JPH07106977B2 - 疎水性又は難溶性物質の粒子の親水化の方法 - Google Patents
疎水性又は難溶性物質の粒子の親水化の方法Info
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- JPH07106977B2 JPH07106977B2 JP61500721A JP50072186A JPH07106977B2 JP H07106977 B2 JPH07106977 B2 JP H07106977B2 JP 61500721 A JP61500721 A JP 61500721A JP 50072186 A JP50072186 A JP 50072186A JP H07106977 B2 JPH07106977 B2 JP H07106977B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、界面活性剤を加えて微粉化、親水化した、疎
水性又は難溶性物質の粒子の親水化の方法に関し、例え
ば粒子表面を界面活性剤の溶液で濡らし、次いで溶剤を
粒子表面から蒸発させて、前記粒子、特に薬剤学的作用
物質の粒子を親水化する方法に関する。
水性又は難溶性物質の粒子の親水化の方法に関し、例え
ば粒子表面を界面活性剤の溶液で濡らし、次いで溶剤を
粒子表面から蒸発させて、前記粒子、特に薬剤学的作用
物質の粒子を親水化する方法に関する。
従来、界面活性剤と作用物質とを出来るだけ良く均一に
混合するか、或いは界面活性剤を作用物質の上に出来る
だけ良く均一に分布することに注意を払ってはきたが、
その分布がマクロ的な尺度でしか良しと見なすことが出
来なかったという点は、顧慮されなかった。しかし、こ
の種の粒子を水に溶解又は分散させるには、往々にして
僅か１〜５ミクロンの個々の粒子の表面が、即ちミクロ
的尺度が問題になる。従来提案された混合方法、例えば
オーストリア特許公報368,880又は米国特許公報4,344,9
34によれば、比較的多量の界面活性剤（例えば作用物質
100部に対し0.15〜0.5部）及び／又は非常に大量の溶剤
を使用しなければならなかった。多量の界面活性剤を使
用する第一の方法では、多量の界面活性剤が健康上の理
由から好ましくない点は別としても、粒子を水に加えた
時、特に沸騰性タブレットに使用した場合、望ましくな
い激しい泡立ちが起こる。大量の溶剤を使用する第二の
方法では、費用の掛かる噴霧乾燥を必要とし、その後で
界面活性剤を加えるが、これは均一には分布しない。
混合するか、或いは界面活性剤を作用物質の上に出来る
だけ良く均一に分布することに注意を払ってはきたが、
その分布がマクロ的な尺度でしか良しと見なすことが出
来なかったという点は、顧慮されなかった。しかし、こ
の種の粒子を水に溶解又は分散させるには、往々にして
僅か１〜５ミクロンの個々の粒子の表面が、即ちミクロ
的尺度が問題になる。従来提案された混合方法、例えば
オーストリア特許公報368,880又は米国特許公報4,344,9
34によれば、比較的多量の界面活性剤（例えば作用物質
100部に対し0.15〜0.5部）及び／又は非常に大量の溶剤
を使用しなければならなかった。多量の界面活性剤を使
用する第一の方法では、多量の界面活性剤が健康上の理
由から好ましくない点は別としても、粒子を水に加えた
時、特に沸騰性タブレットに使用した場合、望ましくな
い激しい泡立ちが起こる。大量の溶剤を使用する第二の
方法では、費用の掛かる噴霧乾燥を必要とし、その後で
界面活性剤を加えるが、これは均一には分布しない。
即ち全てこれらの場合では、物質粒子の表面の大部分に
空気が付着していることが多く、これが界面活性剤分子
との接触を妨げるので、その表面の一部にのみ界面活性
剤分子が凝集し、それ以外の表面は被覆されない。この
状態で水に触れると、先ず粒子表面の一部に凝集した過
剰の界面活性剤が水に溶け、続いて望ましくない泡立ち
を引き起こす。しかし主として疎水性及び／又は難溶性
の表面を持った粒子は、そのごく一部にしか界面活性剤
が付着していないので、良く分散しない。界面活性剤は
作用物質に対してこそ過剰に存在するけれども、水溶液
の中では全然濃度が低すぎてその効果を発揮できない。
空気が付着していることが多く、これが界面活性剤分子
との接触を妨げるので、その表面の一部にのみ界面活性
剤分子が凝集し、それ以外の表面は被覆されない。この
状態で水に触れると、先ず粒子表面の一部に凝集した過
剰の界面活性剤が水に溶け、続いて望ましくない泡立ち
を引き起こす。しかし主として疎水性及び／又は難溶性
の表面を持った粒子は、そのごく一部にしか界面活性剤
が付着していないので、良く分散しない。界面活性剤は
作用物質に対してこそ過剰に存在するけれども、水溶液
の中では全然濃度が低すぎてその効果を発揮できない。
類似の粒子はまた米国特許公報3,887,700に記載されて
いる。そこでは勿論難溶性または不溶性の作用物質（ア
スピリン）のみで存在せず、この作用物質は30〜100％
の易溶性の例えばマンニットあるいはグリシンのような
充填剤との混合物中に存在する。しかしこの混合物中で
界面活性剤は噴霧乾燥によって多少とも均一に分布され
決して作用物質の粒子の表面には付かない。それ故それ
程極端に多量の界面活性剤を導入しない限りその解決方
法は好ましくない。その上噴霧乾燥における高温により
好ましくない少くとも部分的なアスピリンの鹸化が起こ
る。
いる。そこでは勿論難溶性または不溶性の作用物質（ア
スピリン）のみで存在せず、この作用物質は30〜100％
の易溶性の例えばマンニットあるいはグリシンのような
充填剤との混合物中に存在する。しかしこの混合物中で
界面活性剤は噴霧乾燥によって多少とも均一に分布され
決して作用物質の粒子の表面には付かない。それ故それ
程極端に多量の界面活性剤を導入しない限りその解決方
法は好ましくない。その上噴霧乾燥における高温により
好ましくない少くとも部分的なアスピリンの鹸化が起こ
る。
本発明の目的は、従って疎水性又は難溶性の粒子を親水
化することにあり、この目的は特許請求の範囲第１項乃
至第８項記載の方法手順により有効に実施出来る。
化することにあり、この目的は特許請求の範囲第１項乃
至第８項記載の方法手順により有効に実施出来る。
原理的には、界面活性剤を非常に大量の溶剤に溶かして
物質粒子の堆積に注ぎ、続いて絶えず撹拌しながら乾燥
すれば、粒子表面にかなり均一な被膜を作ることが出来
るが、これには多くの時間とエネルギーを必要とし、大
量の溶剤の回収も厄介である。
物質粒子の堆積に注ぎ、続いて絶えず撹拌しながら乾燥
すれば、粒子表面にかなり均一な被膜を作ることが出来
るが、これには多くの時間とエネルギーを必要とし、大
量の溶剤の回収も厄介である。
一連の有機化合物は、かなり水に濡れ易く又充分の水溶
性を有していても、或る程度の疎水性を示す。或る種の
抗生物質のような作用物質は、水に溶解しないので懸濁
しなければならないが、その結晶表面にある量の水を付
着させて、これがある一定の処理時間後に水の中で自由
に浮遊するようになる迄には、従ってかなりの時間を必
要とする。比較的水に溶け易いアセチルサリチル酸のよ
うな水溶性物質でさえも、これを水に溶かすには−特に
冷水の場合には−ある程度の時間が掛かる。パラセタモ
ール等の作用物質も同じような性質を示す。
性を有していても、或る程度の疎水性を示す。或る種の
抗生物質のような作用物質は、水に溶解しないので懸濁
しなければならないが、その結晶表面にある量の水を付
着させて、これがある一定の処理時間後に水の中で自由
に浮遊するようになる迄には、従ってかなりの時間を必
要とする。比較的水に溶け易いアセチルサリチル酸のよ
うな水溶性物質でさえも、これを水に溶かすには−特に
冷水の場合には−ある程度の時間が掛かる。パラセタモ
ール等の作用物質も同じような性質を示す。
このような現象を除去又は改善する為に、作用物質の可
溶性又は分散性を、表面を活性化する物質又は洗浄力の
有る物質により改善しようとする試みが、幾度かなされ
てきた。
溶性又は分散性を、表面を活性化する物質又は洗浄力の
有る物質により改善しようとする試みが、幾度かなされ
てきた。
しかしその際そのような物質を比較的多量に使用したの
で、特に作用物質を沸騰性タブレットに入れた場合に、
好ましくない泡立ちを生じ、溶解は僅かであった。洗浄
力の有る物質を作用物質の再結晶又は最終の精製の際に
付着させようとする試みもなされたが、これは徒労に終
わった。即ち、作用物質を晶出させる際界面活性剤は先
ず母液に残り、薄い層として同時に作用物質の表面に付
着することなく、その他の不純物により粗い粒子として
塩析されてしまうので、再結晶、精製、又は結晶の洗浄
と同時に被膜を形成させることはうまくいかない。
で、特に作用物質を沸騰性タブレットに入れた場合に、
好ましくない泡立ちを生じ、溶解は僅かであった。洗浄
力の有る物質を作用物質の再結晶又は最終の精製の際に
付着させようとする試みもなされたが、これは徒労に終
わった。即ち、作用物質を晶出させる際界面活性剤は先
ず母液に残り、薄い層として同時に作用物質の表面に付
着することなく、その他の不純物により粗い粒子として
塩析されてしまうので、再結晶、精製、又は結晶の洗浄
と同時に被膜を形成させることはうまくいかない。
しかしながら、特許請求の範囲第１項に記載したような
作用物質を、特に−但しそれだけではないが−真空を使
って製造することは可能である。好ましくはそれぞれの
物質の場合に、各種の溶剤、混合物、又各種の濃度を用
いて、結晶の表面に最適の被膜を形成するようにするの
が必要である。
作用物質を、特に−但しそれだけではないが−真空を使
って製造することは可能である。好ましくはそれぞれの
物質の場合に、各種の溶剤、混合物、又各種の濃度を用
いて、結晶の表面に最適の被膜を形成するようにするの
が必要である。
本発明はそのような効果を達成する為の簡単な方法を提
案する。その場合、充分な効果を得るのに、洗浄力のあ
る物質の使用はごく微量にとどめる。真空中で結晶の周
囲の空気の層を除き、特別の条件でこの微量の物質を添
加することにより、これを微粉状の担体の上に特に良い
状態に分布することが出来る。
案する。その場合、充分な効果を得るのに、洗浄力のあ
る物質の使用はごく微量にとどめる。真空中で結晶の周
囲の空気の層を除き、特別の条件でこの微量の物質を添
加することにより、これを微粉状の担体の上に特に良い
状態に分布することが出来る。
溶剤に溶かした物質、例えば塩化メチレンに溶かしたス
ルホコハク酸ジオクチルを、例えば粒径５〜10ミクロン
のコハク酸エリスロマイシンにかけ、次いで塩化メチレ
ンを蒸発させる場合、適当な手段を用いず従来の方法で
非常に希薄な溶液を濃縮すれば、乾燥の際『島』がで
き、最終的に結晶の僅かの部分だけに比較的多量の界面
活性剤が付着し、その他の部分は被覆されない結果とな
る。
ルホコハク酸ジオクチルを、例えば粒径５〜10ミクロン
のコハク酸エリスロマイシンにかけ、次いで塩化メチレ
ンを蒸発させる場合、適当な手段を用いず従来の方法で
非常に希薄な溶液を濃縮すれば、乾燥の際『島』がで
き、最終的に結晶の僅かの部分だけに比較的多量の界面
活性剤が付着し、その他の部分は被覆されない結果とな
る。
本発明の方法によれば、ppmの範囲の界面活性剤で物質
を均一に被覆することが出来、しかもその物質の組成や
生理的性質を根本的に変えることなく、その溶解性又は
分散性を改善できる。
を均一に被覆することが出来、しかもその物質の組成や
生理的性質を根本的に変えることなく、その溶解性又は
分散性を改善できる。
本発明の方法の一つの実施態様によれば、先ず溶液の全
量を物質の層を通して吸引し、次にこの層に空気を通し
て溶剤を蒸発させる。溶剤は空気を通さなくとも減圧に
して蒸発させることも出来る。
量を物質の層を通して吸引し、次にこの層に空気を通し
て溶剤を蒸発させる。溶剤は空気を通さなくとも減圧に
して蒸発させることも出来る。
本発明による別の方法によれば、親水化しようとする物
質の層を通過する空気に、真空容器の入口の所で溶液を
滴下させる。この溶液と空気の混合物がその層を通過す
る際、真空により渦巻きが生じ、同時に撹拌されるの
で、混合物が分散し、溶剤が連続的に蒸発する。溶剤の
使用量によっては、物質層に更に空気を通して、親水化
しようとする物質に尚溶剤が残っていればそれを蒸発さ
せることも出来る。
質の層を通過する空気に、真空容器の入口の所で溶液を
滴下させる。この溶液と空気の混合物がその層を通過す
る際、真空により渦巻きが生じ、同時に撹拌されるの
で、混合物が分散し、溶剤が連続的に蒸発する。溶剤の
使用量によっては、物質層に更に空気を通して、親水化
しようとする物質に尚溶剤が残っていればそれを蒸発さ
せることも出来る。
本方法の条件が必要とするならば、溶液の気化剤又は担
体ガスとして使用する空気を予熱してもよい。酸化され
易い物質では、この物質に対して不活性の窒素のような
ガスを空気の代わりに使用することが出来る。
体ガスとして使用する空気を予熱してもよい。酸化され
易い物質では、この物質に対して不活性の窒素のような
ガスを空気の代わりに使用することが出来る。
溶液の担体ガスとして空気を使用する場合、好ましくは
空気中の溶液の量は親水化しようとする物質に対して５
〜10重量％とし、親水化しようとする物質100kgに対し
て100〜500l/minの量の空気を物質層を通すようにす
る。
空気中の溶液の量は親水化しようとする物質に対して５
〜10重量％とし、親水化しようとする物質100kgに対し
て100〜500l/minの量の空気を物質層を通すようにす
る。
消泡剤としては、好ましくは25℃で2mbarより低い蒸気
圧を有する液体、特に高級アルコール、アルデヒド、ケ
トン等が用いられる。
圧を有する液体、特に高級アルコール、アルデヒド、ケ
トン等が用いられる。
界面活性剤と共に親水化しようとする物質にもたらされ
る少量の結合剤、例えばポリビニルピロリドン、カルボ
キシメチルセルローズ等は、界面活性剤を物質の表面に
固着する働きをする。
る少量の結合剤、例えばポリビニルピロリドン、カルボ
キシメチルセルローズ等は、界面活性剤を物質の表面に
固着する働きをする。
界面活性剤を極めて微量しか使用しないので、泡立ちや
その結果生ずる気泡の発生は、親水化する物質を沸騰性
タブレットに入れた場合でさえも、遥かに少なくなる。
この気泡の発生を確実に完全に抑える為には、界面活性
剤、結合剤と共に25℃でmbarより低い蒸気圧を有する液
体を親水化する物質に被せるのがよい。とくにこの目的
に適する化合物の例としては、高級アルコール、アルデ
ヒド、ケトン、例えばベンジルアルコールがある。
その結果生ずる気泡の発生は、親水化する物質を沸騰性
タブレットに入れた場合でさえも、遥かに少なくなる。
この気泡の発生を確実に完全に抑える為には、界面活性
剤、結合剤と共に25℃でmbarより低い蒸気圧を有する液
体を親水化する物質に被せるのがよい。とくにこの目的
に適する化合物の例としては、高級アルコール、アルデ
ヒド、ケトン、例えばベンジルアルコールがある。
本発明の親水化の方法により、水に不溶性物質、例えば
カルボシステイン、アモキシリン、コハク酸エリスロマ
イシン等の分散性を改善することが出来る。例えばパラ
セタモール、アセチルサリチル酸、アンピシリン等のよ
うな難溶性物質でも、微量の界面活性剤と結合剤とで処
理すれば、水への溶解速度を速めることが出来る。この
ような物質は処理してあれば、直ちに水に浸る、即ち水
面に浮かぶことなく沈んで、僅か撹拌しただけですぐに
懸濁又は溶解する。
カルボシステイン、アモキシリン、コハク酸エリスロマ
イシン等の分散性を改善することが出来る。例えばパラ
セタモール、アセチルサリチル酸、アンピシリン等のよ
うな難溶性物質でも、微量の界面活性剤と結合剤とで処
理すれば、水への溶解速度を速めることが出来る。この
ような物質は処理してあれば、直ちに水に浸る、即ち水
面に浮かぶことなく沈んで、僅か撹拌しただけですぐに
懸濁又は溶解する。
本発明の方法により、基本的には水に溶解又は分散させ
たいどのような物質でも親水化出来る。然し特に本発明
の方法は、水に懸濁又は溶解する必要のある薬剤学的作
用物質に対して有効である。こうして親水化した作用物
質は、例えばインスタント水薬や沸騰性タブレット製造
用の混合粉末に加えることも出来る。
たいどのような物質でも親水化出来る。然し特に本発明
の方法は、水に懸濁又は溶解する必要のある薬剤学的作
用物質に対して有効である。こうして親水化した作用物
質は、例えばインスタント水薬や沸騰性タブレット製造
用の混合粉末に加えることも出来る。
インスタント製剤の場合には、親水化した物質が、例え
ばポリビニルピロリドンのような結合剤を含んでいれ
ば、これを簡単な混合により砂糖の結晶に付着させるこ
とが出来る。このような付着性があるので、例えば簡単
な混合工程でそのような物質の被膜を炭水化物の結晶の
上に形成することも比較的容易である。親水化すればこ
のように前処理した物質となり、これは乾式混合により
砂糖の結晶に付着でき、又砂糖の結晶から離れて懸濁液
に移行する。
ばポリビニルピロリドンのような結合剤を含んでいれ
ば、これを簡単な混合により砂糖の結晶に付着させるこ
とが出来る。このような付着性があるので、例えば簡単
な混合工程でそのような物質の被膜を炭水化物の結晶の
上に形成することも比較的容易である。親水化すればこ
のように前処理した物質となり、これは乾式混合により
砂糖の結晶に付着でき、又砂糖の結晶から離れて懸濁液
に移行する。
このことは前述の抗生物質だけでなく、例えばパラセタ
モールにも当てはまる。未処理のパラセタモールを沸騰
性タブレットに加えると、泡立ちが激しく、溶解速度は
極めて遅くなり、その為粒子は表面に浮かんで溶解せ
ず、水薬の表面に被膜を作り、好ましくない泡が形成さ
れるが、親水化したパラセタモールは沸騰性混合物と同
時にきれいに溶解する。同じことが表面処理していない
アセチルサリチル酸を沸騰性混合物に加えた場合にも言
える。沸騰性混合物が溶けると、結晶が表面に浮かんで
コップの縁に付着してしまうが、処理してある作用物質
ならば、結晶は水の中に沈んで、溶液にきれいに溶け
る。
モールにも当てはまる。未処理のパラセタモールを沸騰
性タブレットに加えると、泡立ちが激しく、溶解速度は
極めて遅くなり、その為粒子は表面に浮かんで溶解せ
ず、水薬の表面に被膜を作り、好ましくない泡が形成さ
れるが、親水化したパラセタモールは沸騰性混合物と同
時にきれいに溶解する。同じことが表面処理していない
アセチルサリチル酸を沸騰性混合物に加えた場合にも言
える。沸騰性混合物が溶けると、結晶が表面に浮かんで
コップの縁に付着してしまうが、処理してある作用物質
ならば、結晶は水の中に沈んで、溶液にきれいに溶け
る。
界面活性剤としては、陰イオン界面活性剤、陽イオン界
面活性剤、非イオン界面活性剤のいずれも本発明の方法
に使用出来る。適当な界面活性剤としては、例えばスル
ホコハク酸ジオクチル、ポリソルバート等がある。
面活性剤、非イオン界面活性剤のいずれも本発明の方法
に使用出来る。適当な界面活性剤としては、例えばスル
ホコハク酸ジオクチル、ポリソルバート等がある。
次に本発明を実施例により詳細に説明する。実施例で
は、撹拌機、ジャケット、並びに取り出し口にふるいを
備えた、揺動できる真空容器を使用した。本発明の目的
に特に適した真空容器は、オーストリア特許375 279及
び376 147に記載してある。実施例の部及び％は特記し
ない限り質量基準である。
は、撹拌機、ジャケット、並びに取り出し口にふるいを
備えた、揺動できる真空容器を使用した。本発明の目的
に特に適した真空容器は、オーストリア特許375 279及
び376 147に記載してある。実施例の部及び％は特記し
ない限り質量基準である。
実施例 １ 結晶の粒径５〜10ミクロンの微粉化したコハク酸エリス
ロマイシン100部を、アルコール８部にスルホコハク酸
ジオクチル0.1部とポリビニルピロリドン３部とを溶か
した溶液で処理する。
ロマイシン100部を、アルコール８部にスルホコハク酸
ジオクチル0.1部とポリビニルピロリドン３部とを溶か
した溶液で処理する。
コハク酸エリスロマイシンを、ジャケットの温度を50℃
にして40℃に加熱する。次に約50mbar迄排気し、最高速
度で三次元撹拌（swinging−撹拌）をさせながら、溶液
をゆっくり吸引する。この吸引工程は約３〜５分かかる
筈である。
にして40℃に加熱する。次に約50mbar迄排気し、最高速
度で三次元撹拌（swinging−撹拌）をさせながら、溶液
をゆっくり吸引する。この吸引工程は約３〜５分かかる
筈である。
それから激しく撹拌しながら最終20mbar迄排気してか
ら、コハク酸エリスロマイシンを例えば回転ふるいを通
して取り出す。
ら、コハク酸エリスロマイシンを例えば回転ふるいを通
して取り出す。
実施例 ２ 微粉化した無水アンピシリン100部を、アルコール４部
にスルホコハク酸ジオクチル0.01部とポリビニルピロリ
ドン１部とを溶かした溶液で処理する。その後の処理は
実施例１に準ずる。
にスルホコハク酸ジオクチル0.01部とポリビニルピロリ
ドン１部とを溶かした溶液で処理する。その後の処理は
実施例１に準ずる。
実施例 ３ アモキシシリン三水和物を、アルコール４部と塩化メチ
レン２部とに“Tween"（ポリソルバート80）0.1部、ポ
リビニルピロリドン２部、短鎖のエチルセルローズ２部
を溶かした溶液で処理する。
レン２部とに“Tween"（ポリソルバート80）0.1部、ポ
リビニルピロリドン２部、短鎖のエチルセルローズ２部
を溶かした溶液で処理する。
アモキシシリン三水和物は乾燥時の損失を受け易いの
で、処理は気流中で連続的に行う。ジャケットの温度を
40℃に抑え、800mbarの真空下で、激しく撹拌（三次
元）しながら、毎分100部の空気（即ち、物質100kgの場
合毎分100 l）を通過させる。
で、処理は気流中で連続的に行う。ジャケットの温度を
40℃に抑え、800mbarの真空下で、激しく撹拌（三次
元）しながら、毎分100部の空気（即ち、物質100kgの場
合毎分100 l）を通過させる。
流入ノズルの直前で、貯槽から前述の溶液を気流中に加
え、全部の溶液を約５分間で気流により該物質に分布さ
せる。この間、溶剤の約70〜80％が蒸発する。従って、
更に約10〜15分空気を流して、残りの溶剤を蒸発させる
必要がある。吸着した溶剤の残りは、空気を流さず10〜
20mbarの真空にして除くようにする。
え、全部の溶液を約５分間で気流により該物質に分布さ
せる。この間、溶剤の約70〜80％が蒸発する。従って、
更に約10〜15分空気を流して、残りの溶剤を蒸発させる
必要がある。吸着した溶剤の残りは、空気を流さず10〜
20mbarの真空にして除くようにする。
実施例 ４ カルボシステイン100部を、塩化メチレン５部にスルホ
コハク酸ジオクチル0.1部とポリビニルピロリドン２部
とを溶かした溶液で処理する。塩化メチレンは非常に速
く蒸発するので、気流中で処理するのが望ましい。
コハク酸ジオクチル0.1部とポリビニルピロリドン２部
とを溶かした溶液で処理する。塩化メチレンは非常に速
く蒸発するので、気流中で処理するのが望ましい。
即ち、カルボシステインをジャケットの温度を50℃にし
て40℃で予熱する。容器を排気し、激しい三次元の撹拌
を行いながら800mbarで毎分100部の空気を該物質中に流
し、この気流中に毎分溶液一部の速度で溶液を加える
と、溶液はカルボシステインの上に連続的に凝縮し、蒸
発する。
て40℃で予熱する。容器を排気し、激しい三次元の撹拌
を行いながら800mbarで毎分100部の空気を該物質中に流
し、この気流中に毎分溶液一部の速度で溶液を加える
と、溶液はカルボシステインの上に連続的に凝縮し、蒸
発する。
この場合、空気を40℃に予熱して、塩化メチレンの蒸発
熱により温度の低下が起こらないようにすることが出来
る。約５分間で全部の溶液が加えられる。更に３分間、
空気を流しながら激しく撹拌し、残りの塩化メチレンは
それから10mbarの真空にして除く。
熱により温度の低下が起こらないようにすることが出来
る。約５分間で全部の溶液が加えられる。更に３分間、
空気を流しながら激しく撹拌し、残りの塩化メチレンは
それから10mbarの真空にして除く。
実施例 ５ パラセタモール（粒径100ミクロン）100部を、塩化メチ
レン12部にスルホコハク酸ジオクチル0.01、ポリビニル
ピロリドン１部、ベンジルアルコール0.5部を溶かした
溶液で処理する。
レン12部にスルホコハク酸ジオクチル0.01、ポリビニル
ピロリドン１部、ベンジルアルコール0.5部を溶かした
溶液で処理する。
パラセタモールを50℃（ジャケットの温度は60℃）で予
熱し、20mbarに排気し、次に約50mbarで（真空ポンプへ
の弁を閉じて）溶液を該物質中に流して添加する。溶剤
が蒸発するので、圧力はほぼ一定の約200mbarとなる。
約５分三次元の撹拌を行って溶剤を完全に分布させる。
熱し、20mbarに排気し、次に約50mbarで（真空ポンプへ
の弁を閉じて）溶液を該物質中に流して添加する。溶剤
が蒸発するので、圧力はほぼ一定の約200mbarとなる。
約５分三次元の撹拌を行って溶剤を完全に分布させる。
更に激しく撹拌を続けながら200mbar迄排気する。この
時ベンジルアルコールの一部は蒸発するが、約70％のベ
ンジルアルコールはパラセタモールの被膜中に残る。
時ベンジルアルコールの一部は蒸発するが、約70％のベ
ンジルアルコールはパラセタモールの被膜中に残る。
最後に10〜20mbar迄排気する。ふるいを通して取り出し
た製品は凝集していてはならない。
た製品は凝集していてはならない。
実施例 ６ アセチルサリチル酸100部を、エチルアルコール６部に
ポリビニルピロリドン0.2部とスルホコハク酸ジオクチ
ル0.03部とを溶かした溶液で処理する。
ポリビニルピロリドン0.2部とスルホコハク酸ジオクチ
ル0.03部とを溶かした溶液で処理する。
この処理には実施例１又は実施例２の方法を使用するこ
とが出来る。しかし量が多い時は、アセチルサリチル酸
の上にこの被膜を作るのは難しいので、不連続的方法を
用いた方がよい。
とが出来る。しかし量が多い時は、アセチルサリチル酸
の上にこの被膜を作るのは難しいので、不連続的方法を
用いた方がよい。
それには、アセチルサリチル酸100部をジャケットの温
度を55℃にして45℃に予熱し、三次元的に激しく撹拌す
る。20mbarに排気して、溶液を導入し、約５分で全部の
溶液を通過させる。更に５分間そのまま混合を続けてか
ら、真空ポンプへの弁を開いて溶剤を蒸発させる。溶剤
を蒸発させる際、真空度を600〜800mbarに保って、毎分
100部の空気を流すのがよい。この気流により溶剤が一
様に除去される。空気の流れの乱れは又、スルホコハク
酸ジオクチルとポリビニルピロリドンの被膜を維持する
ように作用する。これがアセチルサリチル酸の場合困難
で、特別の注意を必要とする点である。
度を55℃にして45℃に予熱し、三次元的に激しく撹拌す
る。20mbarに排気して、溶液を導入し、約５分で全部の
溶液を通過させる。更に５分間そのまま混合を続けてか
ら、真空ポンプへの弁を開いて溶剤を蒸発させる。溶剤
を蒸発させる際、真空度を600〜800mbarに保って、毎分
100部の空気を流すのがよい。この気流により溶剤が一
様に除去される。空気の流れの乱れは又、スルホコハク
酸ジオクチルとポリビニルピロリドンの被膜を維持する
ように作用する。これがアセチルサリチル酸の場合困難
で、特別の注意を必要とする点である。
一定の真空度で約10分空気を流してから、空気の吸入弁
を閉じ、最終10mbar迄排気する。
を閉じ、最終10mbar迄排気する。
実施例 ７ 沸騰性タブレットを製造する時には、沸騰性タブレット
混合物と前例の表面処理したアセチルサリチル酸とを混
合し、プレス成形する。こうして作ったタブレットは、
溶解する際従来のような溶けていない結晶がコップの縁
に付く不愉快な現象を生ずることなく、完全に均一に溶
解する。即ち、アセチルサリチル酸は沸騰性混合物と同
時にきれいに溶ける。
混合物と前例の表面処理したアセチルサリチル酸とを混
合し、プレス成形する。こうして作ったタブレットは、
溶解する際従来のような溶けていない結晶がコップの縁
に付く不愉快な現象を生ずることなく、完全に均一に溶
解する。即ち、アセチルサリチル酸は沸騰性混合物と同
時にきれいに溶ける。
実施例 ８ この他、作用物質の表面処理と同時に担体物質の上に被
膜を形成して顆粒を作る為に、本発明の方法が利用出来
る。
膜を形成して顆粒を作る為に、本発明の方法が利用出来
る。
砂糖100部にカルボシステイン10部を加え、混合物を真
空容器の中で50℃に加熱する。砂糖の結晶は好ましくは
0.3〜0.2mmの粒径で、カルボシステインの結晶は５〜10
ミクロンの大きさでなければならない。
空容器の中で50℃に加熱する。砂糖の結晶は好ましくは
0.3〜0.2mmの粒径で、カルボシステインの結晶は５〜10
ミクロンの大きさでなければならない。
次に、20mbar迄排気し、アルコール６部にスルホコハク
酸ジオクチル0.1部のポリビニルピロリドン２部とを溶
かした溶液を、２分間で前記混合物全体に均一に加え
る。
酸ジオクチル0.1部のポリビニルピロリドン２部とを溶
かした溶液を、２分間で前記混合物全体に均一に加え
る。
更に３分間三次元の分布を行ってから、真空弁を開いて
アルコールを蒸発させる。
アルコールを蒸発させる。
カルボシステインを更に砂糖に付着させるには、引き続
いて同じ条件で、水１部、砂糖１部から成る砂糖水溶液
２％を真空容器に加え、50mbarに排気してこの砂糖の濃
厚溶液を再度２〜３分間通過させる。
いて同じ条件で、水１部、砂糖１部から成る砂糖水溶液
２％を真空容器に加え、50mbarに排気してこの砂糖の濃
厚溶液を再度２〜３分間通過させる。
更に３分間三次元の撹拌を行ってから、最終20mbarにな
る迄完全に排気する。
る迄完全に排気する。
この混合物には、着色剤、味覚向上剤、甘味剤を加える
ことが出来、水に入れた時カルボシステインが懸濁液の
中で自由に浮遊するような顆粒となる。
ことが出来、水に入れた時カルボシステインが懸濁液の
中で自由に浮遊するような顆粒となる。
実施例 ９ 疎水性の微粉化した作用物質、例えばこれまでの例に挙
げた抗生物質の一つを1000mgシャーレに入れて、アルコ
ール80mgにスルホコハク酸ジオクチル0.1mgとポリビニ
ルピロリドン30mgとを溶かした溶液とよく練り合わせ
る。この乾燥した粉末100mgを水100mlに加えて短時間撹
拌してみる。３分間たっても粒子の濡れは悪く、塊の状
態で、一部は水面に、一部は沈んだままでいる。
げた抗生物質の一つを1000mgシャーレに入れて、アルコ
ール80mgにスルホコハク酸ジオクチル0.1mgとポリビニ
ルピロリドン30mgとを溶かした溶液とよく練り合わせ
る。この乾燥した粉末100mgを水100mlに加えて短時間撹
拌してみる。３分間たっても粒子の濡れは悪く、塊の状
態で、一部は水面に、一部は沈んだままでいる。
この同じ作用物質100mgを、0.01mgのスルホコハク酸ジ
オクチルを加えた、100mlの水に入れても、作用物質の
大部分は濡れないで、分散も悪い。純粋の水との差異は
殆ど認められない。
オクチルを加えた、100mlの水に入れても、作用物質の
大部分は濡れないで、分散も悪い。純粋の水との差異は
殆ど認められない。
実施例１により処理した作用物質100mgを100mlの水の表
面に入れると、それは30秒の内に−個々の粒子に分かれ
て−底に沈み、ちょっとかき回しただけで、飲み易い懸
濁液に変わる。
面に入れると、それは30秒の内に−個々の粒子に分かれ
て−底に沈み、ちょっとかき回しただけで、飲み易い懸
濁液に変わる。
Claims (8)
- 【請求項１】粒子の表面が、最大0.1重量部の界面活性
剤を最大10重量部の結合剤（物質100重量部に対して）
に加えて成るつながった層で被覆されている、界面活性
剤を加えて微粉化、親水化した、疎水性又は難溶性物質
の粒子の製造方法であって、 前記粒子の堆積に、800mbarより低い圧力下で、親水化
すべき粒子の重量に対して0.01〜0.1重量％の界面活性
剤と使用した界面活性剤の重量の15倍乃至100倍に相当
する量の結合剤とを含む溶液を吸引し、その後除去する
ことを特徴とする、粒子の製造方法。 - 【請求項２】溶液の溶剤として、アルコール、塩化メチ
レンまたは両者の混合液を用いることを特徴とする、特
許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】溶剤の使用量が粒子の重量に対して２〜20
％、好ましくは４〜10％であることを特徴とする、特許
請求の範囲第１項又は第２項記載の方法。 - 【請求項４】溶液の全量を粒子の堆積を通して吸引し、
続いてその層に気流を導入することを特徴とする、特許
請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項５】溶液を、粒子の堆積に導入する気流に真空
容器の入口部分で滴下し、溶液と空気とから成る混合物
がその堆積を通過する際、真空により生じた乱れによ
り、混合物を攪拌して分布し、同時に溶剤を連続的に蒸
発させることを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載
の方法。 - 【請求項６】空気が、粒子の重量の５〜10％の溶液を含
み、これを粒子100Kgに対し100〜500l/minの量堆積中を
通すようにすることを特徴とする、特許請求の範囲第５
項記載の方法。 - 【請求項７】粒子に、0.01〜１重量％の消泡剤、特に25
℃で2mbarより低い蒸気圧を有する高級アルコール、ア
ルデヒド又はケトンを添加することを特徴とする、特許
請求の範囲第１項乃至第６項の何れか一項に記載の方
法。 - 【請求項８】真空を維持し、溶液の吸引と同時に及び／
又はその後で、溶剤が完全に蒸発する迄空気を導入又は
吸引し、及び／又は圧力を50mbarより低くすることを特
徴とする、特許請求の範囲第１項乃至第７項の何れか一
項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH594184 | 1984-12-14 | ||
| CH5941/84-9 | 1984-12-14 | ||
| PCT/EP1985/000697 WO1986003675A1 (fr) | 1984-12-14 | 1985-12-12 | Particules d'une substance hydrophobe ou difficilement soluble et procede pour les rendre hydrophiles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62501421A JPS62501421A (ja) | 1987-06-11 |
| JPH07106977B2 true JPH07106977B2 (ja) | 1995-11-15 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5158779A (ja) |
| EP (1) | EP0241469B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07106977B2 (ja) |
| AT (1) | ATE68695T1 (ja) |
| AU (1) | AU5356986A (ja) |
| DE (1) | DE3584522D1 (ja) |
| FI (1) | FI90823C (ja) |
| WO (1) | WO1986003675A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| KR890701104A (ko) * | 1987-05-27 | 1989-12-19 | 에지.지.제이.베르미렌, 에이.디.도우마 | β-락탐 항생제의 급용해성 무수 조성물 |
| US4971804A (en) * | 1989-02-02 | 1990-11-20 | Warner-Lambert Company | Water dispersible gemfibrozil compositions |
| US5213800A (en) * | 1989-02-09 | 1993-05-25 | Diamond Scientific Company | Chlorhexidine disinfectant granules |
| US5064656A (en) * | 1989-11-14 | 1991-11-12 | Dr. Gergely & Co. | Uncoated pharmaceutical reaction tablet |
| FR2682874B1 (fr) * | 1991-10-24 | 1993-12-10 | Rinrone Ets | Procede pour la preparation d'un extrait de principes actifs sous forme seche adsorbable et microgranules adsorbables ainsi obtenus. |
| FR2708853A1 (fr) * | 1993-06-30 | 1995-02-17 | Salsarulo Gilles | Composition à base d'acide acétylsalicylique à biodisponibilité améliorée et procédé pour la produire. |
| CH686865A5 (de) * | 1994-06-15 | 1996-07-31 | Gergely Gerhard | Pharmazeutische Zubereitung mit einem hydrophoben Wirkstoff und einem Brausesystem, sowie Verfahren zur Herstellung der Zubereitung. |
| US20030109503A1 (en) * | 1995-06-06 | 2003-06-12 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics |
| US6974595B1 (en) * | 1996-05-17 | 2005-12-13 | Proethic Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions based on Diclofenae |
| US20030124187A1 (en) * | 1997-02-14 | 2003-07-03 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, | Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate |
| NZ502500A (en) * | 1997-06-27 | 2002-03-28 | Vivorx Pharmaceuticals Inc | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
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| US6878386B1 (en) | 1999-04-13 | 2005-04-12 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate |
| US7250176B1 (en) * | 1999-04-13 | 2007-07-31 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection |
| US6294199B1 (en) | 1999-04-13 | 2001-09-25 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin |
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| US6756057B2 (en) | 2000-10-12 | 2004-06-29 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form |
| EP1330236A2 (en) | 2000-10-12 | 2003-07-30 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Formulation containing amoxicillin |
| US7199111B2 (en) * | 2002-12-02 | 2007-04-03 | Bharat Serums & Vaccines Ltd. | Aqueous ifosfamide compositions for parenteral administration and a process for their preparations |
| CN100463678C (zh) * | 2002-12-02 | 2009-02-25 | 印度血清及疫苗有限公司 | 用于肠胃外给药的异环磷酰胺组合物及其制备方法 |
| US6874708B2 (en) * | 2003-02-13 | 2005-04-05 | Illinois Tool Works Inc. | Automatic air-assisted manifold mounted gun |
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| EP3263117A1 (en) * | 2005-11-28 | 2018-01-03 | Imaginot Pty Ltd. | Oral therapeutic compound delivery system |
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| AT376147B (de) * | 1980-12-15 | 1984-10-10 | Gergely Gerhard | Verfahren und vorrichtung zum granulieren eines pulvergemisches |
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- 1985-12-12 EP EP19860900659 patent/EP0241469B1/de not_active Expired - Lifetime
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- 1987-06-09 FI FI872577A patent/FI90823C/fi not_active IP Right Cessation
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