JPH07104355B2 - 糖類の蛍光標識方法 - Google Patents
糖類の蛍光標識方法Info
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- JPH07104355B2 JPH07104355B2 JP30104987A JP30104987A JPH07104355B2 JP H07104355 B2 JPH07104355 B2 JP H07104355B2 JP 30104987 A JP30104987 A JP 30104987A JP 30104987 A JP30104987 A JP 30104987A JP H07104355 B2 JPH07104355 B2 JP H07104355B2
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Landscapes
- Automatic Analysis And Handling Materials Therefor (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、糖鎖に蛍光標識を付す糖鎖分析前処理方法、
特にそのような前処理を自動化装置を用いて行う方法に
関するものである。
特にそのような前処理を自動化装置を用いて行う方法に
関するものである。
従来の技術 従来、糖類を分析すべくこれに蛍光標識を付すために
は、その糖又は糖鎖の還元末端にピリジルアミノ化剤及
び塩酸を添加してシツフ塩基化し、これを還元剤で還元
するという方法が用いられてきた。本発明者等は先にこ
のような従来方法による反応収率の低さ及び不安定さを
改善するため、ピリジルアミノ化に際して前記塩酸の代
わりに実質上無水の酸（好ましくは酢酸）を用いる方法
を開発した。
は、その糖又は糖鎖の還元末端にピリジルアミノ化剤及
び塩酸を添加してシツフ塩基化し、これを還元剤で還元
するという方法が用いられてきた。本発明者等は先にこ
のような従来方法による反応収率の低さ及び不安定さを
改善するため、ピリジルアミノ化に際して前記塩酸の代
わりに実質上無水の酸（好ましくは酢酸）を用いる方法
を開発した。
発明が解決しようとする問題点 この場合、被検糖類が糖タンパクや糖脂質のような複合
糖質の場合には、これらの物質から糖鎖を単離して後、
前記ピリジルアミノ化を行うものであり、各反応のため
に多数の試薬類等を要するとともに、操作が煩雑できわ
めて長時間を要するという欠点があった。
糖質の場合には、これらの物質から糖鎖を単離して後、
前記ピリジルアミノ化を行うものであり、各反応のため
に多数の試薬類等を要するとともに、操作が煩雑できわ
めて長時間を要するという欠点があった。
この発明は、上記のような糖鎖分析の前処理（単離及び
蛍光標識化）における問題点を工程の自動化により解決
しようとするものである。
蛍光標識化）における問題点を工程の自動化により解決
しようとするものである。
問題点を解決するための手段 このため、本発明は、糖質サンプルを収容した上端開口
型サンプル管を支持するための環状配列された多数のサ
ンプル管受孔と前記サンプル管受孔の環状配列に近接し
て配置されたヒータ及び冷却チャンネルとを有するサン
プル側ターンテーブル、並びに前記サンプル側ターンテ
ーブルの直上において昇降可能とした前記各サンプル管
のための蓋ユニットの配列を装備するとともに各蓋ユニ
ットのサンプル管内への露出面に開口した不活性ガス分
岐供給管路、及び真空分岐吸引管路を配設してなる昇降
蓋機構を含む反応ステーションと、 前記サンプルの糖鎖単離及びその糖鎖に対する蛍光標識
化に必要なヒドラジン、Ｎアセチル化剤、アミノピリジ
ン、実質上無水の酸、及び還元剤等の各試薬類と、各反
応後の余剰試薬類を蒸発除去するときに用いる各共沸剤
をそれぞれ収容した上端開口型試験管を支持するための
環状配列された複数の試薬管受孔、及び前記複数の試薬
管受孔に対応して同心的に環状配列された複数のピペッ
ト受孔とを有し、前記ピペット受孔には下端に尖口部を
有するピペットを支持するようにした試薬側ターンテー
ブルと、 先端に前記受孔に支持されたピペット上端開口部に係合
するチャック兼空気出入口を有するアームを含み、この
アームを前記チャック兼空気出入口が、前記試薬側ター
ンテーブルの所定方位角位置において支持されたピペッ
トと、別の所定方位角位置において支持された試薬管の
各上端開口、及び前記サンプル側ターンテーブル上の所
定方位角位置において支持されたサンプル管の上端開口
にそれぞれ対応する位置を含む範囲内において、回動さ
せ、かつ前記各位置において昇降させることができるピ
ペットアーム機構とを備えた糖鎖標識化反応装置を用
い、 前記反応側ターンテーブルに支持された各サンプル管へ
の試薬又は共沸剤等の供給は、前記試薬側ターンテーブ
ルに支持されたピペットの一つを前記アーム先端のチャ
ック兼空気出入口により保持・運搬してその尖口部を対
応する試験管中に突入させ、前記試薬又は共沸剤を吸入
せしめた後、前記サンプル側ターンテーブル上の所定方
位角位置に支持されたサンプル管上にもたらして前記吸
入液をそのサンプル管内に注入することにより行い、 前記サンプル管への試薬注入にともなう反応、又は共沸
剤注入後の余剰試薬等の共沸除去に必要な処理温度への
加熱又は冷却に際して前記サンプル側ターンテーブルに
内蔵したヒータ及び冷却チャンネルを作動させ、 さらに、前記試薬等の共沸除去時において前記サンプル
側ターンテーブル上のサンプル管内には、これを封閉し
た前記蓋ユニットへの不活性ガス分岐供給管路及び真空
分岐吸引管路を作動させて、前記反応管内に不活性ガス
を送りつつ真空吸引することを特徴とする糖類の蛍光標
識方法を構成したものである。
型サンプル管を支持するための環状配列された多数のサ
ンプル管受孔と前記サンプル管受孔の環状配列に近接し
て配置されたヒータ及び冷却チャンネルとを有するサン
プル側ターンテーブル、並びに前記サンプル側ターンテ
ーブルの直上において昇降可能とした前記各サンプル管
のための蓋ユニットの配列を装備するとともに各蓋ユニ
ットのサンプル管内への露出面に開口した不活性ガス分
岐供給管路、及び真空分岐吸引管路を配設してなる昇降
蓋機構を含む反応ステーションと、 前記サンプルの糖鎖単離及びその糖鎖に対する蛍光標識
化に必要なヒドラジン、Ｎアセチル化剤、アミノピリジ
ン、実質上無水の酸、及び還元剤等の各試薬類と、各反
応後の余剰試薬類を蒸発除去するときに用いる各共沸剤
をそれぞれ収容した上端開口型試験管を支持するための
環状配列された複数の試薬管受孔、及び前記複数の試薬
管受孔に対応して同心的に環状配列された複数のピペッ
ト受孔とを有し、前記ピペット受孔には下端に尖口部を
有するピペットを支持するようにした試薬側ターンテー
ブルと、 先端に前記受孔に支持されたピペット上端開口部に係合
するチャック兼空気出入口を有するアームを含み、この
アームを前記チャック兼空気出入口が、前記試薬側ター
ンテーブルの所定方位角位置において支持されたピペッ
トと、別の所定方位角位置において支持された試薬管の
各上端開口、及び前記サンプル側ターンテーブル上の所
定方位角位置において支持されたサンプル管の上端開口
にそれぞれ対応する位置を含む範囲内において、回動さ
せ、かつ前記各位置において昇降させることができるピ
ペットアーム機構とを備えた糖鎖標識化反応装置を用
い、 前記反応側ターンテーブルに支持された各サンプル管へ
の試薬又は共沸剤等の供給は、前記試薬側ターンテーブ
ルに支持されたピペットの一つを前記アーム先端のチャ
ック兼空気出入口により保持・運搬してその尖口部を対
応する試験管中に突入させ、前記試薬又は共沸剤を吸入
せしめた後、前記サンプル側ターンテーブル上の所定方
位角位置に支持されたサンプル管上にもたらして前記吸
入液をそのサンプル管内に注入することにより行い、 前記サンプル管への試薬注入にともなう反応、又は共沸
剤注入後の余剰試薬等の共沸除去に必要な処理温度への
加熱又は冷却に際して前記サンプル側ターンテーブルに
内蔵したヒータ及び冷却チャンネルを作動させ、 さらに、前記試薬等の共沸除去時において前記サンプル
側ターンテーブル上のサンプル管内には、これを封閉し
た前記蓋ユニットへの不活性ガス分岐供給管路及び真空
分岐吸引管路を作動させて、前記反応管内に不活性ガス
を送りつつ真空吸引することを特徴とする糖類の蛍光標
識方法を構成したものである。
作用 本発明によれば、上記のような工程の自動化において、
中間の人手による繁雑な操作をほとんど不要とし、実質
的な全自動化による時間短縮と、確実な反応プロセスの
実行による安定な結果とを実現することができる。
中間の人手による繁雑な操作をほとんど不要とし、実質
的な全自動化による時間短縮と、確実な反応プロセスの
実行による安定な結果とを実現することができる。
実施例 第１図は本発明の方法を実施するための自動化装置の全
構成を示す略図である。第１図において、（１）はサン
プル側ターンテーブル、（２）はそのターンテーブルの
直上に位置する昇降蓋機構、（３）はサンプル側ターン
テーブル（１）と同一の平面上に配置された試薬側ター
ンテーブル、（４）はこの試薬側ターンテーブル（３）
上の試薬管（後述）より試薬等を吸入採取して前記サン
プル側ターンテーブル（１）上のサンプル管（５）に注
入するためのピペットアームであり、その後端が昇降及
び回転可能な支持シャフト（６）の上端に支持されたも
のである。（７）はシャフト（６）各の軸受、（８）は
シャフト（６）に固定された歯車（6a）と噛み合った伝
動歯車である。シャフト（６）の軸受（７）及び歯車
（6a）の下方部分（6b）にはねじ溝又はラック（図示せ
ず）を形成し、適当な伝動機構（９）と係合し、昇降可
能となっている。
構成を示す略図である。第１図において、（１）はサン
プル側ターンテーブル、（２）はそのターンテーブルの
直上に位置する昇降蓋機構、（３）はサンプル側ターン
テーブル（１）と同一の平面上に配置された試薬側ター
ンテーブル、（４）はこの試薬側ターンテーブル（３）
上の試薬管（後述）より試薬等を吸入採取して前記サン
プル側ターンテーブル（１）上のサンプル管（５）に注
入するためのピペットアームであり、その後端が昇降及
び回転可能な支持シャフト（６）の上端に支持されたも
のである。（７）はシャフト（６）各の軸受、（８）は
シャフト（６）に固定された歯車（6a）と噛み合った伝
動歯車である。シャフト（６）の軸受（７）及び歯車
（6a）の下方部分（6b）にはねじ溝又はラック（図示せ
ず）を形成し、適当な伝動機構（９）と係合し、昇降可
能となっている。
各ターンテーブル（１）、（３）及びピペットアーム
（４）の支持シャフト（６）はそれぞれステップモータ
により駆動されるようになっている。すなわち、ステッ
プモータ（SM1）はサンプル側ターンテーブル（１）を
回転駆動し、ステップモータ（SM2）はアーム支持シャ
フト（６）を回転駆動し、ステップモータ（SM3）は同
支持シャフト（６）を昇降駆動し、ステップモータ（SM
4）は試薬側ターンテーブル（３）を回転駆動するもの
である。装置の付随的な昇降機構としては２つのエアシ
リンダが用いられる。すなわち、（10）は昇降蓋機構
（２）を昇降駆動するためのエアシリンダ、（11）は試
薬側ターンテーブル（３）上における試薬管の蓋を吸着
保持及び解放する電磁石片（12）を昇降駆動するための
エアシリンダである。また、ピペットアーム（４）の先
端におけるチャック兼空気出入口（13）はシリンダポン
プ（14）より給排気されるようになっている。（15）は
そのシリンダポンプ（14）のピストンを駆動するための
モータである。ステップモータ（SM1）〜（SM4）と、前
記シリンダポンプ（14）用駆動モータ（15）、並びにエ
アシリンダ（10）、（11）に接続された圧縮空気源等は
制御インターフェース回路（16）を介してコンピュータ
（17）により駆動制御されるものである。なお、コンピ
ュータ（17）の基台キャビネット部における（18a）、
（18b）は制御カードその他の挿入口であり、サンプル
側ターンテーブル（１）に関連して描かれたライン（1
9）は冷却水循環パイプである。
（４）の支持シャフト（６）はそれぞれステップモータ
により駆動されるようになっている。すなわち、ステッ
プモータ（SM1）はサンプル側ターンテーブル（１）を
回転駆動し、ステップモータ（SM2）はアーム支持シャ
フト（６）を回転駆動し、ステップモータ（SM3）は同
支持シャフト（６）を昇降駆動し、ステップモータ（SM
4）は試薬側ターンテーブル（３）を回転駆動するもの
である。装置の付随的な昇降機構としては２つのエアシ
リンダが用いられる。すなわち、（10）は昇降蓋機構
（２）を昇降駆動するためのエアシリンダ、（11）は試
薬側ターンテーブル（３）上における試薬管の蓋を吸着
保持及び解放する電磁石片（12）を昇降駆動するための
エアシリンダである。また、ピペットアーム（４）の先
端におけるチャック兼空気出入口（13）はシリンダポン
プ（14）より給排気されるようになっている。（15）は
そのシリンダポンプ（14）のピストンを駆動するための
モータである。ステップモータ（SM1）〜（SM4）と、前
記シリンダポンプ（14）用駆動モータ（15）、並びにエ
アシリンダ（10）、（11）に接続された圧縮空気源等は
制御インターフェース回路（16）を介してコンピュータ
（17）により駆動制御されるものである。なお、コンピ
ュータ（17）の基台キャビネット部における（18a）、
（18b）は制御カードその他の挿入口であり、サンプル
側ターンテーブル（１）に関連して描かれたライン（1
9）は冷却水循環パイプである。
第２図は第１図に示した装置構成の主要部である、サン
プル側ターンテーブル（１）及び試薬側ターンテーブル
（３）の概略機能を説明するための略平面図である。サ
ンプル側ターンテーブル（１）の上面には上端開口型サ
ンプル管（20）を受容支持するための環状配列された多
数のサンプル受孔（21）が形成され、試薬側ターンテー
ブル（３）の上面には上端開口型試薬管（22）を受容支
持するための環状配列された複数の試薬管受孔（23）が
形成されるとともに、この試薬管受孔（23）に対応して
同心的に環状配列された複数のピペット受孔（24）が形
成されている。アーム（４）の先端チャック兼空気出入
口は各一つのピペット受孔（24）内のピペット（後述）
を取り出し、対応する一つの試薬管（22）からそのピペ
ット内に試薬を吸入した後、破線で示す位置まで回動し
てそのピペットをその位置のサンプル管（20）内に突入
させ、その下端尖口部より当該試薬等を空気圧により排
出注入するものである。アーム（４）はこの位置におい
て上下動及び間欠給気（試薬注入）し、これに対応した
ターンテーブルの間欠動作と相俟って同ターンテーブル
（１）上に支持された全サンプル管（20）内の糖質サン
プルに当該試薬等を添加するものである。
プル側ターンテーブル（１）及び試薬側ターンテーブル
（３）の概略機能を説明するための略平面図である。サ
ンプル側ターンテーブル（１）の上面には上端開口型サ
ンプル管（20）を受容支持するための環状配列された多
数のサンプル受孔（21）が形成され、試薬側ターンテー
ブル（３）の上面には上端開口型試薬管（22）を受容支
持するための環状配列された複数の試薬管受孔（23）が
形成されるとともに、この試薬管受孔（23）に対応して
同心的に環状配列された複数のピペット受孔（24）が形
成されている。アーム（４）の先端チャック兼空気出入
口は各一つのピペット受孔（24）内のピペット（後述）
を取り出し、対応する一つの試薬管（22）からそのピペ
ット内に試薬を吸入した後、破線で示す位置まで回動し
てそのピペットをその位置のサンプル管（20）内に突入
させ、その下端尖口部より当該試薬等を空気圧により排
出注入するものである。アーム（４）はこの位置におい
て上下動及び間欠給気（試薬注入）し、これに対応した
ターンテーブルの間欠動作と相俟って同ターンテーブル
（１）上に支持された全サンプル管（20）内の糖質サン
プルに当該試薬等を添加するものである。
なお、試薬側ターンテーブル（３）に関連してＵ字型の
切り込みを有するブラケット状のピペット除去部材（2
5）が配置されている。
切り込みを有するブラケット状のピペット除去部材（2
5）が配置されている。
第３図はサンプル側ターンテーブル（１）上に支持した
サンプル管（20）内において注入された試薬等による反
応、又はその反応後における当該試薬等の共沸除去を行
うための好ましい環境及び雰囲気形成に寄与する構造を
示すものである。すなわち、第３図に示す（26）は第１
図に示した冷却水循環路（19）に接続された冷却チャン
ネルとしての水冷ジャケットであって、サンプル管（2
0）の環状配列の内周及び外周に沿って二重に形成され
ている。また、内周水冷ジャケット（26）のさらに内側
の位置にはヒータ（27）が埋設され、ターンテーブル
（１）本体を熱伝導性のよい材料で形成することにより
反応等の処理段階に必要な温度への加熱及び冷却が速や
かに行えるようになっている。処理時においてサンプル
管（20）の上端開口には昇降蓋機構（２）において環状
に配列装備された蓋ユニット（2a）の各々が気密に嵌合
するようになっている。蓋ユニット（2a）にはサンプル
管（20）内に向かって開口したN2又はアルゴン等の不活
性ガス供給口（28）と、真空吸引口（29）が形成されて
いる。これらのガス供給口及び真空吸引口（28）、（2
9）は反応後の余剰試薬を共沸除去する際において、サ
ンプル管（20）内に不活性ガスを供給しつつ真空吸引す
るためのものである。
サンプル管（20）内において注入された試薬等による反
応、又はその反応後における当該試薬等の共沸除去を行
うための好ましい環境及び雰囲気形成に寄与する構造を
示すものである。すなわち、第３図に示す（26）は第１
図に示した冷却水循環路（19）に接続された冷却チャン
ネルとしての水冷ジャケットであって、サンプル管（2
0）の環状配列の内周及び外周に沿って二重に形成され
ている。また、内周水冷ジャケット（26）のさらに内側
の位置にはヒータ（27）が埋設され、ターンテーブル
（１）本体を熱伝導性のよい材料で形成することにより
反応等の処理段階に必要な温度への加熱及び冷却が速や
かに行えるようになっている。処理時においてサンプル
管（20）の上端開口には昇降蓋機構（２）において環状
に配列装備された蓋ユニット（2a）の各々が気密に嵌合
するようになっている。蓋ユニット（2a）にはサンプル
管（20）内に向かって開口したN2又はアルゴン等の不活
性ガス供給口（28）と、真空吸引口（29）が形成されて
いる。これらのガス供給口及び真空吸引口（28）、（2
9）は反応後の余剰試薬を共沸除去する際において、サ
ンプル管（20）内に不活性ガスを供給しつつ真空吸引す
るためのものである。
第４〜６図は、アーム（４）の先端におけるチャック兼
空気出入口（13）がアーム動作によりターンテーブル
（３）上のピペット受孔（24）内に受容支持されたピペ
ット（30）に係合してこれを持ち上げ、さらに、試薬管
（22）及びサンプル管（20）の各上端開口より突入及び
退出して試薬等を吸入及び排出した後、解放できるよう
にするための機構を示すものである。第４図に示す通
り、細筒状のチャック兼空気出入口（13）の外周には適
当な弾性及び耐薬品性を有する樹脂、たとえばポリテト
ラフルオルエチレン（商標“テフロン”）製のリング
（31）が嵌着されている。ターンテーブル（３）におけ
るピペット（30）の直上に位置したチャック兼空気出入
口（13）はアーム（４）の降下に従ってこのピペット
（30）内に突入すると、前記嵌着リング（31）がピペッ
ト（30）の内周面に圧接することにより係合し、再びア
ーム（４）が上昇すると、このピペット（30）をターン
テーブル（３）のピペット受孔（24）から抜き出して、
持ち上げることが可能となっている。持ち上げられたピ
ペット（30）がアーム動作に従って前記のように試薬等
の吸入及びサンプル管への排出等の役目を終了すると、
再びターンテーブル（３）側に戻ったアーム（４）が第
５図に示すように、ピペット除去部材（25）と係合する
までさらに回動する。ピペット除去部材（25）へのアー
ム（４）の係合状態は第６図に示す通り、チャック兼空
気出入口（13）がピペット除去部材（25）の上端ブラケ
ット部における半円もしくはＵ字型切り込み（25a）に
当接した状態において、前記除去部材のブラケット部下
面がピペット（30）のフランジ（32）上面に対向又は接
触し、この状態においてアーム（４）が上昇すると、チ
ャック兼空気出入口（13）の嵌着リング（31）は、除去
部材（25）のブラケットに係止されたピペット（30）の
内周面を摺動して脱出し、したがって、ピペット（30）
は解放され、落下する。なお、この落下位置には適当な
ピペット回収器が配置されている。
空気出入口（13）がアーム動作によりターンテーブル
（３）上のピペット受孔（24）内に受容支持されたピペ
ット（30）に係合してこれを持ち上げ、さらに、試薬管
（22）及びサンプル管（20）の各上端開口より突入及び
退出して試薬等を吸入及び排出した後、解放できるよう
にするための機構を示すものである。第４図に示す通
り、細筒状のチャック兼空気出入口（13）の外周には適
当な弾性及び耐薬品性を有する樹脂、たとえばポリテト
ラフルオルエチレン（商標“テフロン”）製のリング
（31）が嵌着されている。ターンテーブル（３）におけ
るピペット（30）の直上に位置したチャック兼空気出入
口（13）はアーム（４）の降下に従ってこのピペット
（30）内に突入すると、前記嵌着リング（31）がピペッ
ト（30）の内周面に圧接することにより係合し、再びア
ーム（４）が上昇すると、このピペット（30）をターン
テーブル（３）のピペット受孔（24）から抜き出して、
持ち上げることが可能となっている。持ち上げられたピ
ペット（30）がアーム動作に従って前記のように試薬等
の吸入及びサンプル管への排出等の役目を終了すると、
再びターンテーブル（３）側に戻ったアーム（４）が第
５図に示すように、ピペット除去部材（25）と係合する
までさらに回動する。ピペット除去部材（25）へのアー
ム（４）の係合状態は第６図に示す通り、チャック兼空
気出入口（13）がピペット除去部材（25）の上端ブラケ
ット部における半円もしくはＵ字型切り込み（25a）に
当接した状態において、前記除去部材のブラケット部下
面がピペット（30）のフランジ（32）上面に対向又は接
触し、この状態においてアーム（４）が上昇すると、チ
ャック兼空気出入口（13）の嵌着リング（31）は、除去
部材（25）のブラケットに係止されたピペット（30）の
内周面を摺動して脱出し、したがって、ピペット（30）
は解放され、落下する。なお、この落下位置には適当な
ピペット回収器が配置されている。
実施例において、試薬側ターンテーブル（３）上に支持
された試薬管（22）にはピペット挿入時以外は蓋エレメ
ントを被合して塵埃等による汚染を防止するようになっ
ている。第７図及び第８図はそのような蓋エレメント
（33）をピペット挿入に備えて持ち上げることにより試
験薬（22）を解放し、ピペット操作終了後は再び被合す
るための蓋吸着機構の動作を示すものである。すなわ
ち、蓋吸着機構（34）は前述したエアシリンダ（11）及
び電磁石片（12）により構成され、シーケンス動作にお
いて次に用いられるべき試験管（22a）が電磁石片（1
2）の直下に達すると、エアシリンダ（11）が作動して
そのピストン先端に設けられた電磁石片（12）が降下
し、その試薬管（22a）の蓋エレメント（33a）に近接し
た位置に停止する。電磁石片はここで下端面が一方の極
性となるように磁化される。試薬管（22）に適用される
すべての蓋エレメント（33）には、上向きの磁極面が前
記電磁石片（12）に吸着される極性となるように埋設さ
れた永久磁石を有し、したがって、蓋エレメント（33
a）は電磁石片（12）に吸着され、試薬管（22a）を開放
する。電磁石片（12）はエアシリンダ（11）の動作によ
りこの位置から上昇し、これに吸着した蓋エレメント
（33a）の他方（下向）の磁極が、ターンテーブルの回
動によりこの直下に移動してきた次の試薬管用蓋エレメ
ント（33）を吸引もしくは移動させるような磁気的影響
を与えない位置まで上昇させられる。さらに、電磁石片
（12）は試薬管（22a）内の試薬がピペット内に吸入さ
れた後においてターンテーブル（３）が再びもとの位
置、すなわち試薬管（22a）が電磁石片（12）の直下と
なる位置に復帰したときに再び降下して蓋エレメント
（33a）を試薬管（22a）の上端開口に十分近接せしめ、
この状態で反対極性に励磁されることにより蓋エレメン
ト（33a）に斥力を働かせ、再び試薬管（22a）に被合さ
せるものである。
された試薬管（22）にはピペット挿入時以外は蓋エレメ
ントを被合して塵埃等による汚染を防止するようになっ
ている。第７図及び第８図はそのような蓋エレメント
（33）をピペット挿入に備えて持ち上げることにより試
験薬（22）を解放し、ピペット操作終了後は再び被合す
るための蓋吸着機構の動作を示すものである。すなわ
ち、蓋吸着機構（34）は前述したエアシリンダ（11）及
び電磁石片（12）により構成され、シーケンス動作にお
いて次に用いられるべき試験管（22a）が電磁石片（1
2）の直下に達すると、エアシリンダ（11）が作動して
そのピストン先端に設けられた電磁石片（12）が降下
し、その試薬管（22a）の蓋エレメント（33a）に近接し
た位置に停止する。電磁石片はここで下端面が一方の極
性となるように磁化される。試薬管（22）に適用される
すべての蓋エレメント（33）には、上向きの磁極面が前
記電磁石片（12）に吸着される極性となるように埋設さ
れた永久磁石を有し、したがって、蓋エレメント（33
a）は電磁石片（12）に吸着され、試薬管（22a）を開放
する。電磁石片（12）はエアシリンダ（11）の動作によ
りこの位置から上昇し、これに吸着した蓋エレメント
（33a）の他方（下向）の磁極が、ターンテーブルの回
動によりこの直下に移動してきた次の試薬管用蓋エレメ
ント（33）を吸引もしくは移動させるような磁気的影響
を与えない位置まで上昇させられる。さらに、電磁石片
（12）は試薬管（22a）内の試薬がピペット内に吸入さ
れた後においてターンテーブル（３）が再びもとの位
置、すなわち試薬管（22a）が電磁石片（12）の直下と
なる位置に復帰したときに再び降下して蓋エレメント
（33a）を試薬管（22a）の上端開口に十分近接せしめ、
この状態で反対極性に励磁されることにより蓋エレメン
ト（33a）に斥力を働かせ、再び試薬管（22a）に被合さ
せるものである。
本発明の糖鎖分析前処理方法においては、上記のように
構成された反応装置が用いられる。まず、前記サンプル
側ターンテーブル（１）に支持された各サンプル管（2
0）への試薬又は共沸剤等の供給は、前記試薬側ターン
テーブル（３）に支持されたピペット（30）の１つを前
記アーム（４）及びアーム先端のチャック兼空気出入口
（13）の動作により保持して対応する試薬管（22）上に
もたらし、かつそのピペット（30）の尖口部を当該試薬
管内に突入させ、前記試薬又は共沸剤等を吸入せしめた
後、前記サンプル側ターンテーブル（１）上の所定方位
角位置に支持されたサンプル管（20）上にもたらしてそ
の吸入液を各サンプル管内に順次注入することにより行
われる。次に、前記サンプル管（20）への試薬注入にと
もなう反応、又は共沸剤注入後の余剰試薬類の共沸除去
に必要な処理温度への加熱又は冷却は前記サンプル側タ
ーンテーブル（１）に内蔵したヒータ（27）及び水冷ジ
ャケット（26）を用いることにより行われる。さらに、
前記試薬等の共沸除去時における前記サンプル側ターン
テーブル（１）上のサンプル管内には、これを封閉した
前記蓋ユニット（2a）への不活性ガス供給及び真空吸引
を行うことによりその除去を促進するものである。
構成された反応装置が用いられる。まず、前記サンプル
側ターンテーブル（１）に支持された各サンプル管（2
0）への試薬又は共沸剤等の供給は、前記試薬側ターン
テーブル（３）に支持されたピペット（30）の１つを前
記アーム（４）及びアーム先端のチャック兼空気出入口
（13）の動作により保持して対応する試薬管（22）上に
もたらし、かつそのピペット（30）の尖口部を当該試薬
管内に突入させ、前記試薬又は共沸剤等を吸入せしめた
後、前記サンプル側ターンテーブル（１）上の所定方位
角位置に支持されたサンプル管（20）上にもたらしてそ
の吸入液を各サンプル管内に順次注入することにより行
われる。次に、前記サンプル管（20）への試薬注入にと
もなう反応、又は共沸剤注入後の余剰試薬類の共沸除去
に必要な処理温度への加熱又は冷却は前記サンプル側タ
ーンテーブル（１）に内蔵したヒータ（27）及び水冷ジ
ャケット（26）を用いることにより行われる。さらに、
前記試薬等の共沸除去時における前記サンプル側ターン
テーブル（１）上のサンプル管内には、これを封閉した
前記蓋ユニット（2a）への不活性ガス供給及び真空吸引
を行うことによりその除去を促進するものである。
処理シーケンスの一例 （１） 複合糖質の分解 各サンプル管（試料部容積：最大径7mmφ、深さ7mmの円
錐形）内に収容した糖質サンプルには第１のピペットに
よりヒドラジン（液体）100〜200μが添加された後、
90〜100℃において10時間加熱される。この場合、サン
プル管にはヒドラジン添加後において蓋ユニットを被合
し、この蓋ユニットを介してN2等の不活性ガスを導入
し、加圧する。そして、約10℃／時の速度で徐々に加熱
することにより前記90〜100℃の温度としてヒドラジン
分解反応を促進する。この分解反応によりサンプル管内
は２〜４気圧に上昇する。
錐形）内に収容した糖質サンプルには第１のピペットに
よりヒドラジン（液体）100〜200μが添加された後、
90〜100℃において10時間加熱される。この場合、サン
プル管にはヒドラジン添加後において蓋ユニットを被合
し、この蓋ユニットを介してN2等の不活性ガスを導入
し、加圧する。そして、約10℃／時の速度で徐々に加熱
することにより前記90〜100℃の温度としてヒドラジン
分解反応を促進する。この分解反応によりサンプル管内
は２〜４気圧に上昇する。
（２） 無反応ヒドラジンの除去（高真空による吸引） 無反応ヒドラジンを減圧下の蒸発操作で除去するため、
第２のピペットにより共沸剤としてトルエン100μを
導入し、低温で揮発させる。サンプル管内の圧力は高真
空源に接続することにより10-3〜10-5Paとされ、蒸発飛
散を促進するため、適当な振動が与えられる。これはタ
ーンテーブル（１）の回転による遠心力が好ましく用い
られる。このような蒸発促進は室温30℃において10分間
行われる。そして、この無反応ヒドラジンの共沸除去工
程は４回繰り返される。この場合、同一のピペットを４
回用いるためには、各回ごとにこれを洗浄する。
第２のピペットにより共沸剤としてトルエン100μを
導入し、低温で揮発させる。サンプル管内の圧力は高真
空源に接続することにより10-3〜10-5Paとされ、蒸発飛
散を促進するため、適当な振動が与えられる。これはタ
ーンテーブル（１）の回転による遠心力が好ましく用い
られる。このような蒸発促進は室温30℃において10分間
行われる。そして、この無反応ヒドラジンの共沸除去工
程は４回繰り返される。この場合、同一のピペットを４
回用いるためには、各回ごとにこれを洗浄する。
（３） Ｎ−アセチル化 第３のピペットによりＮ−アセチル化剤としてのアルカ
リ水溶液（酢酸アンモニウム）が100μ添加され、さ
らに、第４のピペットにより無水酢酸５μが添加され
る。サンプル管はこの状態で蓋をされ、約30℃において
30分間アセチル化反応が実行される。この場合も反応促
進のため、サンプル管に適当な振動が与えられる。この
アセチル化工程は２回実施されるが、ピペットは汚染防
止のためその都度取り換えられる。
リ水溶液（酢酸アンモニウム）が100μ添加され、さ
らに、第４のピペットにより無水酢酸５μが添加され
る。サンプル管はこの状態で蓋をされ、約30℃において
30分間アセチル化反応が実行される。この場合も反応促
進のため、サンプル管に適当な振動が与えられる。この
アセチル化工程は２回実施されるが、ピペットは汚染防
止のためその都度取り換えられる。
（４） 無反応アセチル化剤の除去（高真空による吸
引） 第５のピペットにより酢酸50μが導入され、サンプル
管に蓋をしてからこの蓋ユニットを通じてN2を流通させ
るとともに、真空吸引することにより無反応Ｎ−アセチ
ル化剤が減圧下の蒸発操作において除去される。炉内圧
は10-3〜10-5Paであり、上記除去を促進するため、やは
り振動が与えられる。このアセチル化剤除去工程は30℃
において30分間実施される。
引） 第５のピペットにより酢酸50μが導入され、サンプル
管に蓋をしてからこの蓋ユニットを通じてN2を流通させ
るとともに、真空吸引することにより無反応Ｎ−アセチ
ル化剤が減圧下の蒸発操作において除去される。炉内圧
は10-3〜10-5Paであり、上記除去を促進するため、やは
り振動が与えられる。このアセチル化剤除去工程は30℃
において30分間実施される。
（５） ピリジルアミノ化 第６のピペットにより２−アミノピリジン40μが添加
される。ピリジルアミノ化反応は90℃において１時間実
施され、同じく反応促進のため、適当な振動が与えられ
る。この90℃への昇温は約100℃／分程度の高速度で行
われる。
される。ピリジルアミノ化反応は90℃において１時間実
施され、同じく反応促進のため、適当な振動が与えられ
る。この90℃への昇温は約100℃／分程度の高速度で行
われる。
（６） 無反応２−アミノピリジンの除去（高真空によ
る吸引） 第７のピペットにより共沸剤としてトリエチルアミンを
添加し、この状態でサンプル管に蓋をしてN2を流しつつ
真空吸引し、サンプル管内圧を10-3Paとし、20分間90℃
で加熱し、同じく液除去を促進させるため、適当な振動
が与えられる。この工程は４回実施される。
る吸引） 第７のピペットにより共沸剤としてトリエチルアミンを
添加し、この状態でサンプル管に蓋をしてN2を流しつつ
真空吸引し、サンプル管内圧を10-3Paとし、20分間90℃
で加熱し、同じく液除去を促進させるため、適当な振動
が与えられる。この工程は４回実施される。
（７） 還元 第８のピペットにより還元剤としてボランコンプレック
スが２μ添加され、引き続き90℃で１時間加熱され、
サンプル中の糖鎖に形成されたシツフ塩基を還元する。
これにより糖鎖に付された蛍光試薬の末端安定化が行わ
れるものである。
スが２μ添加され、引き続き90℃で１時間加熱され、
サンプル中の糖鎖に形成されたシツフ塩基を還元する。
これにより糖鎖に付された蛍光試薬の末端安定化が行わ
れるものである。
（８） 還元剤の除去 第９のピペットにより水100μを添加し、90℃で５分
間加熱する工程を４回繰り返す。
間加熱する工程を４回繰り返す。
これにより、還元が行われると、昇降蓋機構が作動して
サンプル管上のすべての蓋が持ち上げられ、反応終了の
警報が発せられる。なお、本発明の方法による糖鎖前処
理の全所要時間は14時間25分であった。
サンプル管上のすべての蓋が持ち上げられ、反応終了の
警報が発せられる。なお、本発明の方法による糖鎖前処
理の全所要時間は14時間25分であった。
以上の実施例は図示し、かつ前述した通りの装置構成に
おいて自動的に実施されるため、反応環境（温度等）の
速やかな設定、不活性ガス供給及び真空吸引の併用によ
る前記共沸による余剰試薬の確実な除去等を行い、全体
的な時間短縮と反応の再現性の安定化を得ることができ
るものである。
おいて自動的に実施されるため、反応環境（温度等）の
速やかな設定、不活性ガス供給及び真空吸引の併用によ
る前記共沸による余剰試薬の確実な除去等を行い、全体
的な時間短縮と反応の再現性の安定化を得ることができ
るものである。
発明の効果 以上の通り、本発明によれば、工程の実質的な全自動化
による時間短縮と、確実な反応プロセスの実行による安
定、かつ高い反応収率における糖鎖分析前処理工程の実
施を可能とするものである。
による時間短縮と、確実な反応プロセスの実行による安
定、かつ高い反応収率における糖鎖分析前処理工程の実
施を可能とするものである。
第１図は本発明に用いるための装置構成例の全体を示す
線図、 第２図はその要部平面図、 第３図はサンプル用ターンテーブル及び蓋昇降機構の要
部断面図、 第４図はピペットアームとピペットとの協同関係を示す
一部破断側面図、 第５図はピペットアーム及びピペット除去部材の配置関
係を示す部分平面図、 第６図はピペットアームとピペット除去部材との係合状
態を示す縦断面図、 第７図は試薬管の蓋エレメントを吸着し、かつ持ち上げ
るための蓋保持機構を示す略図、 第８図は蓋保持機構の蓋エレメント吸着保持状態を示す
部分図である。 （１）……サンプル側ターンテーブル （２）……昇降蓋機構 （３）……試薬側ターンテーブル （４）……ピペットアーム （５）……サンプル管 （６）……支持シャフト （７）……軸受 （８）……伝動歯車 （９）……昇降伝動機構 （10）、（11）……エアシリンダ （12）……電磁石片 （13）……チャック兼空気出入口 （14）……シリンダポンプ （15）……モータ （16）……制御インターフェース回路 （17）……コンピュータ （18a）、（18b）……制御カード等挿入口 （19）……冷却水循環パイプ （20）……上端開口型サンプル管 （21）……サンプル受孔 （22）……上端開口型試薬管 （23）……試薬管受孔 （24）……ピペット受孔 （25）……ピペット除去部材 （26）……水冷ジャケット （27）……ヒータ （28）……不活性ガス供給口 （29）……真空吸引口 （30）……ピペット
線図、 第２図はその要部平面図、 第３図はサンプル用ターンテーブル及び蓋昇降機構の要
部断面図、 第４図はピペットアームとピペットとの協同関係を示す
一部破断側面図、 第５図はピペットアーム及びピペット除去部材の配置関
係を示す部分平面図、 第６図はピペットアームとピペット除去部材との係合状
態を示す縦断面図、 第７図は試薬管の蓋エレメントを吸着し、かつ持ち上げ
るための蓋保持機構を示す略図、 第８図は蓋保持機構の蓋エレメント吸着保持状態を示す
部分図である。 （１）……サンプル側ターンテーブル （２）……昇降蓋機構 （３）……試薬側ターンテーブル （４）……ピペットアーム （５）……サンプル管 （６）……支持シャフト （７）……軸受 （８）……伝動歯車 （９）……昇降伝動機構 （10）、（11）……エアシリンダ （12）……電磁石片 （13）……チャック兼空気出入口 （14）……シリンダポンプ （15）……モータ （16）……制御インターフェース回路 （17）……コンピュータ （18a）、（18b）……制御カード等挿入口 （19）……冷却水循環パイプ （20）……上端開口型サンプル管 （21）……サンプル受孔 （22）……上端開口型試薬管 （23）……試薬管受孔 （24）……ピペット受孔 （25）……ピペット除去部材 （26）……水冷ジャケット （27）……ヒータ （28）……不活性ガス供給口 （29）……真空吸引口 （30）……ピペット
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 加藤 郁之進 滋賀県大津市瀬田３丁目４番１号 寳酒造 株式会社中央研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】糖タンパク、糖脂質等の複合糖質にヒドラ
ジンを加えて分解した後、アセチル化してその糖鎖を単
離し、前記糖鎖にアミノピリジン及び実質上無水の酸を
加えてピリジルアミノ化し、これを還元剤で還元するこ
とにより蛍光標識を付す方法において、 糖質サンプルを収容した上端開口型サンプル管を支持す
るための環状配列された多数のサンプル管受孔と前記サ
ンプル管受孔の環状配列に近接して配置されたヒータ及
び冷却チャンネルとを有するサンプル側ターンテーブ
ル、並びに前記サンプル側ターンテーブルの直上におい
て昇降可能とした前記各サンプル管のための蓋ユニット
の配列を装備するとともに各蓋ユニットのサンプル管内
への露出面に開口した不活性ガス分岐供給管路、及び真
空分岐吸引管路を配設してなる昇降蓋機構を含む反応ス
テーションと、 前記サンプルの糖鎖単離及びその糖鎖に対する蛍光標識
化に必要なヒドラジン、Ｎアセチル化剤、アミノピリジ
ン、実質上無水の酸、及び還元剤等の各試薬類と、各反
応後の余剰試薬類を蒸発除去するときに用いる各共沸剤
をそれぞれ収容した上端開口型試薬管を支持するための
環状配列された複数の試薬管受孔、及び前記複数の試薬
管受孔に対応して同心的に環状配列された複数のピペッ
ト受孔とを有し、前記ピペット受孔には下端に尖口部を
有するピペットを支持するようにした試薬側ターンテー
ブルと、 先端に前記受孔に支持されたピペット上端開口部に係合
するチャック兼空気出入口を有するアームを含み、この
アームを前記チャック兼空気出入口が、前記試薬側ター
ンテーブルの所定方位角位置において支持されたピペッ
トと、別の所定方位角位置において支持された試薬管の
各上端開口、及び前記サンプル側ターンテーブル上の所
定方位角位置において支持されたサンプル管の上端開口
にそれぞれ対応する位置を含む範囲内において、回動さ
せ、かつ前記各位置において昇降させることができるピ
ペットアーム機構とを備えた糖鎖標識化反応装置を用
い、 前記反応側ターンテーブルに支持された各サンプル管へ
の試薬又は共沸剤等の供給は、前記試薬側ターンテーブ
ルに支持されたピペットの一つを前記アーム先端のチャ
ック兼空気出入口により保持・運搬してその尖口部を対
応する試験管中に突入させ、前記試薬又は共沸剤を吸入
せしめた後、前記サンプル側ターンテーブル上の所定方
位角位置に支持されたサンプル管上にもたらして前記吸
入液をその管内に注入することにより行い、 前記サンプル管への試薬注入にともなう反応、又は共沸
剤注入後の余剰試薬等の共沸除去に必要な処理温度への
加熱又は冷却に際して前記サンプル側ターンテーブルに
内蔵したヒータ及び冷却チャンネルを作動させ、 さらに、前記試薬等の共沸除去時において前記サンプル
側ターンテーブル上のサンプル管内には、これを封閉し
た前記蓋ユニットへの不活性ガス分岐供給管路及び真空
分岐吸引管路を作動させて、前記反応管内に不活性ガス
を送りつつ真空吸引することを特徴とする糖類の蛍光標
識方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30104987A JPH07104355B2 (ja) | 1987-11-27 | 1987-11-27 | 糖類の蛍光標識方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30104987A JPH07104355B2 (ja) | 1987-11-27 | 1987-11-27 | 糖類の蛍光標識方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01141356A JPH01141356A (ja) | 1989-06-02 |
| JPH07104355B2 true JPH07104355B2 (ja) | 1995-11-13 |
Family
ID=17892244
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30104987A Expired - Fee Related JPH07104355B2 (ja) | 1987-11-27 | 1987-11-27 | 糖類の蛍光標識方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07104355B2 (ja) |
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| US9085645B2 (en) | 2011-03-11 | 2015-07-21 | Sumitomo Bakelite Co., Ltd. | Sugar chain fluorescent labeling method |
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-
1987
- 1987-11-27 JP JP30104987A patent/JPH07104355B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| JPH01141356A (ja) | 1989-06-02 |
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