JPH07103033B2 - 経口投与のためのｎ―アセチルグルコサミン製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 人及び脊椎動物の関節は、はなはだ強くて変動的な、一
部は文明に原因する一方的な負荷にさらされる。関節面
に沿ったすこぶる滑らかな骨の表面、滑液の卓越した潤
滑性、及び弾性的でしかも強度の機械的負荷に耐える軟
骨と靭帯が、とりわけ若年時には完全な関節機能を保証
する。既に中年期には、最も負担の大きな関節、膝、臀
部、脊椎に退行性変化過程が観察され、多くの場合臨床
的に著しい苦痛をもたらす。このような変化は、当初は
とりわけ滑液と軟骨の質に関係し、その後の段階で骨自
体の粗面化と糜爛が認められる。疼痛と運動能力の制
限、遂には関節の完全な硬直がその結末である。

関節損傷過程が多くの外的影響により強められることが
ある。重い荷物の運搬、悪い姿勢、完全な運動不足、過
度のスポーツ等々である。更に誤った栄養、代謝疾患、
感染症、リューマチ病等が退行性関節疾患の急速な進行
に関与し、又はこれを発症させることがある。高年期に
は同様の苦痛を免れる人はほとんどいない。

退行性関節変化の治療の問題は多様である。即ち発病が
確認されない。最初の苦痛が現れたときに既に、まだ可
逆的な病変であることはまずない。原因は様々であっ
て、軟骨の変化やその他の病理的過程の機構がたいてい
不明である。根治療法が可能であるのはまれであり、又
は開始が遅すぎる。

疼痛を伴い、一部では炎症も生じた症状の治療は、非ス
テロイド系消炎剤、例えばインドメタシンを用い、又は
コルチコイドにより専ら対症的に行なうことが多い。い
ずれの種類の治療薬も重大の副作用を生じるから、なる
べく使用を少くしなければならない。しかも、非ステロ
イド系消炎剤及びコルチコイドを使用するときは、グリ
コサミノグリカン（GAGs）の代謝を分解促進方向に変位
させる危険がある。従って、疾患の症候例えば関節の疼
痛及び運動不能の一時的鎮静の利点の一方で、他の危険
と並んで疼痛の原因である退行過程を促進する恐れがあ
る。

これに対して、グリコサミノグリカン即ちGAGsの構成単
位の前駆体であるグルコサミンは、原因療法効果を発揮
することが古くから知られている。この効果は、一方で
は当該構成単位をGAGsに組み入れることに基づき、他方
では合成の前駆体の濃度を高めることによってGAGsの新
規合成を刺激することによるものである。こうして、疾
患の原因となる代謝過程に好都合な影響を与えると共
に、疾患の根底にある退行過程の治癒又は少くとも抑制
に寄与することが可能になる。

ところが、最後に述べた原因療法のために利用可能な薬
物もやはり理想的ではない。

生物学的材料から分離したGAGsは、複雑な天然産物であ
るという欠点がある。即ち、すこぶる定義にしにくい又
はほとんど明確に定義されない。十分な生物学的有用性
を保証するために非経口的投与が必要であるが、他方で
は長期治療の場合は望ましくない。それと共に、必ずア
ナフィラキシー反応の危険がある。濃縮液の限られた溶
解度と高い粘度のために、望ましい高い用量の投与が困
難になる。

天然GAGsの代わりに、硫酸グルコサミンも経口、筋肉内
及び関節内投与され良好な治療成績が挙げられている。
硫酸グルコサミンは、同一性、純度及び安定性に関して
明確に定義し得る化合物であるという大きな利点があ
る。硫酸グルコサミンは、低分子天然物質としてアレル
ギーを引き起こさないし、必要な用量でほとんど中毒作
用が予想されない。他方、例えばオプフェルマン・アル
ツナイミッテル社、5060ベルギッシュ・グラドバッハ２
（Opfermann−Arzneimittel、5060 Bergisch Gladbach
2）の基礎情報ドナ（Dona） 200−Ｓから読み取れるよ
うに、硫酸グルコサミンにも重大な欠点がある。

即ち、経口的適用形態は明らかに静脈又は筋肉注射より
はるかに効果が低い。5250mgの経口的週用量が推奨され
るが、これに対して非経口的には1200mgしか必要でな
い。効果が高い注射製剤は生理的pH値の溶液で十分に安
定でないので、酸性pH値で調合、貯蔵及び供給され、使
用前に医師が中和しなければならない。この目的のため
に、硫酸グルコサミン溶液に緩衝溶液を加える。高い用
量と濃度が必要な場合は、硫酸グルコサミン溶液と緩衝
液が全体として血液に比して高い浸透圧を有するから、
局部知覚麻酔薬としてリドカインを更に添加しなければ
ならない。この添加によって初めて関節注射の痛みが十
分に少くなる。

経口投与したグルコサミンの過少な効果と少い化学的安
定性の欠点を防止するために、特殊な塩及び塩混合物が
使用されている。例えば、硫酸塩とヨウ化水素酸塩の混
合物を使用することによって、グルコサミンの効果を幾
らか改善することができる（ロヴァキ（Rovaki）1968
年、米国特許第3683076号）。セニンら（Senin et a
l.）は1981年に、特に吸湿性が少く、十分に安定である
といわれるNaClと硫酸グルコサミンの特殊の混晶を作っ
た（ドイツ特許出願公開第3215844A1号）。ところが味
がすこぶる苦いとのことである。

グルコサミン塩による安定性問題を克服するため、ロヴ
ァキらは1968年に例えばＮ−アセチルグルコサミンを使
用することを提案した（米国特許第3697652号、ドイツ
特許第1792346C3号）。効果を高めるために、 ａ）注射のために水溶液を選択し及び／又は ｂ）Ｎ−アセチルグルコサミンに塩Na₂SO₄及びNaJを加
えた。

マイスナー（Meisner）は1985年に、退行性炎症疾患の
予防又は治療のため、Ｎ−アセチルグルコサミンを含む
アミノ糖類の経口投与の十分な効果を挙げるために、３
種類の異なる物質を推奨した（米国特許第4647453
号）。

すこぶる高い需要に拘らず、退行性及び／又は炎症性関
節疾患又はその他の結合及び支持組織の疾患並びに他の
グルコサミノグリカン欠乏症の治療のための最適の薬物
がこれまで入手不能であることは明瞭である。

この種の疾患の治療のためのアミノ糖の使用は大きな利
点をもたらす。なぜなら、アミノ糖はコルチコイドや慣
用の非ステロイド系消炎剤と異なり、グルコサミノグリ
カン合成を促進する専ら同化作用性の効果を発揮するか
らである。これは明確に定義され、抗原性がなく、相容
性が優れた物質である。グルコサミンの代わりにＮ−ア
セチルグルコサミンを使用すれば、長時間貯蔵の場合に
安定性の問題がほとんどない。

しかし、患者が自分でたやすく適用できる製剤の単一の
作用物質として使用するために十分に効果的な形のアミ
ノ糖はまだない。

注射形態は長期治療にとって望ましくない。医師の頻繁
な、従ってすこぶる高価な往診を必要とするからであ
る。しかも、注射製剤はそれ自体高価であり、患者にと
って不快である。

数種の作用物質の併用もまた、以下の理由で望ましくな
い。

ａ）長時間貯蔵の条件で各個別成分の安定性を保証する
のは困難である。

ｂ）多くの国の保健当局は、併合製剤の許可に際して当
然の理由からすこぶる厳格に振舞う。例えば、併合製剤
の各個別内容物質が有効であること、しばしばその上更
に個別成分の特定の量的比率の一定の組合せに特別の利
点があることの証明が要求される。３種類以上の作用物
質の併用に対してこの証明を行なうことはまず無理であ
る。

アミノ糖の中でＮ−アセチルグルコサミンは、安定であ
って、少くとも非経口的投与により退行性関節疾患に対
して疑いなく有効であるという利点がある。

ところが、特別の服用方式により、経口的投与でもＮ−
アセチルグルコサミンの効果が高められることが判明し
た。Ｎ−アセチルグルコサミンは、グルコサミンと異っ
て味が意外に良く、純甘味があまり強くない。比較的高
い分子量と分子のすこぶる親水性の性質に拘らず、既に
口腔内で作用物質日の一部が吸収される。このため、全
身循環系に到達する前に腸粘膜や肝臓で分解することが
回避される。その結果、経口服用の場合、なるべく長時
間口腔内に保持し、粘膜と接触させれば、Ｎ−アセチル
グルコサミンがかなり良く生物的に利用可能となり、有
効である。これはすこぶる簡単に達成することができ
る。粉末又は顆粒状のＮ−アセチルグルコサミンを服用
するときに、液体で直ちに流し込まなければ、既に一部
を口腔内で吸収することができる。

固定用量を含むしゃぶり錠剤又は咀しゃく材料の添加物
としての服用は大変快適である。良好な効果、好ましい
味覚や、面倒な静脈注射形態及び大きな錠剤の嚥下その
ものを回避できることにより、新規な適用形態を退行性
関節疾患の長期治療のための理想的な手段とすることが
できる。Ｎ−アセチルグルコサミンは相容性がすこぶる
良好であり、代謝におけるこの天然物質の分解は老年患
者の不利な前提条件下でも何ら問題がないことに別の利
点が認められる。

口腔投与のためのＮ−アセチルグルコサミンは50mgない
し1000mgの一日量で使用することができる。相容性が大
変良いのでそれ以上の用量が可能であり、200mg−600mg
/1日が好ましい。

毎日数回服用の場合は一回量が10mgないし500mgのＮ−
アセチルグルコサミンを含むことが可能で、50mgないし
250mgが好ましい。

作用物質を既に口内で放出し、Ｎ−アセチルグルコサミ
ンの快適な味を悪化せず、生理的に不相容性の又は軟度
が不快な添加物を含まないすべての調合形態が適当であ
る。しゃぶる時又は噛む時に作用物質が徐々に遊離する
と共にひとりで溶解する調合物が好適である。

Ｎ−アセチルグルコサミン自体を適当に調合するか、又
は慣用の薬物助剤を添加することによって、この目的を
達成することができる。適当な助剤は、例えば砂糖及び
近縁物質（サッカロース、乳糖、グルコース、マンニッ
ト、ソルビット、果糖等）、膨潤剤（寒天、アラビアゴ
ム、グアー、ゼラチン等）、澱粉、デキストラン、デキ
ストリン、調味料及び香料（クエン酸、酒石酸、アスコ
ルビン酸、ハッカ油等）、緩衝塩、可溶化剤である。

剤型としては、粉末、顆粒及び好ましくは錠剤、又はし
ゃぶり又は噛むためのすべての形態が適している。

実施例 1.バッカル錠剤 2500gのＮ−アセチルグルコサミンを乳糖1000g及びステ
アリン酸マグネシウム15gと均一に混合し、粒状化し、
高圧でプレスして錠剤にする。

錠剤の個別重量351.5mg １錠当りのＮ−アセチルグルコサミン含量:250mg食前服
用。１錠を口中でゆっくり溶解させる。

2.バッカル錠剤 2500gのＮ−アセチルグルコサミンをクエン酸250g及び
ポリビニルピロリドン100gと均一に混合し、80％エタノ
ールで僅かに与湿して錠剤にプレスし、約40℃で空気流
の中で乾燥する。

１錠当りの個別重量約117.5mg １錠当りのＮ−アセチルグルコサミン含量:100mg 朝晩１−３錠を服用。錠剤を逐次服用し、口中でゆっく
り溶解させる。

3.顆粒 2500gのＮ−アセチルグルコサミンを味覚改善用のアス
コルビン酸100g、ポリビニルピロリドン100g及びトウモ
ロコシ澱粉1000gと均一に混合し、80％エタノールでか
ゆ状に掻き混ぜて粒状化し、目開き0.5−1mmのフルイで
ふるい分ける。

約100mgのＮ−アセチルグルコサミンを含む顆粒約150mg
を計量コップによりさじで与え、食事時間のしばらく前
に口中でゆっくり溶解する。後で液体で流し込まない。

図の説明 第１図は、20mgのＮ−アセチルグルコサミンの水溶液2m
lの胃内（経口）及び口腔内投与の後のハムスターの血
漿中濃度を比較したグラフである。

第２図は、200mgのＮ−アセチルグルコサミンの水溶液2
mlの胃内（経口）及び口腔内投与の後のハムスターの血
漿中濃度を比較したグラフである。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】関節の並びに結合組織及び支持組織の退行
   性及び炎症疾性患及び関連疾患の治療のための、口腔内
   で使用可能なＮ−アセチルグルコサミン製剤。
2. 【請求項２】固形のＮ−アセチルグルコサミンからな
   り、口腔内に長時間残る粉末、顆粒、錠剤、弾性又は塑
   性咀しゃく材料として使用可能なＮ−アセチルグリコサ
   ミン製剤。
3. 【請求項３】危険のない慣用の調味料；香料；安定化、
   成形及び放出調節のための薬剤担体及び助剤が添加され
   てなることを特徴とする請求項１又は２記載のＮ−アセ
   チルグルコサミン製剤。
4. 【請求項４】関節の並びに結合組織及び支持組織の退行
   性疾患及び関連疾患の治療のための、口腔内で使用可能
   なＮ−アセチルグルコサミン製剤。
5. 【請求項５】固体、半固体又は液体状のＮ−アセチルグ
   ルコサミンからなり、薬理的に危険のない溶解物質、担
   体及び／又は助剤と共に使用可能なＮ−アセチルグルコ
   サミン製剤。