JPH07103015B2 - ｐＨ制御膜コーチングを有する徐放性医薬製剤 - Google Patents

ｐＨ制御膜コーチングを有する徐放性医薬製剤

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JPH07103015B2
JPH07103015B2 JP2508987A JP50898790A JPH07103015B2 JP H07103015 B2 JPH07103015 B2 JP H07103015B2 JP 2508987 A JP2508987 A JP 2508987A JP 50898790 A JP50898790 A JP 50898790A JP H07103015 B2 JPH07103015 B2 JP H07103015B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、pH制御拡散膜により周囲を取り囲まれたコア
薬物からなる微粒子の形態の経口用徐放性医薬製剤に関
する。
よく知られているように、多くの医薬製剤、特にアスピ
リン、アセトアミノフェン、プロプラノロール、デキス
トロメトルファン等の薬物を含有する製剤の有効性の最
長時間は、体内の薬物の生物学的変態及び／又は消失の
ため、ほんの数時間しかない。従って、薬物の治療濃度
を長期間得るために、頻度高く繰り返して投与をしなけ
ればならない。更に、これらの薬物は、普通、消化液に
容易に溶解し、総投与量が直ちに血流中に入ってしま
う。最初の高いピーク濃度後、血流中の薬物濃度は、生
物学的消失により、定常的に減少し、かくして、投与と
投与との間の最終時期には治療効果がほとんどないか全
くなくなってしまう。結果として、通常、谷対山比によ
り通常測定されるように、血中の薬物濃度のピーク及び
谷に対応して投与の間で治療効果が絶えず変化する。
一層定常的な薬物濃度を与えるのを試みる一つの共通的
なアプローチには、例えば、アスピリンをカプセル層用
材料でマイクロカプセル化し、そうしないアスピリンよ
りも溶出速度を一層ゆっくりさせることがある。その点
に関する初期の研究は、米国特許第3,155,590号、第3,3
41,416号、第3,488,418号及び第3,531,418号各明細書に
示されている。とりわけ、これらの特許明細書はエチル
セルロースを含有するシクロヘキサン熱溶液中にアスピ
リン粒子を分散させ、次いでブチルゴム又はポリエチレ
ン等の相分離誘導剤を導入することを開示する。冷却す
ると、アスピリン粒子はエチルセルロースで被覆される
ようになる。次いで、被覆された粒子と錠剤用賦形剤と
混合し投与寸法の錠剤にする。服用されると、錠剤はす
ぐに崩壊し、カプセル封入されているアスピリンの個々
の粒子が胃中に分散される。胃液がゆっくりとカプセル
壁中に拡散し、アスピリンを溶解し、そして溶解したア
スピリンはゆっくりとカプセル壁より体中に拡散し浸出
する。得られる血中濃度は測定できる程度に持続する
が、アスピリンは、すぐに体中に拡散されて、最初、高
血中濃度であり、数時間以内に急速に減少してしまう。
これらの溶出特性は、血中アスピリン濃度対時間曲線を
望ましいものにしない。
ガイ（Guy）氏の米国特許第4,025,613号明細書は多層錠
を開示する。一つの層は酢酸フタル酸セルロースで被覆
したアスピリンからなり、他の層は被覆しないアスピリ
ンである。上で検討したように、多層のマイクロカプセ
ル化されている粒子について、溶出速度は急に減少して
しまい、８時間における適切なアスピリン濃度を維持さ
せるために、２〜３時間における血中アスピリン濃度
は、治療濃度を大幅に超えさせなければならない。結果
として、溶出速度を調節し、従って、薬物の徐放性の時
間的調節をする努力がなされてきた。例えば、溶出速度
が、塗布されるスプレーコーチング剤のワックス／エチ
ルセルロース比を調節することによりコントロールされ
ると記載されているペーターズ（Peters）氏の米国特許
第3,492,397号明細書を参照されたい。溶出速度を、コ
ーチングの厚さを変動させることにより制御できること
を記載する米国特許第4,205,060号及び第3,488,418号各
明細書も参照するとよい。
カプセル封入されている医薬組成物を与える別の方法
が、公表されている欧州特許出願公開公報第77,956号
（1983年５月４日公開）明細書中に検討されている。欧
州特許公開公報第77,956号明細書は、被覆されている医
薬化合物及び食料等のコア材料を含有するマイクロカプ
セルの使用を開示する。層形成材料としてエチルセルロ
ースを含有する溶液中に、このコア材料を分散させるこ
とによりコーチングを施す。この分散物を冷却すること
により、コア材料の分散物からエチルセルロースを相分
離させる。この冷却中、エチルセルロースがまだ「ゲ
ル」状態にある間に、撹拌下で腸溶性ポリマー材料を添
加することにより、この腸溶性ポリマー材料をエチルセ
ルロースコーチング層中に配合する。こうして添加され
た腸溶性ポリマー材料はコーチング層中に浸透し且つ分
散される。マイクロカプセルが投与されても、通常、活
性化合物の放出が胃中で起こらない。しかし、腸溶性ポ
リマー材料は、腸管中では容易に溶解し、それによりマ
イクロカプセルを多孔質にする。マイクロカプセルの多
孔性は、腸管中での活性化合物の急速な放出を促進す
る。
同様なアプローチが特公昭第56−12614号公報明細書（1
981年３月23日に公告）中に見いだされる。該明細書に
は、酸性の胃液には容易に溶解しないが、腸内のpHで急
速（数分以内）に溶解する腸溶性保護コーチング組成物
が開示されている。腸溶性コーチング剤は、例えば、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ジアセ
チンのようなゲル化剤、及びヒドロキシプロピルメチル
セルロースの水性分散物である。ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートを腸溶性コーチング剤として
使用する特公昭第56−11687号公報明細書（1981年３月1
6日に公告）も参照されたい。
上記欧州特許及び日本特許公報明細書に記載されている
系は、本質的に「遅延」放出機構である。胃中で薬物放
出の遅延があり、しかし、一旦、被覆薬物が腸に到達す
ると薬物の放出が急速におこる。腸内での薬物の徐放は
おこらない。更に、これらの系では、加工の難しさをも
たらす「混合されている」層材料を使用する。
最後に、1987年２月24日に本出願人が出願した同時に係
属する出願第017,988号の明細書に記載について言及す
る。この係属出願の明細書には、エチルセルロース等の
マイクロカプセルコントロールコーチングの内層と酢酸
フタル酸セルロース等の腸溶性コーチングの外層とを有
する二重に被覆された薬物からなる徐放性医薬製剤が開
示されている。このような二層材料は胃中にある間コア
薬物を１時間当たり約10％未満放出するが、しかし腸内
ではコア薬物をゆっくりと放出して８時間若しくはそれ
以上の間にわたって適当な薬物濃度を与える。これは改
良された結果を示すが、pHにより制御した透過性を与え
るようにデザインしたフィルム形成性ポリマーは所定の
薬物の放出プロフィールの増加した柔軟性を与え、二重
構造の必要性を除去することによる加工の容易性及びよ
り経済性を与えるであろう。
従って、pHにより制御された透過性を有するフィルム形
成性ポリマーに対する必要性が依然とあり、該フィルム
形成性ポリマーはコア薬物粒子を被覆するのに使用で
き、薬物の遅れた、徐放性を与える微粒子を生じさせる
ことができる。
発明の概要 本発明は、pH制御透過性を有するフィルム形成性ポリマ
ーを使用して徐放性医薬製剤を提供することにより上記
のような必要性を合致させる。このフィルム形成性ポリ
マーはpH制御拡散膜を形成するために使用される。pH制
御拡散膜は特にコア薬物粒子のコーチングとして使用さ
れ、徐放性医薬微粒子を形成する。
好適なフィルム形成性ポリマーは、腸内のpHで不溶性に
するように変成されている酢酸フタル散セルロース（CA
P）のような腸溶性ポリマー、又はpH感受性にするよう
に修正されているメタクリル酸／アクリル酸エステルコ
ポリマー（MAA）のような不溶性拡散バリヤーからな
る。
CAP腸溶性ポリマーは、セルロース主鎖へエステル結合
により結合されている一つのカルボキシル基をもつフタ
ル酸を含有し、第二のカルボキシル基は遊離酸のままで
あり、その結果、フィルム形成性ポリマーは低いpH値で
疎水性であり、高いpH値で親水性で且つ可溶性である。
変成時、変成したフィルム形成性ポリマーは腸溶性ポリ
マーに結合されている疎水性ステアリル側鎖を含有し、
高pH値で不溶性のままでいるポリマーをもたらす。変成
ポリマーの透過性はpHの関数である。
MAA変成ポリマーはエステル基を部分的に置き換えた酸
基を含む。そのポリマーは低いpHで低い透過性のフィル
ムを形成するが、しかし、透過性は高いpHで増加する。
何故なら、酸基がより親水性の塩に変換されるからであ
る。
その他のフィルム形成性ポリマーも、コア薬物粒子を被
覆するのに使用されるとき、一定の特性を有するかぎり
使用できる。フィルム形成性ポリマーの好適な特性は、
非毒性でなければならず、フイルム形成能がなければな
らず、低いpHでの疎水性から中性若しくはアルカリ性pH
で親水性に変化する部分を有しなければならず、そし
て、中性若しくはアルカリ性のpHで無傷なフイルムを維
持するセクションを有しなければならない。
上記した変成CAPに加えて、酢酸トリメリット酸セルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロースフタレート、酢酸テ
トロヒドロフタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート及び酢酸フタル酸ポリビニル
を長鎖脂肪酸のような疎水性側鎖の結合により変成で
き、その結果、それらは、酸性環境内内で低い透過性で
あるが、アルカリ性若しくは中性pHで無傷であるが高い
透過性を有するフイルムを形成する。
同様に、上記した変成MAAに加えて、ポリエチレン無水
マレイン酸、ポリスチレン無水マレイン酸及びその他の
関連コポリマーも、pH制御透過性を好適に有するフイル
ム形成性ポリマーに配合できる。低いpHで疎水性であり
且つ中性pHで親水性である酸基は、これらのポリマー中
に含まれる酸無水物基から形成される。疎水性コポリマ
ーサブユニットは、フイルムを中性又はアルカリ性pHで
無傷に保つ。
本発明の徐放性医薬製剤は、pH制御、単一被覆、拡散膜
を使用する。好ましくは、徐放性医薬製剤は、pH制御拡
散膜により取り囲まれたコア薬物粒子の微粒子の多単位
の形態である。pH制御拡散膜は、コア薬物粒子上に本発
明のpH感受性フイルム形成性ポリマーを被覆することに
より形成される。膜の透過性がpH制御されているため、
胃中（低いpHに出会う）では有意な量のコア薬物を放出
しないが、腸内（高いpHに出会う）ではゆっくり定常的
に薬物を放出する。
コア薬物は、制御膜を通過して腸内でゆっくりと放出さ
れるように消化液中でほどよく溶解性であるものである
べきである。好ましいものには、アスピリン、アセトア
ミノフェノン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロプラ
ノロール、臭化水素酸デキストロメトルファン、燐酸ジ
ソピラミド及びフロセミド等がある。消化液に溶解しう
るその他の使用可能な薬物には、種々のビタミン類、ミ
ネラル類、抗生物質及びその他汎用薬物等がある。薬物
コアの好ましい寸法は直径約100〜約2000ミクロン、よ
り好ましくは、概ね500〜1200ミクロンである。薬物コ
アは、ノンパレイユ・シード（non−pareil seeds）上
で層状の薬物、薬物の結晶、顆粒状の薬物粉末、又は薬
物を含有するその他の被覆可能な粒子であることができ
る。
pH制御拡散膜は、スプレー被覆法により好適に適用され
る。コア薬物粒子のフイルム形成性変成ポリマーでの被
覆量は、好ましくは、総量の約３％〜30％であり、約５
〜100ミクロンのpH制御拡散膜の厚さをもたらすコアの
寸法及び薬物の溶解性に依存する。微粒子の総直径はお
およそ110〜2200ミクロンである。これらの微粒子の多
単位は、ゼラチンカプセルに合わせるか又は錠剤に圧縮
するかして所望の投与量を達成する。
多単位微粒子は、その他の少量のなにも施していない薬
物及び／又は放出時間調節薬物と混合又はそれで同心円
的に被覆してもよい。この混合物を、結合剤、賦形剤、
滑沢剤等のその他の普通の成分と一緒にしてカプセル剤
又は錠剤にしてもよい。この形態では、なにも施してい
ない薬物は胃中で直ちに放出される。pH制御拡散膜を施
した薬物は胃中で薬物を放出しないで、腸内で放出す
る。薬物は、上述で検討した機構により、混合物のpH制
御拡散膜被覆部からゆっくりと一定して放出される。従
って、混合物は薬物の直後の放出及び遅延した徐放の両
方を与える。
本発明の微粒子がなにも施されていない薬物で包まれて
いるか否かにかかわらず、次の利点が多単位のこれらの
微粒子の使用により得られる。即ち、 ａ）各微粒子が個々に作用し胃腸管中に分散されて統計
学的に利点のある放出を与えるので、薬物のより均一で
より長い徐放があり、 ｂ）各微粒子による個々の小さな局在化された放出のた
め、薬物による胃腸管の可能性のある刺激が可及的に少
なくされ、そして ｃ）小さな個々に放出する微粒子が統計学的な徐放を確
実にするので、多くの非徐放性剤型で起こることが知ら
れている「破裂（burst）」、「サージング「surge）」
又は「ダンプ（dump）」影響による過剰投与の危険性又
は徐放性剤型の欠陥のための早すぎる放出が実質的に除
去される。欠陥のある微粒子による早すぎる放出は、各
微粒子が全薬物量のほんの一部のみであるので、重要で
ない。
従って、本発明の目的は、コア薬物上に被覆されている
pH制御拡散膜を有する徐放性医薬製剤を提供することで
ある。本発明のこれら及びその他の目的並びに利点は、
下記の好適な実施態様の記載及び添付の請求の範囲の記
載から明らかになるであろう。
好適な実施態様の記述 一実施態様では、本発明の好適なpH感受性フイルム形成
性ポリマーは、疎水性のステアリル側鎖が結合されてい
る酢酸フタル酸セルロース（CAP）である。この腸溶性
ポリマーである酢酸フタル酸セルロースは、この好適な
方法では変成されていて、中性またはアルカリ性pHで不
溶性のままであり、pH制御透過性を有する。
使用できるその他の腸溶性フイルム形成性ポリマーに
は、酢酸トリメリット酸セルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート及び酢酸フタル酸ポリビ
ニル等がある。これらのポリマーは、長鎖脂肪酸のよう
な疎水性側鎖の結合により変成されており、その結果、
それらは酸性環境中で低い透過性を有し、中性又はアル
カリ性pHで無傷のままでいるが高い透過性をもつフイル
ムを形成する。
別の好適な実施態様では、フイルム形成性ポリマーはメ
タクリル酸／アクリル酸エステルコポリマー（MAA）で
ある。800,000の平均分子量のメタクリル酸／アクリル
酸エステルコポリマーは、通常、徐放性医薬製剤につい
て、低透過性pH独立拡散バリヤーとして使用される。使
用されるポリマーの化学構造は： （式中、R1は−Ｈ又は−CH3であり、R2は−CH3又は−C2
H5である）である。
この構造において、エステル基の一部を酸基で置換する
ことにより生成するポリマーは、低いpH値では透過性が
低いフイルムを形成する。しかし、高いpH値において
は、この酸基が親水性の塩に変換されるので透過性が増
加する。
使用できる酸性モノマーと疎水性モノマーとのその他の
コポリマーには、ポリエチレン無水マレイン酸、ポリス
チレン無水マレイン酸及びその他の関連するポリマーが
ある。低pHで疎水性であり且つ中性pHで親水性である酸
基は、これらのポリマーの酸無水物単位から形成する。
疎水性単位は、フイルムを中性又はアルカリ性pHで無傷
に保つ。
好適なpH感受性フイルム形成性ポリマーは、好ましく
は、コア薬物粒子上に被覆され好適な徐放性医薬製剤を
生成する。コア薬物として使用できる薬物の例には、最
も好ましくはアスピリン、アセトアミノフェン、塩酸ジ
フェンヒドラミン、塩酸プロプラノール、フロセミド、
燐酸ジソピラミド、及び臭化水素酸デキストロメトルフ
ァンがある。これらの類の薬物に加えて、その他のもの
も使用できる。例えば、ビタミン類、ミネラル類、抗生
物質、及び鎮痛薬をコア薬物として使用できる。薬物が
腸内でpH制御拡散膜により放出可能であるに足る溶解性
を有する限り、直径約100〜約2000ミクロンであるか若
しくはそうできる限り、そして、薬物粒子に本発明のフ
イルム形成性変成ポリマーを適用できる限り、それは使
用できる。
pH感受性フイルム形成性ポリマーをコア薬物に適用する
好適な方法は流動床スプレー被覆法である。フイルム形
成性ポリマーのコア薬物への被覆量は、好ましくは、約
３〜30％であり、より好ましくは約５〜20％である。そ
れにより、約５〜100ミクロンの厚さのpH制御拡散膜が
得られる。約110〜2200ミクロンの総微粒子寸法が達成
される。
膜の透過性はpH制御されているので、胃中でコア薬物の
有意量の放出はないが、しかし腸内でゆっくりと定常的
に薬物を放出する。薬物放出プロフイールは、透過性に
おけるpH制御の変化の大きさ及びpH感受性フイルム形成
性ポリマーから形成される制御膜の厚さにより制御され
る。通常、２時間内にpH1.1で微粒子から０〜15％のコ
ア薬物が放出し、６〜24時間内にpH6.0〜7.5で80〜100
％が放出するのが望ましい。このような放出速度は以下
の実施例により例証されている。
実施例１ テネシー州キングスポートのイーストマン・ケミカル・
プロダクツ・インクから販売のイーストマンＣ−Ａ−P1
5.0gを、110℃で１時間乾燥し、300mlのジオキサンに溶
解した。1gのピリジンを添加した。15mlのジオキサンに
溶解した3gの塩化ステアロイルを滴加し、得られた溶液
を75℃に加熱し４時間攪拌した。反応混合物を１リット
ルの水に注ぎ、ポリマーを沈澱させた。得られたポリマ
ーを水で６回洗い、濾過し、110℃で２時間乾燥した。
11.0gのフイルム形成性変成ポリマーと5gのジエチルフ
タレート可塑剤とを100gのアセトンに溶解した。この溶
液50mlを、回転パンコーター中で、25gのモンサント・
アサグラン（Monsanto Asagran）14−40顆粒状アスピリ
ンにスプレーした。10gの生成物を１時間２リットルの
水中で洗浄して未被覆のアスピリンを除去し、得られた
生成物を室温で１時間流動床乾燥器中で乾燥させた。溶
出試験の結果を下記の表１に示す。
溶出試験は、米国薬局方バスケット溶出試験法により、
600mgの試料を使用して、50rpmでpH1.1及びpH7.5緩衝液
中で行った。pH1.1における低い溶出速度及びpH7.5にお
ける速いが制御された溶出速度が上記の医薬製剤のpH制
御放出速度を示した。
実施例２ 750gの酢酸フタル酸セルロース（テネシー州キングスポ
ートのイーストマン・ケミカル・プロダクツ・インクか
ら販売のイーストマンＣ−Ａ−Ｐ）を、ガラス攪拌棒に
テフロン製のパドルを備えた４リットルのガラス容器中
で3kgのジオキサン（ウイスコンシン州ミルウォーキー
のアルドリッチ・ケミカル・カンパニー製）に溶解させ
た。200gの塩化ステアロイル（アルドリッチ製）を添加
し、完全に混合した。続いて、100mlのピリジン（アル
ドリッチ製）を加え、反応を75〜80℃で12時間行った。
粘稠なゲルが形成し、得られたゲルを、ワーリングブレ
ンダー中で30分間で４回水で洗浄し、次いで、５％酢酸
で２回洗浄した。得られた生成物を110℃で２時間乾燥
させ、次いで、３時間真空デシケーター中で乾燥させ
た。
得られた生成物400gを3400gのアセトンに溶解させた。2
00gのフタル酸ジエチル（イーストマン製）を加えた。
得られた溶液を、アスピリン（ミズリー州セントルイス
のモンサント・カンパニーのアサグラン16/40）3.6kg
に、７インチのワスター・インサートを備えたグラット
GPCG−５を使用してスプレー被覆した。400gのポリマー
と可塑剤をアスピリンに適用して10％被覆量を得た。
この実施例は、フイルム形成性変成ポリマーを使用し
て、薬物を単一層でマイクロカプセル化した経口用徐放
性医薬製剤を例証する。続いて、米国薬局方を使用して
600mgの得られた微粒子について溶出試験を行った。
Ｉ型バスケット装置は50rpmで回転させた。0.1N塩酸750
ml中で２時間溶出を行った。250mlの0.2モルの燐酸ナト
リウム（Na3PO4）を加えてpHを6.8に変化させ、次い
で、もう４時間溶出を行った。結果を下記の表２に示
す。
表 ２ 時 間 pH 溶解率（％） １時間 1.1 6.4％ ２時間 1.1 9.3％ ３時間 6.8 42.4％ ４時間 6.8 71.0％ ６時間 6.8 96.9％ これらの結果は、医薬製剤からの薬物の放出速度がpH制
御されていることを再度例証している。即ち、低いpH
（1.1）で溶解するアスピリンの率は小さく、pHが殆ど
中性（6.8）に上昇するとアスピリンの溶解量は増加し
た。
実施例３ 2500mlのアセトンを４リットルの反応器に入れ、激しく
攪拌しながら、583gの酢酸フタル酸セルロース（テネシ
ー州キングスポートのイーストマン・ケミカル・プロダ
クツ・インクから販売のイーストマンＣ−Ａ−Ｐ）を加
えた。総てのポリマーが溶解した後、得られた溶液を還
流温度まで加熱した。300mlの3.0N水酸化ナトリウム及
び500mlのアセトンの溶液を反応器に加えて、反応混合
物を６時間還流した。ここまで述べた工程は加水分解手
順である。続いて、反応混合物を４の等しい部分に分
け、次の方法で総てを処理した。
反応混合物の各部のポリマーを、3000mlの10％酢酸と1g
未満の消泡剤（ミシガン州ミッドランドのダウ・コーニ
ング・コーポレーションから販売の医薬用消泡エマルジ
ョン）のはいっているブレンダーに加え、約10秒間混合
することにより、ポリマーを沈澱化させた。次いで、ブ
レンド内容物をブフナー漏斗に注ぎ、吸引濾過をした。
得られた固形物を水で一度洗い、流動床乾燥器中で乾燥
した。続く総ての手順工程をポリマーのエステル化に相
当する。
ポリマーＩと指定した生成物は、４リットルの反応器に
添加した加水分解済みのポリマーの一部で調製した。30
0gの乾燥アセトン（５％w/v比の分子篩を使用して乾
燥）を反応器に加え、次いで還流温度に加熱した。ポリ
マーが溶解した後、300mlの乾燥アセトン及び30mlのピ
リジンに溶解した120mlの塩化ステアロイル（ウイスコ
ンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ・ケミカル・カ
ンパニー製）からなる溶液を反応混合物に加えた。この
反応混合物を３時間還流させた。その後、ポリマーを、
上述した加水分解手順と同様にして、沈澱化、濾過、洗
浄及び乾燥した。
エステル化前に、加水分解済みのCAPのフタリル内容物
を、下記の酢酸フタル酸セルロースについての修正した
NFXVI手順により測定した。遊離フタリルの率は、200ml
の三角フラスコ中に3000mgの乾燥ポリマーを入れ、正確
な量を記録することにより測定した。つづいて、フラス
コに100mlの1:1メタノール−水の溶液と攪拌棒とを加え
た。混合物を15分間攪拌し、次いで、固形物を吸引濾過
し、追加のメタノール−水の溶液で洗浄した。次いで、
液体を集め、0.1N NaOHでフェノールフタレイン指示薬
を使用して滴定した。次式は目的の率を算定するのに使
用した。
遊離フタリル率を決定後、ポリマーに結合されているフ
タリル率を得ることができた。100mgのポリマーを、100
mlの三角フラスコに50mlのアセトンと攪拌棒と共に入れ
た。得られた混合物を１時間攪拌し、次いで、フェノー
ルフタレイン指示薬を使用して0.1NのNaOHで滴定した。
結合フタリル率を次式を使用して算定した。
ポリマーＩを調製するのに使用した加水分解済みの酢酸
フタル酸セルロースは、25％のフタリル含量であった。
続いて、ワースター流動床法を使用して、薬物粒子に上
記ポリマーを適用した。ポリマーとトリアセチン可塑剤
（イーストマン）とをアセトンに加え、８％ポリマー、
２％可塑剤及び90％アセトンを含有する混合物にした。
得られた混合物を1/2時間攪拌し、次いで、40メッシュ
篩に通過させた。ワースター・インサートを備えたグラ
ットCPCG−５流動床スプレー・コーターを使用して、ポ
リマーを薬物粒子に被覆した。このグラットは、入口を
40℃の温度に保ち、直ちに、被覆しようとする材料を20
g/分で流動しているときに溶液をスプレーし、生成物を
30℃に保つために60g/分に増加させた。充分量の流動空
気を使用して、床を滑らかに流れるようにした［約0.03
立方メートル／分（約40立方フィート／分）］。スプレ
ーが完了したら、ラインをアセトンですすぎ、生成物温
度が34℃に上昇するまで、被覆した材料を乾燥させた。
2500gのアサグラン［640アスピリン（ミズリー州セント
ルイスのモンサント・ケミカル・カンパニー製）］をワ
ースターボールに入れた。続いて、3090gのトリアセチ
ン可塑剤の入ったポリマーＩの溶液をアスピリンにスプ
レーして11％被覆の生成物を得た。マイクロカプセル化
した薬物ビーズを米国薬局方バスケット溶出試験方法Ｉ
（50rpm、0.1N塩酸中で２時間;pH6.8で４時間）を使用
して分析した。溶出試験の結果を下記の表３に示す。
表 ３ 時 間 媒 質 溶解％ １時間 0.1N塩酸 0.0％ ２時間 0.1N塩酸 0.5％ ３時間 pH6.8 31.5％ ４時間 pH6.8 57.2％ ６時間 pH6.8 90.3％ 結果は、酸性条件下で２時間薬物を放出せず、中性pHで
４時間定常的な速度で薬物を放出したので、薬物の所望
の徐放性を例証している。従って、この製剤からのアス
ピリンの放出速度はpHにより制御されている。
実施例４ 実施例３の加水分解済みの酢酸フタル酸セルロースの第
二番目の部分を、より高いフタレート含量をもつポリマ
ーを得るために加水分解反応の間の還流時間を６時間か
ら４時間にした以外は同一の方法で調製した。得られた
ポリマーをポリマーIIと指定した。ポリマーIIのフタリ
ル含量は28％であった。
ポリマーＩの代わりにポリマーIIを使用した以外は実施
例３と同様にして、微粒子を調製して分析した。溶出試
験の結果を下記の表４に示す。
表 ４ 時 間 媒 質 溶解％ １時間 0.1N塩酸 0.3％ ２時間 0.1N塩酸 0.8％ ３時間 pH6.8 36.3％ ４時間 pH6.8 67.8％ ６時間 pH6.8 95.2％ これらの結果は、コア薬物をフイルム形成性変成ポリマ
ーの単一被覆でマイクロカプセル化し、それによりポリ
マーの透過性をpH制御して、薬物の所望の遅延した放出
と徐放性も例証している。pH6.8における放出速度は実
施例３よりも実施例４のほうが速い。何故なら、ポリマ
ーIIはポリマーＩよりもフタレート基を多く含有するか
らである。フタレート基により親水性になり、膜の透過
性を増加させる。
実施例５ ポリマーIIIとして指定したポリマーは、反応混合物を
高度に加水分解させ、低フタレート含量のポリマーを生
じさせることにより調製した。更に、具体的には、ポリ
マーIIIは、500gの酢酸フタル酸セルロースを2500mlの
アセトン中に溶解させ、次いで、300mlのアセトンに溶
解させた300mlの3.0N NaOHを加えた。反応混合物を６時
間還流させた。その後、加熱を停止し、得られた反応混
合物を一夜攪拌した。300mlのアセトンで希釈した3.0N
NaOHの溶液を加え、再度、反応混合物を５時間還流させ
た。残りのポリマー調製手順は変わらなかった。フタリ
ル含量は8.5％であった。
この実施例は、pH感受性制御膜の厚さを変化させること
による放出速度を調節する能力を例証する。ポリマーII
Iをフイルム形成性変成ポリマーとして使用し、ジエチ
ルフタレートをトリアセチンと置き換え、そして、被覆
厚さを、10％で採取された試料と比較して14％に増加さ
せた以外は、実施例３と同様にして微粒子を調製し分析
した。結果を下記の表５に示す。
再度これらの結果は、変成ポリマーのpH制御透過性の結
果として、目的の薬物の遅延放出及び徐放性を例証す
る。更に、表５は、被覆厚さを変化させることが溶出速
度に影響し、従って、薬物の放出を制御するための別の
手段を提供することを示す。
実施例６ この実施例では、塩酸ジフェンヒドラミンビースをポリ
マーIIIで被覆した。ジフェンヒドラミンビースは、25/
30メッシュのノンパレイユ・シードを別のジフェンヒド
ラミンを溶液で、ワースタースプレー被覆法を使用して
被覆し、80％活性成分を生じさせることにより調製し
た。薬物ビーズはポリマーIIIで被覆して28％被覆量で
あった。これらの微粒子で行った溶出試験の結果を表６
に示す。
表 ６ 時 間 媒 質 溶解％ １時間 0.1N塩酸 6.5％ ２時間 0.1N塩酸 12.3％ ３時間 pH6.8 65.0％ ４時間 pH6.8 79.1％ ６時間 pH6.8 97.2％ これらの結果は、フイルム形成性変成ポリマーを使用す
る徐放性塩酸ジフェンヒドラミン製剤が酸性条件下で薬
物の放出を遅らせ、中性pH条件下で薬物の実質的に制御
された放出も与えることを例証する。
実施例７ オイドラギッドNE30Dメタクリル酸／アクリル酸エステ
ルコポリマー（西独、バイテルシュタットのローム・フ
ァルマGMbH製）を、中性のメタクリル酸アクリル酸エス
テルコポリマー源として使用した。この樹脂を20％硫酸
ナトリウム溶液の添加により分散物から沈澱させた。樹
脂を水で洗い、流動床中で30℃で乾燥させた。
300gの乾燥ポリマーを３リットルのアセトンに溶解させ
た。270mlのアセトンに溶解させた162mlの3.0N NaOHを
加えた。得られた溶液を穏やかに１時間還流させた。ポ
リマーを10％酢酸溶液の添加により沈澱化させ、水で洗
い、流動床中で30℃で乾燥させた。得られたフイルム形
成性変成ポリマーは、アセトンに溶解させたポリマー試
料の酸基の滴定により決定して、約12％の酸基と88％の
エステル基であった。
アセトンに溶解させたこのフイルム形成性変成ポリマー
の10％溶液を、アサグラン7017アスピリン上にワースタ
ー法により被覆した。試料を、５％、６％及び７％被覆
量のところで採取した。750mgの試料を用いて米国薬局
方XXIバスケット法で50rpmを使用して、溶出試験を行っ
た。0.1N HCl中で２時間後、pHを6.8に上げた。結果
を、下記の表７に示す。
表 ７ 被覆アスピリンの溶出 時 間 １ ２ ３ ４ ６ ５％被覆、溶解％ ６ 11 29 46 73 ６％被覆、溶解％ ５ 9 24 39 66 ７％被覆、溶解％ ４ 8 17 29 53 pH 1.1 1.1 6.8 6.8 6.8 表７からわかるように、低いpHにおける溶出速度は低か
った。pHが上昇すると、溶出速度が増加し、アスピリン
は、被覆量に依存した速度で制御されて放出した。
実施例８ フイルム形成性変成ポリマーを54mlの3.0N NaOHを162ml
の代わりに使用した以外は実施例７と同様にして調製し
た。このポリマーは約４％の酸基と96％のエステル基を
含んだ。実施例10と同じ手順により、得られたポリマー
をアスピリンに適用した。溶出試験も実施例10と同様に
して行った。結果を、下記の表８に示す。
表 ８ 被覆アスピリンの溶出、例２ 時 間 １ ２ ３ ４ ６ ５％被覆、溶解％ ５ 10 18 25 38 pH 1.1 1.1 6.8 6.8 6.8 結果は、pHが増加したとき、溶出速度において僅かしか
増加が起こらなかったことを示す。この実施例のポリマ
ーは、実施例７のポリマーよりもより少ない酸基しか含
有しないので、pHの増加に伴う親水性と透過性の増加が
少ない。
実施例９ 実施例７の乾燥中性メタクリル酸／アクリル酸エステル
ポリマーの150gを３リットルのアセトンに溶解させた。
162mlの3N NaOHを加え、得られた溶液を2.5時間還流さ
せた。生成物を沈澱化させ、洗浄し、乾燥させた。得ら
れたフイルム形成性変成ポリマーは約23％の酸基と77％
のエステル基を含有した。フイルム形成性変成ポリマー
をアセトンに溶解させ、ガラス板上にフイルム状にキャ
ストした。得られたフイルムを0.1N HCl中及びpH6.8緩
衝液中に入れた。フイルムは、６時間、無傷のままであ
った。
この実施例は、胃液のpHにおいては低い透過性の拡散バ
リヤーを形成するが、腸内のpHにおいてはより高い透過
性であるフイルム形成性変成ポリマーの概念を例証す
る。ポリマーが胃液のpHにおいて低い透過性のフイルム
を形成するが、しかし腸内のpHにおいてより高い透過性
である上無傷のままであるような、均衡のとれたエステ
ル基と酸基とを含有するどのようなアクリル酸ポリマ
ー、メタクリル酸ポリマー、又はメタクリル酸／アクリ
ル酸コポリマーでも使用できる。実施例13に続く、別の
実施例を記載する。
実施例10 実施例７の乾燥中性メタクリル酸／アクリル酸エステル
ポリマーを、３時間の還流時間を使用した以外は実施例
９と同様にして部分的に加水分解した。得られたフイル
ム形成性変成ポリマーは、約26％の酸基と74％のエステ
ル基を有した。このポリマーのフイルムを実施例12と同
様にして調製した。このフイルムは0.1N HCl中では溶解
しなかったが、６時間後、pH6.8の燐酸緩衝液中で崩壊
し始めた。この実施例は、ポリマーの酸含量が多すぎた
場合、ポリマーは腸内のpHで無傷のままでいる拡散バリ
ヤーを形成しないことを例証している。
本明細書中で記載した生成物及び方法は、本発明の好適
な実施態様を構成するが、本発明はこの正確な生成物及
び方法に限定されるものではなく、発明の範囲から逸脱
することなく変更をなしうることを了解すべきである。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ａ）水溶性の薬物を含有する顆粒状コア、
    及び ｂ）低いpH値で疎水性でありそしてより高いpH値で親水
    性であるフイルム形成性ポリマーから形成されている、
    前記コア薬物の回りを取り囲むpH制御されている拡散膜 を含む微粒子の多単位からなる徐放性医薬製剤であっ
    て、前記フイルム形成性ポリマーが、酢酸フタル酸セル
    ロースのヒドロキシル基を塩化ステアロイルでエステル
    化することにより形成する疎水性ステアリル側鎖を有す
    る酢酸フタル酸セルロースポリマー又はエステルの一部
    を加水分解させてエステル基の一部を酸基に置き換える
    ことにより変性させたメタクリル酸／アクリル酸エステ
    ルコポリマーの変性物である、前記徐放性医薬製剤。
  2. 【請求項２】前記コア薬物がアスピリン、アセトアミノ
    フェン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロプラノロー
    ル、臭化水素酸デキストロメトルファン、燐酸ジソピラ
    ミド及びフロセミドから選択される請求の範囲第１項記
    載の徐放性医薬製剤。
  3. 【請求項３】前記フイルム形成性ポリマーが疎水性ステ
    アリル側鎖を有する酢酸フタル酸セルロースポリマーで
    あり、当該フイルム形成性ポリマーは胃内で見いだされ
    るようなpH範囲で疎水性であり且つ腸内で見いだされる
    ようなpH範囲で親水性であるが、前記pH制御されている
    拡散膜の形状は腸内で見いだされるようなpH範囲でその
    まま残っている、請求の範囲第２項記載の徐放性医薬製
    剤。
  4. 【請求項４】前記フイルム形成性ポリマーがメタクリル
    酸／アクリル酸エステルコポリマーの変性物であり、当
    該コポリマーは腸内で見いだされるようなpH範囲で前記
    pH制御されている拡散膜の形状をそのまま維持する疎水
    性である第一組のサブユニットを有し且つ遊離酸基を含
    む第二組のサブユニットを有するものであり、その結
    果、前記フイルム形成性ポリマーは胃内で見いだされる
    ようなpH範囲で疎水性であり且つ腸内で見いだされるよ
    うなpH範囲で親水性である、請求の範囲第２項記載の徐
    放性医薬製剤。
  5. 【請求項５】前記微粒子が約110〜2200ミクロンの直径
    である、請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の
    徐放性医薬製剤。
  6. 【請求項６】前記コア薬物が約100〜2000ミクロンの直
    径の粒子状であり、前記pH制御拡散膜が約５〜100ミク
    ロン厚さである、請求の範囲第５項記載の徐放性医薬製
    剤。
  7. 【請求項７】前記pH制御拡散膜がpH1.1で２時間内に前
    記コア薬物の０〜15％を放出し、pH6.0〜7.5で６〜24時
    間内に80〜100％放出する、請求の範囲第１項〜第６項
    のいずれかに記載の徐放性医薬製剤。
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