JPH0710781B2 - 注射用半固体製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な徐放性の注射用医薬製剤または獣医薬製
剤であつて、約0.01〜約5.0重量％の薬学的あるいは獣
医学的に活性な薬物またはその修飾形、約60.0〜約94.9
9重量％の油、および約5.0〜約35.0重量％の適当なグリ
セリド系放出調節剤を含有する製剤を提供するものであ
る。

第１図および第２図は、メチオニル−HGHを含有する本
発明製剤のあるものについて試験して得た累積体重増加
を、種々の対照製剤と比較して図示するものである。こ
のデータを取得した製剤については後記実施例で詳細に
説明する。図中、S.O.はゴマ油を意味し、数値は試験に
供したゲルサイアー（Gelucire グリセリド誘導体の種
類を表わす。たとえば、第２図中の37/02はゲルサイア
ー37/02を表わす。詳細については以下の記載でさらに
明確に説明する。

本発明製剤に使用する成分の量は製剤総重量中の百分率
（％）で示す。製剤成分の濃度範囲が近似値であるこ
と、およびこれらの範囲を少し変えても本発明の範囲内
の有用な製剤が得られることは当業者には理解されよ
う。

本発明の製剤は、活性薬物、油および適当なグリセリド
系放出調節剤を含有する半固体の注射用マトリツクスで
ある。これらの非水性製剤は、筋肉内注射した部位に粘
性かつ半固体の蓄積物を形成することにより、所望の活
性薬物を持続的に放出する。注射されると、これらの疎
水性製剤は、水性の生物体液と接触して徐々に侵食され
ると考えられる。本発明製剤の疎水性を変えることによ
つて特定の活性薬物の放出速度を変えることもできる。
本発明製剤においては、適当なグリセリド系放出調節剤
を用いて疎水性を変化させる。

“適当なグリセリド系放出調節剤”なる語句は、グリセ
リンと１またはそれ以上の脂肪酸とのエステルを含有
し、油と混和し得る親油性および疎水性を合わせ持つ化
合物、または該化合物の混合物を意味する。本発明で用
いられるグリセリド系放出調節剤は非ワツクス性物質で
あり、本発明製剤を投与する動物の体温、即ち約37℃よ
り高い融点を有する。好ましいグリセリド系放出調節剤
は約50〜約75℃の範囲内の融点を有する。

本発明で用いられる放出調節剤は両親媒性であり、その
分子またはイオンは親水性および親油性部分の両者を含
んでいる。これらの試剤を、親水性−親油性バランス
系、いわゆるHLB系にもとづく数値で定義することがで
きる。このHLBの尺度は０から約50までにわたる数値で
あり、低い数値であるほどより親油性かつ疎水性の物質
であることを表わし、高い数値であるほどより親水性か
つ疎油性の物質であることを表わす。水または油性物質
に対する化合物の親和力を測定し、そのHLB値を実験的
に決める。このような値の一覧表は公知であり、製剤化
学者にはなじみ深いものである。本発明組成物の合計HL
B値は、その種々成分の個々のHLB値から計算することが
できる。本発明組成物のHLBは、約１〜約10、より特定
すれば約１〜５の範囲内である。

本発明で使用するのに好ましいグリセリド系放出調節剤
は、ガツテフオツセ社（Gattefosse Corporation,Hawth
orne,New York）からゲルサイアーという商標で市販さ
れている。種々のHLB値および融点を有するゲルサイア
ーを入手することができる。このシリーズからの好まし
いグリセリド誘導体にはゲルサイアー64/02があり、こ
の数値はこの物質が64℃近辺の融点および約２のHLB値
を有することを意味している。このクラスの他の好まし
い物質にはゲルサイアー54/02およびゲルサイアー50/02
が含まれる。ゲルサイアー製品の性質の詳細な説明はド
エルカー等によつて公表されている〔C.Doelker et a
l.,“液状、潮解性、および不安定活性成分の硬ゼラチ
ンカプセル用賦形剤への導入“（“Incorpo−ration of
Liquid,Deliquescent,and Unstable Active Ingredien
ts Into Excipients for Hard Gelatin Capsules"）、
第３回薬学技術国際会議（パリ）議事録（Proceedings
of the3th International Confevence on Pharm
a−ceutical Technology）、73−82（1983）〕。本発
明製剤に用いられるグリセリド系放出調節剤は、製剤全
体に対して約5.0〜約35.0重量％、より好ましくは製剤
全体に対して約10.0〜約25.0重量％の範囲内の濃度で存
在する。

注射剤の媒体として作用する油が本発明組成物中に存在
する。生物学的に活性な物質の非経口投与に適する油は
製剤化学者にはよく知られている。これらの油は、容易
に生体内で分解されうるような植物性のものであること
が好ましい。注射による筋肉炎症を全く与えないか、ま
たはわずかしか与えない油が理想的である。さらに、こ
れらの油は室温で液体であるべきであり、貯蔵時に急速
に酸敗しない種類のものであるべきである。この油は代
表的には不飽和脂肪酸のエステルである。本組成物に使
用するための代表的な油媒体にはコーン油、綿実油、ピ
ーナツツ油、ゴマ油、オレイン酸エチルなどが含まれ、
本発明組成物に含まれる生物学的に活性な成分の治療効
果を妨害しないその他の油媒体も含まれる。本発明で用
いられる油媒体は、製剤全体に対して約60.0〜約94.99
重量％、より好ましくは約75.0〜約90.0重量％の範囲内
で存在する。

薬学的に、または獣医学的に活性な種々の薬物を本発明
製剤に用いることができる。これらの活性薬物は、注射
剤として使用しうる種類のものであり、１またはそれ以
上のアミノ酸フラグメント、たとえばペプチドまたはタ
ンパク質（合成品、生合成品あるいは組み換えDNA法に
よるものであつてもよいし、なくてもよい）などを含
む。このような活性薬物の例には、ヒト成長ホルモン
（HGH）あるいは修飾成長ホルモン（特にメチオニル−H
GH）などの成長ホルモン類、インシユリン、インシユリ
ン様成長因子１および２、ウシ成長ホルモン（BGH）、
成長ホルモン放出因子、グルカゴン、プロインシユリ
ン、インターロイキン１、２および３、コロニー刺激因
子、プラスミノゲン活性化因子、トロンボモジユリン
（thrombo-modulin）、リポジユリン（lipomodulin）、
骨格成長ホルモン、エリスロポエチン（erythro-poeti
n）．インターフエロン類、因子VIII c、アトリアル・
ネイチヤーテイツク（atrial naturetic）因子、および
これらの関連タンパク質、ポリペプチドあるいは修飾形
が含まれる。活性薬物の“修飾形”とは、たとえば１ま
たはそれ以上のアミノ酸を付加、削除あるいは変更する
ことによつていくつかの点で修飾がなされた活性薬物で
あつて、薬物の天然形が有する元の生物学的活性と同程
度、あるいはそれより高い、あるいは若干低い活性を保
持しているものをいう。この活性薬物は製剤中に約0.01
〜約5.0重量％（製剤に対して）の範囲内で、あるいは
動物対称に対して所望の活性薬物放出量を得るのに必要
であるような量で存在する。

さらに、本組成物は製剤に安定性を付与するため、なら
びに活性薬物およびその他の使用成分の酸化を防止する
ために１またはそれ以上の抗酸化剤を含有することもで
きる。これらの抗酸化剤は、油を基剤とする医薬または
獣医薬組成物において使用することが知られている種類
のものである。適当な抗酸化剤には、α−トコフエロー
ル、パルミチン酸アスコルビル、BHTおよび非水性の油
を基剤とする製剤への使用に適するその他の同等物質が
含まれる。用いる抗酸化剤の量は、製剤中の他の成分の
量および個々の抗酸化剤によつて決まるが、代表的には
製剤全体に対して約0.01〜約10.0重量％の範囲内であ
る。

潜在的に有害な微生物の増殖から保護するため、１また
はそれ以上の防腐剤を加えてもよい。代表的な防腐剤に
はヘキシルレゾルシノールおよび安息香酸フエニル水銀
が含まれる。これらの防腐剤は、組成物をその容器から
注射針および注射器を用いて取り出すときに不注意で組
成物中に入つた微生物の増殖を防止するために必要な濃
度で、組成物中に添加されるべきである。一般的には防
腐剤は、製剤全体に対して約0.05〜約1.0重量％の範囲
内の濃度で存在する。既述のように本発明組成物は動物
に注射されると、注射した部位に蓄積物を形成し、ある
時間にわたつて活性薬物を徐々に放出する。所望の範囲
内のHLBを有する本発明組成物は、蓄積物から周囲の生
物学的体液へ活性薬剤を分配することによつて機能する
と考えられる。しかし、本発明製剤はいずれの作用機序
によつても限定されるものではなく、この説明はありう
る作用機構の１つとして挙げたにすぎない。

製剤化学者に一般的に知られている方法で本発明製剤を
製造することができる。代表的には、約50〜約150℃の
範囲内の温度の熱い油にグリセリド系放出調節剤を加
え、透明な溶液が得られるまで撹拌することによつて、
油と適当なグリセリド系放出調節剤からなる基剤を製造
する。次いでこの均一な混合物を撹拌しながら急速冷却
する。次いで、必要ならいずれかの防腐剤および抗酸化
剤を加える。最後に、活性薬物を、その安定性に悪影響
を及ぼさない温度で基剤（マトリツクス）に配合する。
得られた混合物は、本発明組成物での治療を要する哺乳
動物に投与するのに適している。

従つて、治療を要する温血動物の治療方法であつて、該
動物に上記記載の製剤を投与することからなる方法も、
本発明の別態様として提供される。

以下に実施例を挙げて本発明の特定の製剤およびその製
造方法をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限
定するものではない。

実施例１ ガラス製のバイアルにゲルサイアー（46/07）0.73728g
およびゴマ油4.17792gを含有する基剤4.91520gを入れ
た。小さい撹拌棒をこのバイアルに入れ、約65℃の温度
でバイアル内容物を均一になるまで撹拌した。このバイ
アルを冷水浴に入れ、混合物を約20分間撹拌した。撹拌
棒を基剤から取り出し、生合成のメチオニル−HGH0.052
09gを加えて製剤0.1mlあたり約0.998mgのメチオニル−H
GH濃度にした。得られた本発明製剤を、さらに研究する
ために必要となるときまで冷蔵庫中に保存した。

実施例１の一般的な方法に従つて、さらに本発明製剤を
製造した。これらの製剤を以下に記載する。

実施例２ 実施例１と同様にして、ゲルサイアー（48/09）0.73908
gおよびゴマ油4.18815g含有の基剤4.92723g、およびメ
チオニル−HGH0.05389gをガラス製バイアルに入れ、製
剤0.1mlあたり約1.004mgのメチオニル−HGH濃度となる
ように製剤化した。

実施例３ ゲルサイアー（50/02）0.73887gおよびゴマ油4.18695g
含有の基剤4.92582gをメチオニル−HGH0.0557gと混合し
て、製剤0.1mlあたり1.004mgのメチオニル−HGH濃度を
有する本発明製剤を得た。

実施例４ ゲルサイアー（54/02）0.69769gおよびゴマ油3.95355g
含有の基剤4.65124gをメチオニル−HGH0.05018gと混合
して、製剤0.1mlあたり0.990mgのメチオニル−HGH濃度
を有する本発明製剤を得た。

実施例５ ゲルサイアー（62/05）0.73772gおよびゴマ油4.18044g
含有の基剤4.91816gをメチオニル−HGH0.05359gと混合
して、製剤0.1mlあたり1.000mgのメチオニル−HGH濃度
を有する本発明製剤を得た。

実施例６ ゲルサイアー（64/02）0.73356gおよびゴマ油4.15685g
含有の基剤4.89041gをメチオニル−HGH0.05272gと混合
して、製剤0.1mlあたり1.004mgのメチオニル−HGH濃度
を有する本発明製剤を得た。

実施例７ ゲルサイアー（37/02）0.76035gおよびゴマ油4.30865g
含有の基剤5.069gをメチオニル−HGH0.05589gと混合し
て、製剤0.1mlあたり1.002mgのメチオニル−HGH濃度を
有する本発明製剤を得た。

実施例８ ゲルサイアー（37/06）0.7578gおよびゴマ油4.2942g含
有の基剤5.052gをメチオニル−HGH0.05585gと混合し
て、製剤0.1mlあたり1.004mgのメチオニル−HGH濃度を
有する本発明製剤を得た。

実施例９ ゲルサイアー（53/10）0.7617gおよびゴマ油4.3163g含
有の基剤5.078gをメチオニル−HGH0.05707gと混合し
て、製剤0.1mlあたり1.006mgのメチオニル−HGH濃度を
有する本発明製剤を得た。

ゴマ油5.00842gとメチオニル−HGH0.05414gを混合して
ゴマ油対照製剤を調製し、0.1mlあたりメチオニル−HGH
0.992mgの濃度の製剤を得た。

以下の方法を用いて本発明組成物の持続放出活性を測定
した。

下垂体切除した７匹の雌スプラーグ・ドーレイ（Spragu
e Dawley）系ラツト（生後44日目）に、上記の製剤0.1
mlを筋肉内注射で１度だけ投与した。個々の体重を、投
与直前および投与して３、７、10および14日目に記録し
た。

上記の実験で得られたデータを第１表に示すが、このデ
ータは、メチオニル−HGHを含有する種々の本発明製剤
について体重増加が認められることを示す。表中、欄１
は被験製剤の実験例番号を、欄２は投与後の日数を、欄
３は０日目のラツトの体重からの体重増加（ｇ）を、そ
して欄４は７回の試験での体重変化の標準偏差（SD）を
示す。

この表中のデータを図で表わしたものが第１図および第
２図であり、これらの図は種々のメチオニル−HGH製剤
を筋肉内注射した後に認められる累積体重増加を示して
いる。これらの図からわかるように、比較的高い融点お
よび比較的低いHLB値を有するゲルサイアー系グリセリ
ド誘導体を含有する本発明製剤は、全般的に好ましい累
積体重増加を与えた。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は、本発明製剤および対照製剤を筋
肉内投与した後の累積体重増加を示すグラフである。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】徐放性の注射用医薬製剤または獣医薬製剤
   であつて、約0.01〜約5.0重量％の薬学的あるいは獣医
   学的に活性な薬物またはその修飾形、約60.0〜約94.99
   重量％の油、および約5.0〜約35.0重量％の適当なグリ
   セリド系放出調節剤を含有する製剤。
2. 【請求項２】薬学的あるいは獣医学的に活性な薬物が成
   長ホルモンまたはその修飾形である第（１）項記載の製
   剤。
3. 【請求項３】活性薬物としてヒト成長ホルモン、ウシ成
   長ホルモンまたはメチオニル・ヒト成長ホルモンを含有
   する第（２）項記載の製剤。
4. 【請求項４】約１〜約５の範囲のHLB値を有する第
   （１）項〜第（３）項のいずれかに記載の製剤。
5. 【請求項５】グリセリド系放出調節剤が約50〜約70℃の
   範囲の融点を有するものである第（４）項記載の製剤。
6. 【請求項６】適当なグリセリド系放出調節剤が約10.0〜
   約25.0重量％の範囲の濃度で存在する第（５）項記載の
   製剤。
7. 【請求項７】グリセリド系放出調節剤がゲルサイアー64
   /02、ゲルサイアー54/02またはゲルサイアー50/02であ
   る第（６）項記載の製剤。