JPH0710756A - 塩酸ニカルジピン徐放製剤 - Google Patents
塩酸ニカルジピン徐放製剤Info
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
〔構成〕 ショ糖、ショ糖−デンプン混合物、または結
晶セルロースを含む小粒子状核と、結晶性塩酸ニカルジ
ピン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
サクシネート等の腸溶性高分子物質および／またはポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエート等の界面活性
剤を含み、さらに場合によりクエン酸トリエチル等の可
塑剤を含む小粒子状核の被覆層とを含む、塩酸ニカルジ
ピン徐放製剤。 〔効果〕 投与後速やかに吸収され、かつ長時間にわた
って血中濃度を維持できるので有用である。
晶セルロースを含む小粒子状核と、結晶性塩酸ニカルジ
ピン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
サクシネート等の腸溶性高分子物質および／またはポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエート等の界面活性
剤を含み、さらに場合によりクエン酸トリエチル等の可
塑剤を含む小粒子状核の被覆層とを含む、塩酸ニカルジ
ピン徐放製剤。 〔効果〕 投与後速やかに吸収され、かつ長時間にわた
って血中濃度を維持できるので有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は塩酸ニカルジピン徐放製
剤、さらに具体的には、塩酸ニカルジピンの制御放出を
可能にする内服用固形製剤に関するものである。
剤、さらに具体的には、塩酸ニカルジピンの制御放出を
可能にする内服用固形製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】徐放製剤は、薬剤の投与回数の削減、副
作用の低減、有効血中濃度の維持など医療上多くの利点
を有している。しかし、一般に徐放製剤の製剤化には高
度な技術を要し、一定したバイオアベイラビリティーが
得られるように製剤の品質を管理することは容易ではな
い。
作用の低減、有効血中濃度の維持など医療上多くの利点
を有している。しかし、一般に徐放製剤の製剤化には高
度な技術を要し、一定したバイオアベイラビリティーが
得られるように製剤の品質を管理することは容易ではな
い。
【０００３】塩酸ニカルジピンは、脳血管拡張作用、冠
血管拡張作用、及び血圧降下作用を有する医薬品として
臨床で広く用いられている物質である。しかしながら、
高pH域では極めて溶解性が悪くなるので、腸からの吸収
が不十分になるという問題があった。このため、塩酸ニ
カルジピンを徐放製剤とする場合には、バイオアベイラ
ビリティーの低下を避ける手段の開発する必要があっ
た。
血管拡張作用、及び血圧降下作用を有する医薬品として
臨床で広く用いられている物質である。しかしながら、
高pH域では極めて溶解性が悪くなるので、腸からの吸収
が不十分になるという問題があった。このため、塩酸ニ
カルジピンを徐放製剤とする場合には、バイオアベイラ
ビリティーの低下を避ける手段の開発する必要があっ
た。
【０００４】この問題を解決するために、塩酸ニカルジ
ピンとともに有機酸および水溶性高分子を配合する方法
（特開昭６２−２８３９２６号公報）、塩酸ニカルジピ
ンとともにショ糖脂肪酸エステルおよび有機酸を配合す
る方法（特開平２−３６０９号公報）が知られている。
しかし、これらの方法では大量の添加剤を配合するため
剤形が大きくなり、製造工程が非常に煩雑であるという
問題があった。また、無定型塩酸ニカルジピンを用いる
方法（特公昭５９−４８８１０号公報）、無定型塩酸ニ
カルジピンにポリエチレンオキサイドを配合する方法
（特公平２−９００７号公報）、無定型塩酸ニカルジピ
ンに腸溶性基剤を配合する方法（特公昭６４−７０４
７）、および無定型塩酸ニカルジピンで製造した顆粒に
オイドラギットなどのコーティングを施す方法（特公平
３−７２３８号公報）が知られている。しかしながら、
これらの方法では、塩酸ニカルジピンを無定型にする必
要があるので大量の有機溶媒を必要とし、製造工程も煩
雑で、多大の時間を要するという問題があった。
ピンとともに有機酸および水溶性高分子を配合する方法
（特開昭６２−２８３９２６号公報）、塩酸ニカルジピ
ンとともにショ糖脂肪酸エステルおよび有機酸を配合す
る方法（特開平２−３６０９号公報）が知られている。
しかし、これらの方法では大量の添加剤を配合するため
剤形が大きくなり、製造工程が非常に煩雑であるという
問題があった。また、無定型塩酸ニカルジピンを用いる
方法（特公昭５９−４８８１０号公報）、無定型塩酸ニ
カルジピンにポリエチレンオキサイドを配合する方法
（特公平２−９００７号公報）、無定型塩酸ニカルジピ
ンに腸溶性基剤を配合する方法（特公昭６４−７０４
７）、および無定型塩酸ニカルジピンで製造した顆粒に
オイドラギットなどのコーティングを施す方法（特公平
３−７２３８号公報）が知られている。しかしながら、
これらの方法では、塩酸ニカルジピンを無定型にする必
要があるので大量の有機溶媒を必要とし、製造工程も煩
雑で、多大の時間を要するという問題があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明は、良好
なバイオアベイラビリティー並びに徐放性を示す塩酸ニ
カルジピン製剤を提供することを目的としている。ま
た、製剤化工程において特殊な製剤原料や有機溶媒など
を使用せずに均一な品質で製造できる塩酸ニカルジピン
徐放製剤を提供することを目的としている。
なバイオアベイラビリティー並びに徐放性を示す塩酸ニ
カルジピン製剤を提供することを目的としている。ま
た、製剤化工程において特殊な製剤原料や有機溶媒など
を使用せずに均一な品質で製造できる塩酸ニカルジピン
徐放製剤を提供することを目的としている。
【０００６】
【課題を解決する手段】本発明者らは、上記の課題を解
決すべく鋭意努力した結果、塩酸ニカルジピン結晶と腸
溶性高分子及び／または界面活性剤とを組み合わせるこ
とにより、上記の課題を解決できることを見出し、本発
明を完成するに至った。すなわち本発明は、小粒子状核
と、結晶性塩酸ニカルジピン、腸溶性高分子物質および
／または界面活性剤を含む小粒子状核の被覆層とを含む
塩酸ニカルジピン徐放製剤を提供するものである。
決すべく鋭意努力した結果、塩酸ニカルジピン結晶と腸
溶性高分子及び／または界面活性剤とを組み合わせるこ
とにより、上記の課題を解決できることを見出し、本発
明を完成するに至った。すなわち本発明は、小粒子状核
と、結晶性塩酸ニカルジピン、腸溶性高分子物質および
／または界面活性剤を含む小粒子状核の被覆層とを含む
塩酸ニカルジピン徐放製剤を提供するものである。
【０００７】本発明の製剤に含まれる塩酸ニカルジピン
結晶は、公知の塩酸ニカルジピン結晶を、必要に応じて
通常の粉砕機例えばボールミル、ハンマーミル、ジェッ
トミルなどで粉砕して調製することができる。本発明に
好適に使用される塩酸ニカルジピンの結晶は、粒径が50
〜200 メッシュパス程度である。本発明の製剤に用いら
れる上記の結晶性塩酸ニカルジピンは、粉末Ｘ線回折法
によってＸ線回折像を示し、上記の公知製剤に配合され
る無定型塩酸ニカルジピンと明確に区別されるものであ
る。
結晶は、公知の塩酸ニカルジピン結晶を、必要に応じて
通常の粉砕機例えばボールミル、ハンマーミル、ジェッ
トミルなどで粉砕して調製することができる。本発明に
好適に使用される塩酸ニカルジピンの結晶は、粒径が50
〜200 メッシュパス程度である。本発明の製剤に用いら
れる上記の結晶性塩酸ニカルジピンは、粉末Ｘ線回折法
によってＸ線回折像を示し、上記の公知製剤に配合され
る無定型塩酸ニカルジピンと明確に区別されるものであ
る。
【０００８】また、本発明の製剤に含まれる腸溶性高分
子は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースア
セテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸メタクリル
酸メチルコポリマー等であり、界面活性剤としては、ポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソル
ベート８０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などを
用いることができる。
子は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースア
セテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸メタクリル
酸メチルコポリマー等であり、界面活性剤としては、ポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソル
ベート８０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などを
用いることができる。
【０００９】本発明の製剤は、上記のような塩酸ニカル
ジピン結晶、並びに腸溶性高分子及び／または界面活性
剤を、例えば、水または有機溶剤、好ましくは水に懸濁
し、得られた懸濁液を用いて、例えば、流動層コーティ
ング機を用いて小粒子状核の表面にスプレーコーティン
グするか、転動造粒機等で造粒することにより製造され
る。小粒子状核は、好ましくは、ショ糖、ショ糖−デン
プン混合物、結晶セルロースを含み、例えば、20〜50メ
ッシュ程度の粒径を有するものが使用できる。本発明の
製剤に好適に使用される小粒子状核として、例えば、ノ
ンパレル（フロイント産業製）、セルフィア（旭化成）
等を挙げることができる。
ジピン結晶、並びに腸溶性高分子及び／または界面活性
剤を、例えば、水または有機溶剤、好ましくは水に懸濁
し、得られた懸濁液を用いて、例えば、流動層コーティ
ング機を用いて小粒子状核の表面にスプレーコーティン
グするか、転動造粒機等で造粒することにより製造され
る。小粒子状核は、好ましくは、ショ糖、ショ糖−デン
プン混合物、結晶セルロースを含み、例えば、20〜50メ
ッシュ程度の粒径を有するものが使用できる。本発明の
製剤に好適に使用される小粒子状核として、例えば、ノ
ンパレル（フロイント産業製）、セルフィア（旭化成）
等を挙げることができる。
【００１０】本発明の製剤は、小粒子状核表面に形成さ
れた被覆層に、塩酸ニカルジピンが結晶状態のまま配置
されていることを特徴としている。このような目的のた
めに、腸溶性高分子あるいは界面活性剤を単独で、また
は両者を組み合わせて用いることができる。本発明の製
剤の徐放性は、目的に応じて腸溶性高分子あるいは界面
活性剤の配合比率や、塩酸ニカルジピンに対するこれら
の物質の使用量を適宜選択することにより調節できる。
このような選択は、当業者により容易になされるもので
ある。また、本発明の製剤の製造にあたり、上記の懸濁
液に、クエン酸トリエチル等の可塑剤を配合して、本発
明の製剤を製造することも好ましい。さらに、必要に応
じて、得られた顆粒上の本発明の製剤に、徐放性皮膜の
フィルムコーティングを施してもよい。
れた被覆層に、塩酸ニカルジピンが結晶状態のまま配置
されていることを特徴としている。このような目的のた
めに、腸溶性高分子あるいは界面活性剤を単独で、また
は両者を組み合わせて用いることができる。本発明の製
剤の徐放性は、目的に応じて腸溶性高分子あるいは界面
活性剤の配合比率や、塩酸ニカルジピンに対するこれら
の物質の使用量を適宜選択することにより調節できる。
このような選択は、当業者により容易になされるもので
ある。また、本発明の製剤の製造にあたり、上記の懸濁
液に、クエン酸トリエチル等の可塑剤を配合して、本発
明の製剤を製造することも好ましい。さらに、必要に応
じて、得られた顆粒上の本発明の製剤に、徐放性皮膜の
フィルムコーティングを施してもよい。
【００１１】本発明の製剤は、当業者に周知の手段によ
りさらに造粒してもよい。例えば20〜50メッシュ程度の
粒径となるように造粒し、さらに顆粒状等に成形しても
よいが、得られた顆粒をカプセル等に充填してもよい。
また、カプセル剤に、投与後速やかに溶解、溶出する塩
酸ニカルジピンを含む公知の顆粒状製剤と、顆粒状に成
形された本発明の徐放性塩酸ニカルジピン製剤とを充填
してもよい。このようなカプセル剤によれば、投与後長
期にわたりニカルジピン血中濃度を維持できるので好ま
しい。即時溶解性の公知の顆粒状製剤と、顆粒状に成形
された本発明の徐放性製剤と配合比率は、目的に応じて
当業者により適宜選択されるが、一般には、即時溶解性
の公知の顆粒状製剤を、顆粒状に成形された本発明の徐
放性製剤に対して、１：１〜１：５程度の割合で使用す
ればよい。
りさらに造粒してもよい。例えば20〜50メッシュ程度の
粒径となるように造粒し、さらに顆粒状等に成形しても
よいが、得られた顆粒をカプセル等に充填してもよい。
また、カプセル剤に、投与後速やかに溶解、溶出する塩
酸ニカルジピンを含む公知の顆粒状製剤と、顆粒状に成
形された本発明の徐放性塩酸ニカルジピン製剤とを充填
してもよい。このようなカプセル剤によれば、投与後長
期にわたりニカルジピン血中濃度を維持できるので好ま
しい。即時溶解性の公知の顆粒状製剤と、顆粒状に成形
された本発明の徐放性製剤と配合比率は、目的に応じて
当業者により適宜選択されるが、一般には、即時溶解性
の公知の顆粒状製剤を、顆粒状に成形された本発明の徐
放性製剤に対して、１：１〜１：５程度の割合で使用す
ればよい。
【００１２】以下に本発明の実施例によりさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるこ
とはない。 参考例１ セルフィア５０７ ３８０ｇに塩酸ニカルジピン結晶５
０ｇ、マクロゴール６０００ １０ｇ、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（ＴＣ−５商品名、信越化学）５
０ｇ、ポリソルベート８０ １０ｇを懸濁した水溶液２
kgを流動層造粒機で造粒しこれを乾燥し即時溶解性の顆
粒Ａとした。 実施例１ セルフィア５０７ ３５０ｇに塩酸ニカルジピン結晶１
５０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート（ＡＱＯＡＴ−ＭＦ商品名、信越化学）
１５０ｇ、ポリソルベート８０ ５０ｇ、クエン酸トリ
エチル５０ｇを懸濁した水溶液1.５kgを流動層造粒機で
造粒しこれを乾燥し顆粒Ｂとした。 実施例２ ノンパレル１０３ ３５０ｇにヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセテートサクシネート（ＡＱＯＡＴ商品
名、信越化学）１５０ｇ、ポリソルベート８０５０ｇ、
クエン酸トリエチル５０ｇを懸濁した水溶液2.５kgをス
プレーしながら塩酸ニカルジピン結晶１５０ｇを添加し
転動造粒機で造粒しこれを乾燥した。 実施例３ 実施例１で得られた顆粒７５０ｇにエチルセルロース３
５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
サクシネート（ＡＱＯＡＴ）２８ｇ、クエン酸トリエチ
ル７ｇを溶解した水−エタノール溶液を流動層コーティ
ング機でスプレーコーティングし、これを顆粒Ｂとし
た。 実施例４ 参考例１で調製した顆粒Ａと、実施例３で調製した顆粒
Ｂを主薬含量で１：３に混合してカプセル剤とした。 試験例１ 実施例４のカプセル剤を用いて本発明の製剤の有用性を
検討した。複数名の健常ボランティアにカプセル剤を経
口投与して塩酸ニカルジピンの血中濃度を調べたこと
ろ、本発明の製剤が速やかに吸収されており、かつ長時
間にわたって血中濃度が維持されていることが明らかと
なった。
に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるこ
とはない。 参考例１ セルフィア５０７ ３８０ｇに塩酸ニカルジピン結晶５
０ｇ、マクロゴール６０００ １０ｇ、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（ＴＣ−５商品名、信越化学）５
０ｇ、ポリソルベート８０ １０ｇを懸濁した水溶液２
kgを流動層造粒機で造粒しこれを乾燥し即時溶解性の顆
粒Ａとした。 実施例１ セルフィア５０７ ３５０ｇに塩酸ニカルジピン結晶１
５０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネート（ＡＱＯＡＴ−ＭＦ商品名、信越化学）
１５０ｇ、ポリソルベート８０ ５０ｇ、クエン酸トリ
エチル５０ｇを懸濁した水溶液1.５kgを流動層造粒機で
造粒しこれを乾燥し顆粒Ｂとした。 実施例２ ノンパレル１０３ ３５０ｇにヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセテートサクシネート（ＡＱＯＡＴ商品
名、信越化学）１５０ｇ、ポリソルベート８０５０ｇ、
クエン酸トリエチル５０ｇを懸濁した水溶液2.５kgをス
プレーしながら塩酸ニカルジピン結晶１５０ｇを添加し
転動造粒機で造粒しこれを乾燥した。 実施例３ 実施例１で得られた顆粒７５０ｇにエチルセルロース３
５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
サクシネート（ＡＱＯＡＴ）２８ｇ、クエン酸トリエチ
ル７ｇを溶解した水−エタノール溶液を流動層コーティ
ング機でスプレーコーティングし、これを顆粒Ｂとし
た。 実施例４ 参考例１で調製した顆粒Ａと、実施例３で調製した顆粒
Ｂを主薬含量で１：３に混合してカプセル剤とした。 試験例１ 実施例４のカプセル剤を用いて本発明の製剤の有用性を
検討した。複数名の健常ボランティアにカプセル剤を経
口投与して塩酸ニカルジピンの血中濃度を調べたこと
ろ、本発明の製剤が速やかに吸収されており、かつ長時
間にわたって血中濃度が維持されていることが明らかと
なった。
【００１３】
【発明の効果】本発明の塩酸ニカルジピン徐放製剤は投
与後速やかに吸収され、かつ長時間にわたって血中濃度
を維持できるので有用である。
与後速やかに吸収され、かつ長時間にわたって血中濃度
を維持できるので有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 辻 俊一 富山県中新川郡上市町北島35−２ (72)発明者 石倉 文子 富山県滑川市野町1798
Claims (6)
- 【請求項１】 小粒子状核と、結晶性塩酸ニカルジピ
ン、腸溶性高分子物質および／または界面活性剤を含む
小粒子状核の被覆層とを含む塩酸ニカルジピン徐放製
剤。 - 【請求項２】 腸溶性高分子がヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセテートサクシネートである請求項１記
載の製剤。 - 【請求項３】 小粒子状核がショ糖、ショ糖−デンプン
混合物、または結晶セルロースを含む請求項１記載の製
剤。 - 【請求項４】 該被覆層がさらに可塑剤としてクエン酸
トリエチルを含む請求項１記載の製剤。 - 【請求項５】 顆粒剤または顆粒剤を充填したカプセル
剤の形態である請求項１記載の製剤。 - 【請求項６】 投与後速やかに溶出する塩酸ニカルジピ
ンを含む顆粒状製剤と顆粒状に成形された請求項１記載
の塩酸ニカルジピン徐放製剤とを含むカプセル剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15062793A JPH0710756A (ja) | 1993-06-22 | 1993-06-22 | 塩酸ニカルジピン徐放製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15062793A JPH0710756A (ja) | 1993-06-22 | 1993-06-22 | 塩酸ニカルジピン徐放製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0710756A true JPH0710756A (ja) | 1995-01-13 |
Family
ID=15500998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15062793A Pending JPH0710756A (ja) | 1993-06-22 | 1993-06-22 | 塩酸ニカルジピン徐放製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0710756A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000080028A (ja) * | 1998-07-17 | 2000-03-21 | Dev Center For Biotechnol | 長持続時間を有するシサプリドの経口剤形 |
| WO2002083779A1 (en) * | 2001-04-11 | 2002-10-24 | Bioprogress Technology International, Inc. | Improvements in or relating to modified cellulose films |
-
1993
- 1993-06-22 JP JP15062793A patent/JPH0710756A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000080028A (ja) * | 1998-07-17 | 2000-03-21 | Dev Center For Biotechnol | 長持続時間を有するシサプリドの経口剤形 |
| WO2002083779A1 (en) * | 2001-04-11 | 2002-10-24 | Bioprogress Technology International, Inc. | Improvements in or relating to modified cellulose films |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20040119 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
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| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040317 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040607 |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050404 |