物。
  11. 【請求項１１】クリーム、ゲル、ローション又はスティ
    ックの形態である特許請求の範囲第１項から第10項のい
    ずれかに記載の組成物。
JP2194687A 1985-08-01 1990-07-23 哺乳類皮膚への局所塗布用組成物 Expired - Lifetime JPH07103009B2 (ja)

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