JPH0710816A - 高純度アミノオレフィン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 二重結合およびフタロイル基を有する化合物
および／またはその酸付加塩のフタロイル基をヒドラジ
ンにより脱保護する際、窒素雰囲気下、反応させること
による高純度アミノオレフィン類の製造方法であり、特
に二重結合およびフタロイル基を有する化合物が一般式
（Ｉ）で表わされるフタルイミド化合物であり、生成物
が一般式（II）で表わされるアミノオレフィン類である
高純度アミノオレフィン類の製造方法。 【化１】 【化２】 〔式中、Ｒは水素、または、 【化３】 （Ｒ¹はヒドロキシメチル基、保護されたヒドロキシメ
チル基、ホルミル基、保護されたホルミル基または２置
換アミノメチル基を示す。）を示す。〕 【効果】 本発明により、従来の方法では高純度で得る
ことが困難であったアミノオレフィン類を容易に、か
つ、高純度で得ることが可能となった。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、高純度アミノオレフィ
ン類の製造方法に関するものである。アミノオレフィン
類は、医薬品、農薬あるいは各種機能材料などの製造中
間体として有用な化合物である。

【０００２】

【従来技術およびその問題点】従来、一級アミンの製造
方法としては、ハロゲン化物とフタルイミドカリウムよ
り得られるＮ−置換フタルイミドを加水分解するＧａｂ
ｒｉｅｌ法、および、ハロゲン化物とフタルイミドカリ
ウムより得られるＮ−置換フタルイミドをヒドラジンを
用いて脱保護するＩｎｇ−Ｍａｎｓｋｅ法が一般的に用
いられている。

【０００３】しかしながら、前者のＧａｂｒｉｅｌ法
は、（１）反応時間が長くかかる、（２）生成物の収率
が低いため、経済的に不利である、（３）生成物の純度
が低く、精製するために後処理に負担がかかるなどの問
題点があり、工業的な方法とは言い難い。

【０００４】一方、後者のＩｎｇ−Ｍａｎｓｋｅ法は、
反応時間、収率、純度などはＧａｂｒｉｅｌ法より有利
である。しかしながら、本来、反応に使用されるヒドラ
ジンには還元作用があるため、二重結合およびフタロイ
ル基を有するＮ−置換フタルイミドおよび／またはその
酸付加塩を原料として用いた場合には、目的の生成物で
あるアミノオレフィン類の他に二重結合が還元されたア
ミン化合物が副生する。例えば、一般式（Ｉ）

【０００５】

【化５】

【０００６】〔式中、Ｒは水素、または、

【０００７】

【化６】

【０００８】（Ｒ¹はヒドロキシメチル基、保護された
ヒドロキシメチル基、ホルミル基、保護されたホルミル
基または２置換アミノメチル基を示す。）を示す。〕で
表わされる化合物および／またはその酸付加塩を原料と
して用いた場合、目的の生成物である一般式（II）

【０００９】

【化７】

【００１０】〔式中、Ｒは水素、または、

【００１１】

【化８】

【００１２】（Ｒ¹はヒドロキシメチル基、保護された
ヒドロキシメチル基、ホルミル基、保護されたホルミル
基または２置換アミノメチル基を示す。）を示す。〕で
表わされるアミノオレフィン類の他に一般式（III）

【００１３】

【化９】

【００１４】〔式中、Ｒは水素、または、

【００１５】

【化１０】

【００１６】（Ｒ¹はヒドロキシメチル基、保護された
ヒドロキシメチル基、ホルミル基、保護されたホルミル
基または２置換アミノメチル基を示す。）を示す。〕で
表わされるアミン化合物が副生する。

【００１７】しかしながら、目的の生成物であるアミノ
オレフィン類と副生物であるアミン化合物とは構造的に
非常に類似しており、そのために非常に近い物性を有し
ており、分離が非常に困難である。このことは、非常に
高純度であることが要求される医薬品などの原料として
上記のアミノオレフィン類を用いる場合などには、しば
しば問題となる。すなわち、二重結合が還元されて副生
したアミン化合物を不純物として含有するアミノオレフ
ィン類を原料として用いた場合、本来の原料であるアミ
ノオレフィン類の反応が進行するとともに、不純物であ
るアミン化合物も同じように反応するため、アミン化合
物に由来する構造の類似した化合物が目的の最終生成物
中に副生することになる。しかも、この副生物は、目的
の最終生成物と構造が類似しているため、分離、除去が
容易でなく、非常に問題である。例えば、前記の一般式
（II）で表わされるアミノオレフィン類は、抗消化性潰
瘍剤の製造中間体として知られているが［ＷＯ９２／１
３８５４号公報］、この場合、二重結合が還元されて副
生した前記の一般式（III）で表わされるアミン化合物
に由来する化合物が最終生成物である抗消化性潰瘍剤の
原薬中に不純物として副生し、しかも、この不純物の分
離、除去が容易でないため、非常に問題であった。

【００１８】以上のような理由から、高純度のアミノオ
レフィン類の製造方法の開発が望まれていた。

【００１９】

【問題点を解決するための手段】本発明者らは、かかる
従来の製造方法の問題点に鑑み、鋭意検討を行なった結
果、二重結合およびフタロイル基を有する化合物および
／またはその酸付加塩のフタロイル基をヒドラジンによ
り脱保護してアミノオレフィン類を製造する際、窒素雰
囲気下、反応させることにより、二重結合が還元された
アミン化合物の副生を抑制し、目的のアミノオレフィン
類を高純度で得ることができることを見出し、本発明に
到達した。

【００２０】すなわち、本発明は、二重結合およびフタ
ロイル基を有する化合物および／またはその酸付加塩の
フタロイル基をヒドラジンにより脱保護する際、窒素雰
囲気下、反応させることを特徴とする高純度アミノオレ
フィン類の製造方法である。さらには、二重結合および
フタロイル基を有する化合物および／またはその酸付加
塩が一般式（Ｉ）

【００２１】

【化１１】

【００２２】〔式中、Ｒは水素、または、

【００２３】

【化１２】

【００２４】（Ｒ¹はヒドロキシメチル基、保護された
ヒドロキシメチル基、ホルミル基、保護されたホルミル
基または２置換アミノメチル基を示す。）を示す。〕で
表わされるフタルイミド化合物および／またはその酸付
加塩であり、生成物が一般式（II）

【００２５】

【化１３】

【００２６】〔式中、Ｒは水素、または、

【００２７】

【化１４】

【００２８】（Ｒ¹はヒドロキシメチル基、保護された
ヒドロキシメチル基、ホルミル基、保護されたホルミル
基または２置換アミノメチル基を示す。）を示す。〕で
表わされるアミノオレフィン類である高純度アミノオレ
フィン類の製造方法である。

【００２９】本発明の原料である二重結合およびフタロ
イル基を有する化合物および／またはその酸付加塩は、
例えば、ハロゲン化オレフィン類とフタルイミドカリウ
ムを反応させ、必要に応じて酸と反応させることにより
容易に得ることができる。例えば、上記の一般式（Ｉ）
で表わされる化合物および／またはその酸付加塩は、一
般式（IV）

【００３０】

【化１５】

【００３１】〔式中、Ｘはハロゲンを示し、Ｒは水素、
または、

【００３２】

【化１６】

【００３３】（Ｒ¹はヒドロキシメチル基、保護された
ヒドロキシメチル基、ホルミル基、保護されたホルミル
基または２置換アミノメチル基を示す。）を示す。〕で
表わされるハロゲン化オレフィン類と次式（Ｖ）

【００３４】

【化１７】

【００３５】で表わされるフタルイミドカリウムとを反
応させ、必要に応じて酸と反応させることにより得るこ
とができる。ここで、酸とは、一般に使用される無機酸
および有機酸のことであり、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フ
マル酸、酒石酸、乳酸、フタル酸などを挙げることがで
きる。

【００３６】上記の二重結合およびフタロイル基を有す
る化合物および／またはその酸付加塩は、ヒドラジンを
作用させることによりフタロイル基を脱保護させ、目的
の生成物であるアミノオレフィン類に変換することがで
きる。例えば、前記の一般式（Ｉ）で表わされる化合物
および／またはその酸付加塩の場合、前記の一般式（I
I）で表わされるアミノオレフィン類に変換することが
できる。

【００３７】本発明におけるヒドラジンの使用量は、原
料である二重結合およびフタロイル基を有する化合物お
よび／またはその酸付加塩に対して、１当量〜１０当量
とするのが好ましい。１当量より少ないとフタロイル基
の脱保護が充分に行なわれず、収率低下などの原因とな
るため、好ましくない。また、１０当量より多く使用し
ても反応にさほど変化はなく、経済的に不利になるだけ
であるので、好ましくない。より好ましくは、３当量〜
７当量である。

【００３８】本発明の反応は、窒素雰囲気下で行なう
が、それにより二重結合が還元されて生成するアミン化
合物の副生を抑制することができ、目的の生成物である
アミノオレフィン類を高純度で得ることができる。

【００３９】また、本発明の反応においては、溶媒を使
用するのが好ましい。溶媒としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ヘキ
サン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、四塩化
炭素、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭
化水素類、メタノール、エタノール、プロパノールなど
のアルコール類、１，４−ブタンジオール、１，４−ブ
テンジオールなどのジオール類などを使用することがで
きる。

【００４０】本発明における反応温度は、３０℃〜１２
０℃とするのが好ましい。３０℃より低い温度では充分
な反応速度を得ることができないため、好ましくない。
また、１２０℃より高い温度では分解が激しくなり、収
率低下などの原因となるため、好ましくない。より好ま
しくは、７０℃〜１００℃である。

【００４１】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。実施例１ （Ａ）４−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル
−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル−１−アミンの
製造

【００４２】

【化１８】

【００４３】Ｎ−｛４−［４−（１−ピペリジニルメチ
ル）ピリジル−２−オキシ］ブチル｝フタルイミドを含
有しないＮ−｛４−［４−（１−ピペリジニルメチル）
ピリジル−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル｝フタ
ルイミド・マレイン酸塩（ＨＰＬＣ純度９９．９７％）
３．００ｇ（５．９１ｍｍｏｌ）を１，４−ブタンジオ
ール１６．２０ｇ（１７９．７６ｍｍｏｌ）に加えて熱
時溶解し、窒素雰囲気下、８０％ヒドラジン・一水和物
１．８５ｇ（２９．５６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃〜９
０℃で２時間２０分攪拌した。

【００４４】冷却後、反応終了液にトルエン４５．０ｍ
ｌを加え、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２０．０ｍｌ
で１回、５．０ｍｌで２回洗浄し、さらに飽和食塩水
５．０ｍｌと水５．０ｍｌの混合液で１回洗浄し、有機
層を回収した。さらに、洗浄水を合せてトルエン１５．
０ｍｌで抽出し、有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液５．０ｍｌで２回、飽和食塩水２．５ｍｌと水２．５
ｍｌの混合液で１回洗浄し、有機層を回収した。回収有
機層を合せて無水硫酸ナトリウム２０．００ｇで乾燥
後、濾過し、溶媒を留去し、真空乾燥して４−［４−
（１−ピペリジニルメチル）ピリジル−２−オキシ］−
ｃｉｓ−２−ブテニル−１−アミンを得た。（Ｂ）Ｎ−｛４−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピ
リジル−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル｝−２−
（フルフリルスルフィニル）アセトアミドの製造

【００４５】

【化１９】

【００４６】（Ａ）で得られた４−［４−（１−ピペリ
ジニルメチル）ピリジル−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−
ブテニル−１−アミンにトルエン３５．０ｍｌと２−
（フルフリルスルフィニル）酢酸−ｐ−ニトロフェニル
（ＨＰＬＣ純度９８．３２％）１．９２ｇ（６．２１ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で１４時間３０分攪拌した。

【００４７】反応終了液を１５％酢酸水溶液３０．０ｍ
ｌで１回、２０．０ｍｌで２回抽出し、水層を回収し
た。回収水層に無水炭酸カリウム７．００ｇ（５０．６
５ｍｍｏｌ）を加え、アルカリ性とした。酢酸エチル４
０．０ｍｌで１回、３５．０ｍｌで２回抽出し、有機層
を回収した。回収有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液２０．０ｍｌで１回、１０．０ｍｌで４回、水１０．
０ｍｌで１回、飽和食塩水１０．０ｍｌで１回洗浄し、
無水硫酸ナトリウム２０．００ｇで乾燥後、濾過し、溶
媒を留去した。残渣にエタノール４０．０ｍｌを加えて
溶媒置換を行ない、溶媒留去後、真空乾燥してＮ−｛４
−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル−２−オ
キシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル｝−２−（フルフリルス
ルフィニル）アセトアミドを得た。

【００４８】以上のようにして、（Ａ）で得られた４−
［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル−２−オキ
シ］−ｃｉｓ−２−ブテニル−１−アミンは、Ｎ−｛４
−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル−２−オ
キシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル｝−２−（フルフリルス
ルフィニル）アセトアミドに誘導し、これをＨＰＬＣで
分析することにより、これに含有されるＮ−｛４−［４
−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル−２−オキシ］
ブチル｝−２−（フルフリルスルフィニル）アセトアミ
ドの割合を分析し、（Ａ）の反応において二重結合が還
元されて副生した４−［４−（１−ピペリジニルメチ
ル）ピリジル−２−オキシ］ブチル−１−アミンの生成
率を分析した。結果を表１に示す。なお、表中、「最終
生成物」とは、（Ｂ）の反応の生成物であるＮ−｛４−
［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル−２−オキ
シ］−ｃｉｓ−２−ブテニル｝−２−（フルフリルスル
フィニル）アセトアミドのことであり、「還元体」と
は、（Ａ）の反応において二重結合が還元されて副生し
た４−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル−２
−オキシ］ブチル−１−アミンから下記の反応式にした
がって誘導されたＮ−｛４−［４−（１−ピペリジニル
メチル）ピリジル−２−オキシ］ブチル｝−２−（フル
フリルスルフィニル）アセトアミドのことである。

【００４９】

【化２０】

【００５０】比較例１ 実施例１の（Ａ）において、反応を窒素雰囲気下の代り
に開放系で行なった他は全く同様の操作を行なった。結
果を表１に示す。

【００５１】実施例２ 実施例１の（Ａ）において、反応溶媒として１，４−ブ
タンジオール１６．２０ｇ（１７９．７６ｍｍｏｌ）の
代りにｃｉｓ−２−ブテン−１，４−ジオール１６．２
０ｇ（１８３．８６ｍｍｏｌ）を用いた他は全く同様の
操作を行なった。結果を表１に示す。

【００５２】比較例２ 実施例１の（Ａ）において、反応溶媒として１，４−ブ
タンジオール１６．２０ｇ（１７９．７６ｍｍｏｌ）の
代りにｃｉｓ−２−ブテン−１，４−ジオール１６．２
０ｇ（１８３．８６ｍｍｏｌ）を用い、反応を窒素雰囲
気下の代りに開放系で行なった他は全く同様の操作を行
なった。結果を表１に示す。

【００５３】実施例３ （Ａ）４−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル
−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル−１−アミンの
製造

【００５４】

【化２１】

【００５５】Ｎ−｛４−［４−（１−ピペリジニルメチ
ル）ピリジル−２−オキシ］ブチル｝フタルイミドを含
有しないＮ−｛４−［４−（１−ピペリジニルメチル）
ピリジル−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル｝フタ
ルイミド・マレイン酸塩（ＨＰＬＣ純度９９．９７％）
３．００ｇ（５．９１ｍｍｏｌ）をトルエン２０．７６
ｇ、エタノール１．９２ｇおよび炭酸カリウム水溶液１
５．０ｍｌ（無水炭酸カリウム２．０４ｇ（１４．７６
ｍｍｏｌ）を含有する）の二層系混合溶液に加え、激し
く振り、中和、抽出した。有機層を分液後、水５．４ｍ
ｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウム１０．００ｇで乾燥
後、濾過し、溶媒を留去し、真空乾燥してＮ−｛４−
［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル−２−オキ
シ］−ｃｉｓ−２−ブテニル｝フタルイミド２．３７ｇ
を得た。回収率は、定量的であった。

【００５６】この残渣にトルエン２０．７６ｇおよびエ
タノール３．６０ｇを加え、窒素雰囲気下、８０％ヒド
ラジン・一水和物１．８５ｇ（２９．５６ｍｍｏｌ）を
加え、８０℃〜９０℃で２時間２０分攪拌した。

【００５７】冷却後、反応終了液にトルエン２０．０ｍ
ｌを加え、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２０．０ｍｌ
で１回、５．０ｍｌで２回洗浄し、さらに飽和食塩水
５．０ｍｌと水５．０ｍｌの混合液で１回洗浄し、有機
層を回収した。さらに、洗浄水を合せてトルエン１５．
０ｍｌで抽出し、有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液５．０ｍｌで２回、飽和食塩水２．５ｍｌと水２．５
ｍｌの混合液で１回洗浄し、有機層を回収した。回収有
機層を合せて無水硫酸ナトリウム２０．０ｇで乾燥後、
濾過し、溶媒を留去し、真空乾燥して４−［４−（１−
ピペリジニルメチル）ピリジル−２−オキシ］−ｃｉｓ
−２−ブテニル−１−アミンを得た。（Ｂ）Ｎ−｛４−［４−（１−ピペリジニルメチル）ピ
リジル−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−ブテニル｝−２−
（フルフリルスルフィニル）アセトアミドの製造

【００５８】

【化２２】

【００５９】（Ａ）で得られた４−［４−（１−ピペリ
ジニルメチル）ピリジル−２−オキシ］−ｃｉｓ−２−
ブテニル−１−アミンにトルエン３５．０ｍｌと２−
（フルフリルスルフィニル）酢酸−ｐ−ニトロフェニル
（ＨＰＬＣ純度９８．３２％）１．９２ｇ（６．２１ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で１４時間３０分攪拌した。

【００６０】反応終了液を１５％酢酸水溶液３０．０ｍ
ｌで１回、２０．０ｍｌで２回抽出し、水層を回収し
た。回収水層に無水炭酸カリウム７．００ｇ（５０．６
５ｍｍｏｌ）を加え、アルカリ性とした。酢酸エチル４
０．０ｍｌで１回、３５．０ｍｌで２回抽出し、有機層
を回収した。回収有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶
液２０．０ｍｌで１回、１０．０ｍｌで４回、水１０．
０ｍｌで１回、飽和食塩水１０．０ｍｌで１回洗浄し、
無水硫酸ナトリウム２０．０ｇで乾燥後、濾過し、溶媒
を留去した。残渣にエタノール４０．０ｍｌを加えて溶
媒置換を行ない、溶媒留去後、真空乾燥してＮ−｛４−
［４−（１−ピペリジニルメチル）ピリジル−２−オキ
シ］−ｃｉｓ−２−ブテニル｝−２−（フルフリルスル
フィニル）アセトアミドを得た。結果を表１に示す。

【００６１】比較例３ 実施例３の（Ａ）において、反応を窒素雰囲気下の代り
に開放系で行なった他は全く同様の操作を行なった。結
果を表１に示す。

【００６２】

【表１】

【００６３】

【発明の効果】本発明により、従来の方法では高純度で
得ることが困難であったアミノオレフィン類を容易に、
かつ、高純度で得ることが可能となった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 近藤 裕恒 埼玉県川越市今福中台2805番地 セントラ ル硝子株式会社東京研究所内 (72)発明者 菊池 祥之 埼玉県川越市今福中台2805番地 セントラ ル硝子株式会社東京研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】二重結合およびフタロイル基を有する化合
   物および／またはその酸付加塩のフタロイル基をヒドラ
   ジンにより脱保護する際、窒素雰囲気下、反応させるこ
   とを特徴とする高純度アミノオレフィン類の製造方法。
2. 【請求項２】二重結合およびフタロイル基を有する化合
   物および／またはその酸付加塩が一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒは水素、または、 【化２】 （Ｒ¹はヒドロキシメチル基、保護されたヒドロキシメ
   チル基、ホルミル基、保護されたホルミル基または２置
   換アミノメチル基を示す。）を示す。〕で表わされるフ
   タルイミド化合物および／またはその酸付加塩であり、
   生成物が一般式（II） 【化３】 〔式中、Ｒは水素、または、 【化４】 （Ｒ¹はヒドロキシメチル基、保護されたヒドロキシメ
   チル基、ホルミル基、保護されたホルミル基または２置
   換アミノメチル基を示す。）を示す。〕で表わされるア
   ミノオレフィン類である請求項１に記載の高純度アミノ
   オレフィン類の製造方法。