JPH07106980B2 - ヘルペスウイルスにより引き起された疾患の治療剤 - Google Patents
ヘルペスウイルスにより引き起された疾患の治療剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、特にヘルペス・シンプレツクス・ウイルス
（HSV）１型及び２型を含むヘルペスウイル群によつて
引き起された疾患の治療方法に関する。特に本発明は、
ウイルスが宿主に感染する前又は後のどちらかに化学物
質の塩化テトラエチルアンモニウム（TEA）の静脈内又
は筋肉内注射に関する。
（HSV）１型及び２型を含むヘルペスウイル群によつて
引き起された疾患の治療方法に関する。特に本発明は、
ウイルスが宿主に感染する前又は後のどちらかに化学物
質の塩化テトラエチルアンモニウム（TEA）の静脈内又
は筋肉内注射に関する。
従来技術及び一般的背景 ヘルペス・シンプレツクス・ウイルス（HSV）に１型及
び２型の２つの主要な変異株がある。該ウイルスは数種
の試験で強い交差反応を受けやすいが、中和反応速度に
よつたり、該ウイルスの精製デオキシリボ核酸（DNA）
の非常に正確で厳密な分析によつて区別することができ
る。通常、HSV1型による感染は口、顔及び眼の病変に結
びつき、HSV2型による感染は生殖器及び肛門の病変に結
びつく。
び２型の２つの主要な変異株がある。該ウイルスは数種
の試験で強い交差反応を受けやすいが、中和反応速度に
よつたり、該ウイルスの精製デオキシリボ核酸（DNA）
の非常に正確で厳密な分析によつて区別することができ
る。通常、HSV1型による感染は口、顔及び眼の病変に結
びつき、HSV2型による感染は生殖器及び肛門の病変に結
びつく。
HSV1型及びHSV2型の両方共、皮膚、口腔、膣、結膜及び
神経系における病変の生成など外胚葉組織を好む。性病
のHSVは、現在、アメリカ合衆国で流行している。この
国で現在、約2000万の人々がこの疾患に感染している。
新病例と再発例が年間に500,000を越えている。HSVの感
染は失明、新生児死、脳炎等をたびたび引き起し、加え
てこの国と世界中に巨大な経済的損失をもたらしてい
る。
神経系における病変の生成など外胚葉組織を好む。性病
のHSVは、現在、アメリカ合衆国で流行している。この
国で現在、約2000万の人々がこの疾患に感染している。
新病例と再発例が年間に500,000を越えている。HSVの感
染は失明、新生児死、脳炎等をたびたび引き起し、加え
てこの国と世界中に巨大な経済的損失をもたらしてい
る。
（Ａ） HSV疾患の発病学 これらのウイルス群の重要な特徴は、人体及び動物中で
潜伏或は静止の形態で持続する能力を有することであ
る。
潜伏或は静止の形態で持続する能力を有することであ
る。
局所的に複製する粘膜中で破損をして、HSV1型及び２型
による初期又は一次感染をする。そこからそのリンパ節
部に広がり、ときに血流に侵入することもありウイルス
血症をおこす。
による初期又は一次感染をする。そこからそのリンパ節
部に広がり、ときに血流に侵入することもありウイルス
血症をおこす。
一次感染が始まる或は退くとき、ウイルスは一次感染部
を刺激する知覚神経節中に潜伏型で持続する。眼又は口
の感染に対して、ウイルス群は三叉神経節に持続する。
生殖器感染では、ウイルス群は仙骨節中に持続する。
を刺激する知覚神経節中に潜伏型で持続する。眼又は口
の感染に対して、ウイルス群は三叉神経節に持続する。
生殖器感染では、ウイルス群は仙骨節中に持続する。
潜伏期間中、ウイルスのゲノムの状態は未だ知られてい
ないが、潜伏は乱されることが可能であり、結果として
ウイルスの増殖につながる。これは疾患の２次形態を産
出し、これが再発型である。再発は、通常、１次感染部
位に起る。人体のこのような再発疾患は発熱、かぜ、太
陽光線（紫外線）、ホルモン性ならびに情緒の障害によ
つて又は免疫抑制剤によつて引き起される。
ないが、潜伏は乱されることが可能であり、結果として
ウイルスの増殖につながる。これは疾患の２次形態を産
出し、これが再発型である。再発は、通常、１次感染部
位に起る。人体のこのような再発疾患は発熱、かぜ、太
陽光線（紫外線）、ホルモン性ならびに情緒の障害によ
つて又は免疫抑制剤によつて引き起される。
HSV1型及び２型の通常の自然源及び宿主は人体であり、
伝染の１次形態は密接な人体の接触にある。
伝染の１次形態は密接な人体の接触にある。
（Ｂ） HSV疾患の疫学 多くの人口即ち90％がウイルス群にさらされているた
め、HSV疾患の疫学的管理は不十分である。健常な保菌
者のうち、疾患の不顕性期間でもウイルス群が涙、唾
液、膣や他の分泌物中で分離される。
め、HSV疾患の疫学的管理は不十分である。健常な保菌
者のうち、疾患の不顕性期間でもウイルス群が涙、唾
液、膣や他の分泌物中で分離される。
該疾患の過去の治療はほとんど無効である。ウイルスの
増殖をうまく停止させるために、薬剤は（１）吸着
（２）脱穀（３）転写（４）蛋白合成（５）核酸複製
（６）成熟および（７）放出などのウイルス特有の作用
のいずれかを選択的に阻止しなければならない。
増殖をうまく停止させるために、薬剤は（１）吸着
（２）脱穀（３）転写（４）蛋白合成（５）核酸複製
（６）成熟および（７）放出などのウイルス特有の作用
のいずれかを選択的に阻止しなければならない。
これまでに許可された薬剤の中にはイドクスウリジン
（IDU）、サイトシンアラビノシド（ARA−Ｃ）、アデニ
ンアラビノシド（ARA−Ａ）、トリフルオロチミジン（T
FT）及びアシクロビア（Acyclovir）がある。インター
フエロンも又HSV治療に試験されている。これらの治療
のすべてがウイルスと宿主細胞の作用を妨害する。宿主
細胞毒性のためにこれらの５化学物質（IDU,ARA−Ｃな
らびにARA−Ａ、TFT及びアシクロビア）は人体の全身使
用にほとんど無効である。
（IDU）、サイトシンアラビノシド（ARA−Ｃ）、アデニ
ンアラビノシド（ARA−Ａ）、トリフルオロチミジン（T
FT）及びアシクロビア（Acyclovir）がある。インター
フエロンも又HSV治療に試験されている。これらの治療
のすべてがウイルスと宿主細胞の作用を妨害する。宿主
細胞毒性のためにこれらの５化学物質（IDU,ARA−Ｃな
らびにARA−Ａ、TFT及びアシクロビア）は人体の全身使
用にほとんど無効である。
本発明までウイルス作用の選択的阻止をできる薬物は見
当らなかつた。有用な方法でTEAがウイルス作用を選択
的に阻止することを発明者は示している。
当らなかつた。有用な方法でTEAがウイルス作用を選択
的に阻止することを発明者は示している。
HSV1型及び２型に対するTEAの抗ウイルス特性は以下
（補遣Ａ）に与えられた発明の詳細な説明中の結果によ
つて示されている。同様な特性はTEAの同族体にも期待
される。
（補遣Ａ）に与えられた発明の詳細な説明中の結果によ
つて示されている。同様な特性はTEAの同族体にも期待
される。
従つて本発明の目的は、ヘルペス・シンプレツクス・ウ
イルス１型及び２型疾患の有効な治療方法を提供するこ
とにある。
イルス１型及び２型疾患の有効な治療方法を提供するこ
とにある。
本発明はTEAの使用を目的としている。TEA陰イオンは次
の構造式を有する。
の構造式を有する。
（CH3）−CH2 （CH3）H2C−Ｎ＋CH2（CH3） CH2（CH3） TEAはアメリカン ドラツギスト ブルー ブツク（Ame
rican Druggist′s Blue Book）（1974）改訂版にシテ
イー化学会社（City Chemical Corp.）132w.第22通り
（132w.22nd Street）ニユーヨーク、NY10011によつて
販売されていると掲載されている。
rican Druggist′s Blue Book）（1974）改訂版にシテ
イー化学会社（City Chemical Corp.）132w.第22通り
（132w.22nd Street）ニユーヨーク、NY10011によつて
販売されていると掲載されている。
TEAの製造方法の記述は、TEAがその１例として含まれる
四級アンモニウム化合物類の殺菌特性も又一般的に記載
した、1953年９月22日ドイチユ （Deutsch）等による
合衆国特許第2,653,156号に与えられている。
四級アンモニウム化合物類の殺菌特性も又一般的に記載
した、1953年９月22日ドイチユ （Deutsch）等による
合衆国特許第2,653,156号に与えられている。
同様に1979年８月21日発行のバーガー（Berger）等によ
る合衆国特許第4,165,373号は、外用低気泡剤中の四級
アンモニウム化合物類の通常の殺菌剤としての一般的な
使用法を目的としている。
る合衆国特許第4,165,373号は、外用低気泡剤中の四級
アンモニウム化合物類の通常の殺菌剤としての一般的な
使用法を目的としている。
1954年９月21日発行のニコールズ（Nicholls）等の特許
第2,689,814号は、四級アンモニウム化合物類の殺カビ
や麻酔特性だけでなくTEAの殺菌効果も同様に記載し
た。1959年５月12日に発行されたクツパーバーグ（Kupf
erberg）等による合衆国特許第2,886,487号も又かかる
四級アンモニウム化合物の局所適用の使用を記載した。
第2,689,814号は、四級アンモニウム化合物類の殺カビ
や麻酔特性だけでなくTEAの殺菌効果も同様に記載し
た。1959年５月12日に発行されたクツパーバーグ（Kupf
erberg）等による合衆国特許第2,886,487号も又かかる
四級アンモニウム化合物の局所適用の使用を記載した。
フイジシヤンズ デスク リフアレンス（Phsicians′D
esk Reference）1949年版に製品物の「塩化エタモン」
（Etamon Chloride）が、各CCあたりに0.1gの塩化テト
ラエチルアンモニウム（四級アンモニウム化合物）を含
有すると報告され、次のように記載された、すなわち
「自律神経系の交感神経及び副交感神経部の両方の運動
性インパルスの伝達を可逆的に遮断する。それは血管痙
攣の状態で血管拡張を引き起す。帯状疱疹、疱疹後の疼
痛、灼熱痛、閉塞性血栓血管炎（ビユルガー病）、レイ
ノー病、血栓静脈炎、ざんごう足炎及び浸足病に使用さ
れる。」。フイジシヤンズ デスク リフアレンス1954
年版に帯状疱疹に関する主張は削除された。フイジシヤ
ンズ デスクリフアレンス1960年版には該製品はもはや
掲載されていなく、続いて該製品の製造は中止された。
さらに、該製品は防腐剤の塩化ベンゼトニウム（benzet
honium）として含有することに注目される。
esk Reference）1949年版に製品物の「塩化エタモン」
（Etamon Chloride）が、各CCあたりに0.1gの塩化テト
ラエチルアンモニウム（四級アンモニウム化合物）を含
有すると報告され、次のように記載された、すなわち
「自律神経系の交感神経及び副交感神経部の両方の運動
性インパルスの伝達を可逆的に遮断する。それは血管痙
攣の状態で血管拡張を引き起す。帯状疱疹、疱疹後の疼
痛、灼熱痛、閉塞性血栓血管炎（ビユルガー病）、レイ
ノー病、血栓静脈炎、ざんごう足炎及び浸足病に使用さ
れる。」。フイジシヤンズ デスク リフアレンス1954
年版に帯状疱疹に関する主張は削除された。フイジシヤ
ンズ デスクリフアレンス1960年版には該製品はもはや
掲載されていなく、続いて該製品の製造は中止された。
さらに、該製品は防腐剤の塩化ベンゼトニウム（benzet
honium）として含有することに注目される。
そしてシエリル（Sherrill）の合衆国特許第4,262,007
号（1981年４月14日発行）によるとこの防腐剤は帯状疱
疹等の治療に有効であつた。
号（1981年４月14日発行）によるとこの防腐剤は帯状疱
疹等の治療に有効であつた。
グツドマン（Goodman）とギルマン（Gilman）による治
療の薬理学的基礎（The Pharmacological Basis of The
rapeutics）（第２版）（1955年：マクミラン（MacMill
an））のTEAの治療的使用法の考察中に疼痛緩解として
のTEAの役割を、とりわけ帯状疱疹に関連づけて次のよ
うに述べられていた。即ち「塞栓症、新生物、胸膜炎等
で引き起された灼熱痛ならびに関連疼痛性外傷後の状態
の種々の種類、帯状疱疹及び胸痛で、TEAは不変的に少
数例で疼痛の緩解に価値があり、交感神経によつて軽減
されたと推定される選択例の有用な診断薬になるかもし
れない。」。
療の薬理学的基礎（The Pharmacological Basis of The
rapeutics）（第２版）（1955年：マクミラン（MacMill
an））のTEAの治療的使用法の考察中に疼痛緩解として
のTEAの役割を、とりわけ帯状疱疹に関連づけて次のよ
うに述べられていた。即ち「塞栓症、新生物、胸膜炎等
で引き起された灼熱痛ならびに関連疼痛性外傷後の状態
の種々の種類、帯状疱疹及び胸痛で、TEAは不変的に少
数例で疼痛の緩解に価値があり、交感神経によつて軽減
されたと推定される選択例の有用な診断薬になるかもし
れない。」。
興味のあると思われる補促的な従来特許を以下に掲載す
る。 特許番号 特許権利者 公告日 2,295,504 シエルトン（Shelton） 1942年９月８日 2,666,009 ステイナー（Stayner） 1954年１月12日 発明の一般的検討 本発明は、特にヘルペス・シンプレツクス・ウイルス
（HSV）１型及び２型を含むヘルペスウイルス群によつ
て引き起される疾患の治療の改良方法を目的とする。治
療は感染宿主に対して、通例TEAとしてテトラエチルア
ンモニウムイオンを投薬することを含有する。
る。 特許番号 特許権利者 公告日 2,295,504 シエルトン（Shelton） 1942年９月８日 2,666,009 ステイナー（Stayner） 1954年１月12日 発明の一般的検討 本発明は、特にヘルペス・シンプレツクス・ウイルス
（HSV）１型及び２型を含むヘルペスウイルス群によつ
て引き起される疾患の治療の改良方法を目的とする。治
療は感染宿主に対して、通例TEAとしてテトラエチルア
ンモニウムイオンを投薬することを含有する。
TEAは交感神経及び副交感神経運動性インパルスの両方
共を可逆的に遮断する神経節遮断薬として記載されてい
る。
共を可逆的に遮断する神経節遮断薬として記載されてい
る。
２次的な作用は、明白な血管拡張作用、散瞳（瞳孔拡
大）、毛様体筋麻痺（暫時の霧視を起すかもしれな
い）、下垂症（眼瞼の垂れ下がり）及び神経インパルス
遮断作用に関連した物理的反応の同種の悪化による血圧
の低下を含む。
大）、毛様体筋麻痺（暫時の霧視を起すかもしれな
い）、下垂症（眼瞼の垂れ下がり）及び神経インパルス
遮断作用に関連した物理的反応の同種の悪化による血圧
の低下を含む。
これらならびに他の目的及び有利性はウイルスの存在が
検出された前又は後に注射又は局所適用によるTEAの投
薬によつて得られる。
検出された前又は後に注射又は局所適用によるTEAの投
薬によつて得られる。
特にヘルペス・シンプレツクス・ウイルス（HSV）１型
及び２型を含むヘルペスウイルス群によつて引き起され
る疾患のTEAでの治療はこの発明以前に提唱されていな
い。
及び２型を含むヘルペスウイルス群によつて引き起され
る疾患のTEAでの治療はこの発明以前に提唱されていな
い。
投薬量は、非経口的に、例えば静脈的及び筋肉内的にTE
Aを使用するとき変化する。IV投与量は200から500ミリ
グラムである（体重kg当り7mgを超えない）。I.M.投与
量は1000から1200mgsである。
Aを使用するとき変化する。IV投与量は200から500ミリ
グラムである（体重kg当り7mgを超えない）。I.M.投与
量は1000から1200mgsである。
ラツトのLD−50は体重kg当り2,630ミリグラムである。T
EAの作用は神経インパルスの伝導を修正するのではなく
て、これらのインパルスの伝達を遮断するだけである。
この遮断作用は完全に可逆的であり、過剰投与の処置
は、アセチルコリンのように当業者に知られている。
EAの作用は神経インパルスの伝導を修正するのではなく
て、これらのインパルスの伝達を遮断するだけである。
この遮断作用は完全に可逆的であり、過剰投与の処置
は、アセチルコリンのように当業者に知られている。
ヘルペス病変は管理しやすく、全んどの場合定型的であ
るが、多くの場合再発が厳しい問題となる。例えば角膜
の傷跡による失明、脳炎、新生児死等々。
るが、多くの場合再発が厳しい問題となる。例えば角膜
の傷跡による失明、脳炎、新生児死等々。
潜伏性ウイルスが節中に住みつき、疾患の再発のエピソ
ードを産出するために再活性化されることは既知で受け
いれられている。疾患の再発のエピソードの誘発は、実
験的に動物において知覚神経節の物理的操作を含む種々
の刺激によつて作り出されている。再活性化の全ての場
合に保菌器官即ち節中に変化が見られる。従つて宿主神
経節遮断を達成する薬剤は再発疾患に十分な効果を有す
るかもしれないと結論される。
ードを産出するために再活性化されることは既知で受け
いれられている。疾患の再発のエピソードの誘発は、実
験的に動物において知覚神経節の物理的操作を含む種々
の刺激によつて作り出されている。再活性化の全ての場
合に保菌器官即ち節中に変化が見られる。従つて宿主神
経節遮断を達成する薬剤は再発疾患に十分な効果を有す
るかもしれないと結論される。
単一投与には防腐剤の入らないTEAを使用されることが
推奨される。多重投与用バイアルに対しては防腐剤が使
用されてもよい。典型的な防腐剤はベンジルアルコー
ル、ブチルパラベン、クロロブタノール、メタクレゾー
ル、メチルパラベン、塩化ミリスチルガンマピコリニウ
ム、フエノール、硝酸フエニル水銀、プロピルパラベン
及びチメロサールである。
推奨される。多重投与用バイアルに対しては防腐剤が使
用されてもよい。典型的な防腐剤はベンジルアルコー
ル、ブチルパラベン、クロロブタノール、メタクレゾー
ル、メチルパラベン、塩化ミリスチルガンマピコリニウ
ム、フエノール、硝酸フエニル水銀、プロピルパラベン
及びチメロサールである。
本開示の他の項でTEAの詳細な抗ウイルス活性について
記述されている。試験管内で、HSV1型及び２型の複製を
阻止することが示されている。ウイルスの接種の前又は
後に、該化合物が添加されたとき、この抗ウイルス活性
が達成された。高濃度での細胞形態の変化は総体的に可
逆的であつた。TEAの活性が細胞代謝過程を害しないと
いうことも示された。これらの発見は、この化合物がウ
イルス増殖の選択的そして特異的阻止剤として有用であ
るかもしれないことを示している。
記述されている。試験管内で、HSV1型及び２型の複製を
阻止することが示されている。ウイルスの接種の前又は
後に、該化合物が添加されたとき、この抗ウイルス活性
が達成された。高濃度での細胞形態の変化は総体的に可
逆的であつた。TEAの活性が細胞代謝過程を害しないと
いうことも示された。これらの発見は、この化合物がウ
イルス増殖の選択的そして特異的阻止剤として有用であ
るかもしれないことを示している。
本発明の追加の目的ならびに有利性及び治療は次の詳細
な説明に示されている。
な説明に示されている。
好適な実施態様の詳細な説明 −投薬法− 好適な実施態様は、ヘルペス・シンプレツクス１型及び
２型に必ずしも限定されないが、ヘルペスウイルス群に
よつて引き起される疾患のテトラエチルアンモニウム、
特に塩化テトラエチルアンモニウムでの治療を含有す
る。
２型に必ずしも限定されないが、ヘルペスウイルス群に
よつて引き起される疾患のテトラエチルアンモニウム、
特に塩化テトラエチルアンモニウムでの治療を含有す
る。
投薬量は、非経口的に、例えば静脈的及び節肉内的にTE
Aを使用するとき変化する。静脈投与量は200から500ミ
リグラムである（体重kg当り7mgを超えない）。筋肉内
投与量は1000から1200mgsである（体重kg当り20mgを超
えない）。
Aを使用するとき変化する。静脈投与量は200から500ミ
リグラムである（体重kg当り7mgを超えない）。筋肉内
投与量は1000から1200mgsである（体重kg当り20mgを超
えない）。
単一投与に防腐剤の入らないTEAを使用されることが推
奨される。多重投与用バイアルに対しては防腐剤が使用
されてもよい。典型的な防腐剤はベンジルアルコール、
ブチルパラベン、クロロブタノール、メタクレゾール、
メチルパラベン、塩化ミリスチルガンマピコリニウム、
フエノール、硝酸フエニル水銀、プロピルパラベン及び
チメロサールである。
奨される。多重投与用バイアルに対しては防腐剤が使用
されてもよい。典型的な防腐剤はベンジルアルコール、
ブチルパラベン、クロロブタノール、メタクレゾール、
メチルパラベン、塩化ミリスチルガンマピコリニウム、
フエノール、硝酸フエニル水銀、プロピルパラベン及び
チメロサールである。
−実験− テトラエチルアンモニウムでヘルペス・シンプレツクス
・ウイルスの治療の有効性を試験するために、試験管内
で試験が実施され、二つの追加の二重実験によつて再現
性を確かめられた。発明の有効性を示す下に与えられた
方法と結果を試験は保証する。
・ウイルスの治療の有効性を試験するために、試験管内
で試験が実施され、二つの追加の二重実験によつて再現
性を確かめられた。発明の有効性を示す下に与えられた
方法と結果を試験は保証する。
実験の全体にわたる目的は、テトラエチルアンモニウム
化合物、特に塩化テトラエチルアンモニウム、以下TEA
として引用する、の抗ウイルス活性を決定することにあ
つた。
化合物、特に塩化テトラエチルアンモニウム、以下TEA
として引用する、の抗ウイルス活性を決定することにあ
つた。
特に、化合物TEAが試験管内でヘルペス・シンプレツク
ス・ウイルス１型及び２型、以下HSV−１及びHSV−２と
して引用する、の複製を阻止するかどうかの決定が求め
られた。
ス・ウイルス１型及び２型、以下HSV−１及びHSV−２と
して引用する、の複製を阻止するかどうかの決定が求め
られた。
I.方法及び材料 １）細胞及びウイルス群 ベロ（Vero）、RK−13（ウサギ腎臓）及びWISH（ヒト羊
膜、ハイフリツク（Hayflick））細胞の単層培養細胞が
研究に使用された。
膜、ハイフリツク（Hayflick））細胞の単層培養細胞が
研究に使用された。
５％ウシ胎児血清、１％グルタミン、重炭酸ナトリウム
及び抗生物質で補足した基礎必須培地（Basal Minimal
Media）中で細胞を増殖した。２％ウシ胎児血清を含有
する同じ培地（維持培地）で培養細胞を維持した。
及び抗生物質で補足した基礎必須培地（Basal Minimal
Media）中で細胞を増殖した。２％ウシ胎児血清を含有
する同じ培地（維持培地）で培養細胞を維持した。
HSV−１のＦ株を、HSV−１の原型としてよく知られてい
るため選択した。該株はATCC（American Type Culture
Colletion）、12301パークローンドライブ、ロツクビ
ル、メリーランド州20852（12301Parklawn Drive,Rockv
ille,WD.,20852）から得ることができる。それはATCC−
VR733として確認される。２型を研究するためにＧ株（A
TCC−VR734）を使用し、333株も又使用した。
るため選択した。該株はATCC（American Type Culture
Colletion）、12301パークローンドライブ、ロツクビ
ル、メリーランド州20852（12301Parklawn Drive,Rockv
ille,WD.,20852）から得ることができる。それはATCC−
VR733として確認される。２型を研究するためにＧ株（A
TCC−VR734）を使用し、333株も又使用した。
２）プラーク（Plaque）阻止検定 WISH細胞の単層培養細胞を25cm2のプラスチツクビン又
は六個くぼみクラスター皿（6well cluster dishes）中
で増殖し、.2mlのウイルス株で感染した。15分毎に培養
細胞をおだやかにゆすつて、37℃で45分間吸着させた。
吸着後、1mlの希釈薬剤と維持培地を培養細胞に添加し
た。25cm2のプラスチツクビンは1mlの希釈薬剤と4mlsの
維持培地を受け取つた。クラスター皿は1mlの希釈薬剤
と3mlの培地を受け取つた。全ての培養細胞を重複して
調製した。
は六個くぼみクラスター皿（6well cluster dishes）中
で増殖し、.2mlのウイルス株で感染した。15分毎に培養
細胞をおだやかにゆすつて、37℃で45分間吸着させた。
吸着後、1mlの希釈薬剤と維持培地を培養細胞に添加し
た。25cm2のプラスチツクビンは1mlの希釈薬剤と4mlsの
維持培地を受け取つた。クラスター皿は1mlの希釈薬剤
と3mlの培地を受け取つた。全ての培養細胞を重複して
調製した。
３）前培養実験（検定） 実験中、培地をビンから静かに移すか、おだやかに吸引
するかのどちらかで実施した。それから1mlの希釈薬剤
と1mlの維持培地を添加した。ウイルス対照又は細胞対
照となる培養細胞には2mlsの維持培地を入れた。前処理
後、再び培地を吸引し、培地細胞に前述のように感染さ
せた。
するかのどちらかで実施した。それから1mlの希釈薬剤
と1mlの維持培地を添加した。ウイルス対照又は細胞対
照となる培養細胞には2mlsの維持培地を入れた。前処理
後、再び培地を吸引し、培地細胞に前述のように感染さ
せた。
培養細胞を37℃で36−48時間又はウイルス対照がはつき
りと肉眼的にプラークを示すまで培養した。この発現時
に、培養細胞を固定し、クリスタル・バイオレツト（Cr
ystal violet）で染め、そして顕微鏡でプラークを数え
た。各々の処置培養細胞中のプラークの数を対照の数と
比較した。各重複の平均プラーク値を得た。このデータ
からプラーク阻止率を計算した。
りと肉眼的にプラークを示すまで培養した。この発現時
に、培養細胞を固定し、クリスタル・バイオレツト（Cr
ystal violet）で染め、そして顕微鏡でプラークを数え
た。各々の処置培養細胞中のプラークの数を対照の数と
比較した。各重複の平均プラーク値を得た。このデータ
からプラーク阻止率を計算した。
ウイルス増殖の阻止における薬物の有効性試験に２つの
方法を使用した。一方の実験はウイルスの吸着後に、他
方は培養細胞の感染前に薬物を添加した。
方法を使用した。一方の実験はウイルスの吸着後に、他
方は培養細胞の感染前に薬物を添加した。
一方の例では、すでに細胞は感染し、ウイルスがすでに
細胞の細胞形質中に侵入したときの薬物の効果を測定し
ていた。他の実験では、薬物処理した細胞がこのウイル
スに対して許容か非許容かどうかを決定するために、接
種の前に薬物で培養細胞を処理した。プラーク減少検定
は抗ウイルス活性の定量的測定を与え、確かでありかつ
客観的である。
細胞の細胞形質中に侵入したときの薬物の効果を測定し
ていた。他の実験では、薬物処理した細胞がこのウイル
スに対して許容か非許容かどうかを決定するために、接
種の前に薬物で培養細胞を処理した。プラーク減少検定
は抗ウイルス活性の定量的測定を与え、確かでありかつ
客観的である。
４）毒性 毒性実験に全ての３細胞即ちPK−13、ベロ細胞及びWISH
細胞を使用した。これらの実験で、長期間の細胞におけ
る薬物の効果の決定が求められた。このために培養細胞
は薬物の存在する場合と存在しない場合とで培養した。
露出時間は１から７時間であつた。培養細胞の形態のあ
らゆる変化を注目した。
細胞を使用した。これらの実験で、長期間の細胞におけ
る薬物の効果の決定が求められた。このために培養細胞
は薬物の存在する場合と存在しない場合とで培養した。
露出時間は１から７時間であつた。培養細胞の形態のあ
らゆる変化を注目した。
培養の各期間後、細胞を洗い、新たな培地が入れられ
た。これらの培養細胞を分割し、２つの新しい細胞培養
に増殖させることによつて生存力が決定された。
た。これらの培養細胞を分割し、２つの新しい細胞培養
に増殖させることによつて生存力が決定された。
５）薬物希釈 すべての希釈薬剤が維持培地で調製された。
II.結果 １）抗ウイルス活性 実験１ ベロ及びWISH細胞の単層培養細胞におけるTEAの有効性
が決定された。25cm2プラスチツクビン中の融合単層培
養細胞を５、2.5及び1.25mg/培養細胞の濃度で一晩培養
した。形態の変化は見られなかつた。培養期間の最後
に、培養細胞を滅菌PBS〔ドルベコ（Dulbecco）〕で２
回洗つた。それから追加的に24時間培養した各々の培養
細胞に新たな培地を加えた。処置培養細胞と未処置対照
との間に増殖又は一般的な外観に明らかな差はなかつ
た。
が決定された。25cm2プラスチツクビン中の融合単層培
養細胞を５、2.5及び1.25mg/培養細胞の濃度で一晩培養
した。形態の変化は見られなかつた。培養期間の最後
に、培養細胞を滅菌PBS〔ドルベコ（Dulbecco）〕で２
回洗つた。それから追加的に24時間培養した各々の培養
細胞に新たな培地を加えた。処置培養細胞と未処置対照
との間に増殖又は一般的な外観に明らかな差はなかつ
た。
ベロ及びWISHの間に感知できる程の差はなかつたが、後
者のヒト細胞系の使用が選択された。
者のヒト細胞系の使用が選択された。
実験２ ベロ： ベロ細胞の融合単層培養細胞をHSV−１のＦ株で感染し
た。吸着後、培養細胞は2.5mg/mlの濃度のTEA1mlと4ml
の維持培地を受け取つた。対照培養細胞は薬物を受け取
らなかつた。培養細胞を適切な時間引張り、プラークを
数えた。薬物処理培養細胞は平均75.5プラークであり、
対照培養細胞は平均488.5プラークであつた。従つてプ
ラーク阻止率は84％であつた。処置細胞培養のプラーク
の大きさは対照のそれよりも幾分小さかつた。
た。吸着後、培養細胞は2.5mg/mlの濃度のTEA1mlと4ml
の維持培地を受け取つた。対照培養細胞は薬物を受け取
らなかつた。培養細胞を適切な時間引張り、プラークを
数えた。薬物処理培養細胞は平均75.5プラークであり、
対照培養細胞は平均488.5プラークであつた。従つてプ
ラーク阻止率は84％であつた。処置細胞培養のプラーク
の大きさは対照のそれよりも幾分小さかつた。
実験３ 前の実験で得られた結果をもとに、WISH細胞でのTEAの
抗ウイルス活性を明確にしようとした。TEAの希釈は1
0、５、2.5及び0.65mg/mlであつた。ウイルスのHSV−１
（Ｆ）株を使用した。吸着後（45分間）1mlの希釈薬剤
と3mlsの培地を各々２つの容器中に入れた。
抗ウイルス活性を明確にしようとした。TEAの希釈は1
0、５、2.5及び0.65mg/mlであつた。ウイルスのHSV−１
（Ｆ）株を使用した。吸着後（45分間）1mlの希釈薬剤
と3mlsの培地を各々２つの容器中に入れた。
他方、対照として、同様に1mlの希釈薬剤と1mlの培地を
容器に入れ３時間培養した。それから培地を吸引し、培
養細胞は感染し、新たな培地を添加した。それらをはつ
きりとプラークが対照容器中に観察されるまで37℃で培
養した。この実験（表１）からの結論は以下の通りであ
る。
容器に入れ３時間培養した。それから培地を吸引し、培
養細胞は感染し、新たな培地を添加した。それらをはつ
きりとプラークが対照容器中に観察されるまで37℃で培
養した。この実験（表１）からの結論は以下の通りであ
る。
１）抗ウイルス活性は全ての希釈試験においても見られ
た。
た。
２）ウイルス阻止と投与量の間の厳密な相互関係はなか
つた。即ち２倍異る５及び2.5mg/mlの薬物濃度は同程度
の阻止を与えた（45及び46パーセント）。
つた。即ち２倍異る５及び2.5mg/mlの薬物濃度は同程度
の阻止を与えた（45及び46パーセント）。
３）接種前の薬物（10mg）との細胞単層の前培養は71％
のプラークを阻止した。５及び2.5mgでの前培養は有意
と考えられない22及び10パーセントの阻止を与えた。
のプラークを阻止した。５及び2.5mgでの前培養は有意
と考えられない22及び10パーセントの阻止を与えた。
前培養は細胞を非許容にし、薬物の異なつた希釈は同様
の阻止率を与えた。このことから、この薬物の作用の形
態はウイルスの代謝過程とは違つている、と結論され
る。
の阻止率を与えた。このことから、この薬物の作用の形
態はウイルスの代謝過程とは違つている、と結論され
る。
実験４ この実験は薬物の濃度が10倍に増加された以外は１つ前
と同じプロトコールを使用する。データは表IIに示す。
と同じプロトコールを使用する。データは表IIに示す。
前の結果が確認された。細胞の数種の希釈での前培養
は、比較できる程度のプラークの阻止を与えた。吸着期
間後、薬物が添加された他の培養細胞で次の事が見られ
た。培養当り100mgでは毒性があり、細胞を平板から持
ち上げた。次の濃度、即ち培養当り50及び25mgはどんな
プラークも示さなかつたが細胞層は「薄い」（thin）で
あつた。「薄」という用語は細胞がプラスチツクに接触
したままであるが、単層は融合しておらず個々の細胞の
間に空間があることを意味する。
は、比較できる程度のプラークの阻止を与えた。吸着期
間後、薬物が添加された他の培養細胞で次の事が見られ
た。培養当り100mgでは毒性があり、細胞を平板から持
ち上げた。次の濃度、即ち培養当り50及び25mgはどんな
プラークも示さなかつたが細胞層は「薄い」（thin）で
あつた。「薄」という用語は細胞がプラスチツクに接触
したままであるが、単層は融合しておらず個々の細胞の
間に空間があることを意味する。
12.5mgを含有する培養細胞中で観察された62％のプラー
ク阻止は、前の実験で見られた薬物10mgに対する56％の
プラーク阻止の範囲内にあり矛盾していない。
ク阻止は、前の実験で見られた薬物10mgに対する56％の
プラーク阻止の範囲内にあり矛盾していない。
接種前に薬物を受け取つたそれらの培養細胞は、濃度に
かかわらず相対的に同程度の防護を与えた（79〜82
％）。
かかわらず相対的に同程度の防護を与えた（79〜82
％）。
ウイルスの吸着後薬物を受けたびん中に見られる阻止率
は、接種前に薬物を受けたそれらの培養細胞と厳密に比
較することは出来なかつた。何故なら単層をおおう流体
の量が異なるからである。これは膜現像との関係で非常
に重要である。
は、接種前に薬物を受けたそれらの培養細胞と厳密に比
較することは出来なかつた。何故なら単層をおおう流体
の量が異なるからである。これは膜現像との関係で非常
に重要である。
実験５ この次の実験でこの現象を調査した。即ち全ての培養細
胞は、接種前と接種後に2mlsの同量を受け取つた。
胞は、接種前と接種後に2mlsの同量を受け取つた。
模擬接種した対照も含まれた。即ちこれらは実験びんで
同じ処置を受た培養細胞であるがウイルスを受け取つて
いない。
同じ処置を受た培養細胞であるがウイルスを受け取つて
いない。
結論： TEAは有力な抗ウイルス剤である。それは細胞をウイル
スに対して非許容にすることによってウイルスの増殖を
阻止する。
スに対して非許容にすることによってウイルスの増殖を
阻止する。
これらの管理された実験で、TEA作用は薬物にさらされ
た濃度と期間の両方に依存することが観察された。
た濃度と期間の両方に依存することが観察された。
例:50mg/培養は次のプラーク阻止率を与える。
前培養２時間で24％ 前培養４時間で37.5％ 前培養７時間で95.7％ 25mg/培養でもある程度同じ事が観察される。ここでは
阻止率が時間と共に17％から96.5％まで上昇する（表II
Iに示されている）。
阻止率が時間と共に17％から96.5％まで上昇する（表II
Iに示されている）。
実験６ 化合物TEAの効果を次に単純ヘルペス２型に対して試験
した。
した。
実験の１例の結果を表IVに示す。50mg/培養前培養時間
で56％の阻止率は、HSV−１で見いだされた結果と矛盾
していない。わずかな相違は、HSV−２（333）の方が薬
物に対して幾分敏感である。
で56％の阻止率は、HSV−１で見いだされた結果と矛盾
していない。わずかな相違は、HSV−２（333）の方が薬
物に対して幾分敏感である。
HSV−２（Ｇ）株も試験したが、同様の結果を得た。
III.毒性 「薄」として前述した外見上の毒性は総体的に可逆的で
ある。薬物が除去され、新たな培地が加えられると、細
胞層は通常の処置していない外観に戻る。
ある。薬物が除去され、新たな培地が加えられると、細
胞層は通常の処置していない外観に戻る。
形態的又は細胞変性の効果に変化のないことが、薬物を
含有する培養中又は薬物のない培養中で観察された。薬
物処理した培養細胞の増殖率及び薬物処理しないそれと
に差はなかつた。これらの観察は薬物が使用した濃度で
細胞に毒性がないことを示している。
含有する培養中又は薬物のない培養中で観察された。薬
物処理した培養細胞の増殖率及び薬物処理しないそれと
に差はなかつた。これらの観察は薬物が使用した濃度で
細胞に毒性がないことを示している。
要約 1. 化合物TEAは、ヘルペスウイルス／型及び２型の複
製を試験管内で阻止する。
製を試験管内で阻止する。
2. TEAの抗ウイルス効果は、ウイルス接種の前又は後
に加えられようとある。
に加えられようとある。
3. ウイルス接種の前にTEAが加えられたとき、細胞を
ウイルスに対して非許容とし、プラークを形成しなかつ
た。これらの実験で、抗ウイルス活性は時間及び量依存
性であつた。
ウイルスに対して非許容とし、プラークを形成しなかつ
た。これらの実験で、抗ウイルス活性は時間及び量依存
性であつた。
4. ウイルス増殖の抑制は、プラークの寸法と数の減少
によつて実証された。
によつて実証された。
5. TEAの作用の形態は、細胞の代謝過程の損傷ではな
くて、むしろ細胞膜の変化に関連していることを、これ
らの予備実験は示唆している。
くて、むしろ細胞膜の変化に関連していることを、これ
らの予備実験は示唆している。
6. 細胞形態における観察された毒性又は変化は、総大
的に可逆的であつた。
的に可逆的であつた。
多くの変化し異なつた実施態様が、ここに発明の概念の
範囲内でここで教えられるため、そして法の記載の要領
に従つてここの詳細な実施態様中に多くの変更がなされ
ているかもしれないため、ここでの詳細は例示として解
釈すべきであり、限定的な意味ではないと理解すべきで
ある。
範囲内でここで教えられるため、そして法の記載の要領
に従つてここの詳細な実施態様中に多くの変更がなされ
ているかもしれないため、ここでの詳細は例示として解
釈すべきであり、限定的な意味ではないと理解すべきで
ある。
フロントページの続き (56)参考文献 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ 95（16）：138663ｍ Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔｓ．94（５）： 24809ｎ Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔｓ．94（23）： 187238ｃ Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔｓ．90（１）： 1014ｃ Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔｓ．87（17）： 130369ｊ Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔｓ．71（１）： 1039ｘ ＴＨＥ ＭＥＲＣＫ ＩＮＤＥＸ ＮＩ ＮＴＨ ＥＤＩＴＩＯＮ（ＭＥＲＣＫ ＆．ＣＯ．ＩＮＣ．）Ｐ．1186
Claims (3)
- 【請求項１】塩化テトラエチルアンモニウム又はその同
族体の１種を有効成分とする、ヘルペス・シンプレック
ス・ウイルス１型又は２型の複製を阻止するための医薬
組成物。 - 【請求項２】局所用、静脈用、筋肉内又は経口投与用の
請求の範囲第１項に記載の組成物。 - 【請求項３】静脈内もしくは筋肉内投与用の注射剤が溶
液の１立方ミリリットル当り塩化テトラエチルアンモニ
ウムハライド0.1gを含む請求の範囲第１項に記載の組成
物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45673283A | 1983-01-10 | 1983-01-10 | |
| US456732 | 1983-01-10 | ||
| PCT/US1984/000001 WO1984002649A1 (en) | 1983-01-10 | 1984-01-05 | Treatment of diseases caused by herpes viruses |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60500447A JPS60500447A (ja) | 1985-04-04 |
| JPH07106980B2 true JPH07106980B2 (ja) | 1995-11-15 |
Family
ID=23813921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59500702A Expired - Fee Related JPH07106980B2 (ja) | 1983-01-10 | 1984-01-05 | ヘルペスウイルスにより引き起された疾患の治療剤 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0131050B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07106980B2 (ja) |
| AU (1) | AU569279B2 (ja) |
| CA (1) | CA1228551A (ja) |
| DE (1) | DE3481973D1 (ja) |
| IT (1) | IT1178809B (ja) |
| NO (1) | NO843587L (ja) |
| WO (1) | WO1984002649A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0190797A3 (en) * | 1985-02-08 | 1987-05-20 | John Kenneth Voit | Method for killing viruses and composition therefor |
| AU2493792A (en) * | 1991-07-10 | 1993-02-11 | Jury Semenovich Krivoshein | Pharmaceutical preparation |
| RU2161961C1 (ru) * | 2000-03-17 | 2001-01-20 | Кривошеин Юрий Семенович | Лекарственный препарат |
| EP2359690A1 (fr) | 2010-02-23 | 2011-08-24 | East Coast Pharmaceutical Research LLC | Multiplication de l'efficacité des agents anti-infectieux par une composition comprenant conjointement un agent dispersant et un agent activateur métallique |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2295504A (en) * | 1938-08-01 | 1942-09-08 | Wm S Merrell Co | Cetyl quaternary ammonium compound |
| US2666009A (en) * | 1950-09-05 | 1954-01-12 | California Research Corp | Quaternary ammonium germicide compositions |
| US4262007A (en) * | 1979-04-13 | 1981-04-14 | George F. Sherrill | Method for the treatment of viral skin diseases |
-
1984
- 1984-01-04 CA CA000444690A patent/CA1228551A/en not_active Expired
- 1984-01-05 DE DE8484900654T patent/DE3481973D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-01-05 WO PCT/US1984/000001 patent/WO1984002649A1/en not_active Ceased
- 1984-01-05 AU AU24398/84A patent/AU569279B2/en not_active Expired
- 1984-01-05 JP JP59500702A patent/JPH07106980B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-05 EP EP84900654A patent/EP0131050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-01-09 IT IT67014/84A patent/IT1178809B/it active
- 1984-09-10 NO NO843587A patent/NO843587L/no unknown
Non-Patent Citations (9)
| Title |
|---|
| Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｓ．７１（１）：１０３９ｘ |
| Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｓ．８７（１７）：１３０３６９ｊ |
| Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｓ．９０（１）：１０１４ｃ |
| Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｓ．９４（２３）：１８７２３８ｃ |
| Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｓ．９４（５）：２４８０９ｎ |
| CHEMICAL ABSTRACTS * |
| ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ９５（１６）：１３８６６３ｍ |
| ＴＨＥＭＥＲＣＫＩＮＤＥＸＮＩＮＴＨＥＤＩＴＩＯＮ（ＭＥＲＣＫ＆．ＣＯ．ＩＮＣ．）Ｐ．１１８６ |
| TTHE MERCK INDEX NINTH EDITION * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60500447A (ja) | 1985-04-04 |
| DE3481973D1 (de) | 1990-05-23 |
| WO1984002649A1 (en) | 1984-07-19 |
| NO843587L (no) | 1984-09-10 |
| IT8467014A0 (it) | 1984-01-09 |
| IT1178809B (it) | 1987-09-16 |
| AU2439884A (en) | 1984-08-02 |
| AU569279B2 (en) | 1988-01-28 |
| CA1228551A (en) | 1987-10-27 |
| IT8467014A1 (it) | 1985-07-09 |
| EP0131050A4 (en) | 1985-09-09 |
| EP0131050A1 (en) | 1985-01-16 |
| EP0131050B1 (en) | 1990-04-18 |
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