JPH0710834B2 - ４―置換アゼチジノン誘導体の製造法 - Google Patents

４―置換アゼチジノン誘導体の製造法

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JPH0710834B2
JPH0710834B2 JP61094929A JP9492986A JPH0710834B2 JP H0710834 B2 JPH0710834 B2 JP H0710834B2 JP 61094929 A JP61094929 A JP 61094929A JP 9492986 A JP9492986 A JP 9492986A JP H0710834 B2 JPH0710834 B2 JP H0710834B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、（1R）‐1-置換カルバペネム−３−カルボン
酸誘導体ならびに該化合物の製造方法に係り、詳細には
カルバペネム系抗生物質として有用な、１位にヘテロ原
子置換分を導入した新規（1R）‐1-窒素原子置換カルバ
ペネム−３−カルボン酸誘導体に関する。
（従来の技術とその問題点） 従来、種々の抗菌活性を目的として式［Ａ］ で代表されるカルバ−２−ペネム−３−カルボン酸を基
本骨格とするカルバペネム系抗生物質が提案されてきて
おり、例えば置換基をもたない化合物（基本骨格自体）
［ジャーナル・オブ・アンチバイオテイツクス（J.anti
biotics）35（６）、653（1982）、JACS 100（25）、80
06（1978）等］、２位に置換基を有する化合物［テトラ
ヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）21、2013
（1978）等］、６位に置換基を有する化合物［JACS 100
（25）、8004（1978）等］、２位及び６位に置換基を有
するチエナイマイシン系の化合物［特開昭53-87390号、
特開昭58-32879号等］等の多数の化合物が提供されてい
る。これら化合物はいずれもある程度の抗菌活性を有し
ているが、基本的にはカルバペネム骨核の１位には何の
置換基をもたない化合物である。
一方、１位に置換基を有する化合物としては、１位にア
ルキル基、シクロアルキル基、アシル基、アルコキシカ
ルボニル基、シアノ基等の置換基を１〜２個有する化合
物（特開昭55-69586号、59-130884号、59-51286号、57-
93981号、59-84887号等）が報告されている。これらの
うちで、例えば１位にβ‐配置のメチル基を有する（１
Ｒ、５Ｓ、６Ｓ）‐2-（2-N、N-ジメチルアミノ‐2-イ
ミノエチルチオ）‐6-［（1R）‐1-ヒドロキシエチル］
‐1-メチルカルバ−２−ペネム−３−カルボン酸は、カ
ルバペネム系抗生物質に共通の弱点である腎デヒドロペ
プチダーゼによる分解不活化に対する抵抗性が著しく改
善された優れた抗生物質として知られている［ヘテロサ
イクルズ（Heterocycles）、21（１）、29（1984）］。
しかしながら、１位に種々の置換基がヘテロ原子を介し
て置換されたカルバペネム系抗生物質は優れた抗菌活性
が期待されるものの、いままで積極的には検討されてい
ない未開拓の分野の化合物であり、その製造方法につい
てもあまり詳細には開発されていない。
最近に至り、１位に種々のヘテロ原子を介した置換基を
有するカルバペネム系抗生物質が提案されているが（特
開昭60-233077号）、該公報には非常に包括的な化合物
が一般的に開示されでいるのみであって、特に本発明が
目的とする１位の立体的な点については何ら言及してい
るものではない。またそこに開示されている製造方法を
検討してみると１位置換基の導入は置換反応によるもの
であり、したがってその立体化学はα、βの混合物とし
てしか得ることのできない製造法に関するものであり、
効果が優れたものであるとされるβ配置、すなわち1R配
置の化合物を選択的に得る手段は何ら明記されているも
のではない。
（発明の目的） 本発明は、強力な抗菌作用、β‐ラクタマーゼ阻害作用
等が期待される上述の如き従来何ら検討されていなかっ
た１位がβ配置を有する窒素原子を介して置換されたカ
ルバペネム系抗生物質ならびにこれら化合物、すなわち
カルバペネム骨格の１位がβ配置を有する化合物の選択
的な製造方法を提供することにある。
ところで本発明者らは本発明が目的とするカルバペネム
系抗生物質の重要な合成出発化合物となる次式VIII: （式中、Ｘはヘテロ原子を表わし、RbおよびRcは有機置
換残基を表わす） で表わされる化合物、すなわちアゼチジノン骨格の３位
ならびに４位の置換分がそれぞれＳの立体配置を有し、
かつ３位のヒドロキシエチル基および４位の1-置換カル
ボニルメチル基の不斉炭素がそれぞれＲ配置を有する化
合物を、立体選択的に製造し得る方法を確立し特許出願
を行なっている（特願昭60-269417号）。
今回本発明者らは上記式VIIIで表わされる化合物のうち
特にXcとして置換アミノ基である化合物を原料として選
択し、その置換基:XRcはＲ配置を保持したままの所望の
1-置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体を得る合成
法を検討し、その結果本発明を完成させたのである。
（目的を達成するための手段） しかして本発明は次式I: （式中、R1は置換アミノ基を表わし、R2は非置換もしく
は置換アルキル基または複素環基を表わし、R3は水素原
子またはカルボキシル保護基を表わす） で表わされる（1R）‐1-置換カルバペネム−３−カルボ
ン酸誘導体を提供するものである。
また本発明は上記式Ｉで示される（1R）‐1-置換カルバ
ペネム−３−カルボン酸誘導体の製造方法を提供するも
のであり、該製造方法は： 次式II: （式中、R1は置換アミノ基を表わし、R3はカルボキシル
保護基を表わす） で表わされる（1R）‐1-置換‐2-オキソ‐カルバペネム
−３−カルボン酸化合物を、 式:RaX（式中、Raは脱離基、好ましくはアシル基を表わ
し、Ｘはハロゲン原子を表わす）で表わされるアシル化
剤またはその反応性誘導体と反応させ、次式III: （式中、R1、R3およびRaは前記定義と同一） で表わされる化合物となし、次いで塩基の存在下に式:R
2SH（式中、R2は非置換もしくは置換アルキル基または
複素環基を表わす）で表わされるメルカプト試薬と反応
させ、R3がカルボキシル保護基の場合は更に該保護基を
除去することからなる方法である。
更に本発明は前記式IIで表わされる（1R）‐1-置換−２
−オキソ‐カルバペネム−３−カルボン酸化合物ならび
にその製造法をも提供するものであり、かかる製造法
は、次式IV: （式中、R1は置換アミノ基を表わし、R4は水酸基の保護
基を表わし、R5は水素原子、低級アルキル基、アリール
基またはアラルキル基を表わす） で表わされるアゼチジン‐2-オン誘導体を、イミダゾー
ルの存在下、 式：（R3OOCCH2CO2）2Mg（式中、R3はカルボキシル保護
基を表わす）で表わされるマグネシウムマロネート化合
物と反応させ次式V: （式中、R1、R3およびR4は前記定義と同一） で表わされる化合物となし、次いでR4の保護基を脱離し
次式VI: （式中、R1およびR3は前記定義と同一） で表わされる化合物とし、得られた式VIの化合物を塩基
の存在下にアジド化合物と処理し次式VII: で表わされるジアゾ化合物となし、金属触媒の存在下に
環化反応を行なうことからなるものである。
上述の如く提供する本発明を、理解容易ならしめるため
に化学反応式で示せば次のようにまとめられる。
（上記反応式中各置換基の定義は前記と同一） 注：カッコ内の符号は工程の符号を示す。
上記の反応式で提供される本発明の特徴は、出発化合物
として式IVで表わされる化合物にすでに望む立体配置が
保有されたものを選択し、その立体配置を保持したまま
目的とする式Ｉで表わされる（1R）‐1-置換カルバペネ
ム‐3-カルボン酸へ誘導する点にある。
そして、これら立体配置を保持したままでの製造方法は
従来なんら検討のされていなかった新規なものであり、
したがって本発明は新規な式ＩならびにIIで表わされる
化合物を提供するものである。
（作用） 本明細書において、「置換アミノ基」とはモノ置換また
はジ置換アミノ基を意味し、該置換アミノ基の置換基と
しては後記する低級アルキル基あるいはアミノ基保護基
を例示することができる。この場合のアミノ保護基とし
ては例えばペプチド化学等でアミノ基の保護基として通
常用いられているものが包含されるが、好ましくはフタ
ロイル基、ベンジルオキシカルボニル基、t-ブトキシカ
ルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキル基」は直鎖状又は分岐鎖状のいずれであ
ってもよく、好ましくは１〜６個の炭素原子を有するこ
とができ、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプ
ロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブ
チル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル、イソヘ
キシル基等が包含される。
また「置換アルキル基」としては上記の低級アルキル基
に種々の置換基が置換されたアルキル基を意味し、その
ような置換基としては、アミノ、置換アミノ、アミジ
ノ、イミノ、グアニジノ、グアニジニウム、スルファモ
イル、ウレイド、アミド、メルカプト、アルキルチオ、
アリルチオ等を上げることができる。
更に置換アルキル基としては、次に説明する「複素環
基」で置換されたアルキル基であっても良い。
また「複素環基」とはヘテロ原子として酸素、窒素、硫
黄原子の少なくとも１個を含有する芳香族あるいは脂肪
族複素環基を意味し、例えば、フリル、フルフリル、チ
エニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリ
ジル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、チアゾリ
ル、オキサゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリル等を挙げることができ、これらのものは前記
した如くメチレン鎖を介して結合していても良い。更に
環炭素原子には前述した置換基があっても良い。
「カルボキシル保護基」としては、例えばエステル残基
を例示することができ、かかるエステル残基としてはメ
チル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-、iso-、
sec-、tert-ブチル、n-ヘキシルエステル等の低級アル
キルエステル残基、ベンジル、p-ニトロベンジル、o-ニ
トロベンジル、p-メトキシベンジル等のアラアルキルエ
ステル残基、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメ
チル、n-、iso-、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオ
キシメチル等の低級脂肪族アシルオキシメチル残基であ
る。
「アリール基」は単環式又は多環式のいずれであっても
よく、さらに環上に１個もしくはそれ以上の低級アルキ
ル基を有してもよく、例えば、フエニル、トリル、キシ
リル、α‐ナフチル、β‐ナフチル、ビフエニリル基等
が包含される。
「アラルキル基」はアルキル基が上記低級アルキル基で
あり且つアリール基が上記の意味を有するアリール置換
アルキル基であり、具体的には、ベンジル、フエネチ
ル、α‐メチルベンジル、フエニルプロピル、ナフチル
メチル基等が例示することができる。
さらにR4で示される「水酸基の保護基」としては、例え
ばトリメチルシリル、トリエチルシリル、tert-ブチル
ジメチルシリル、ジフエニル‐tert-ブチルシリル等の
シリル基；ベンジルオキシカルボニル基;p-ニトロベン
ジルオキシカルボニル、o-ニトロベンジルオキシカルボ
ニル等の置換ベンジルオキシカルボニル基；その他通常
使用される水酸基の保護基が挙げられる。
したがって、本発明は式Ｉで表わされる（1R）‐1-置換
カルバペネム−３−カルボン酸誘導体として、また、式
IIで表される化合物としては、例えば上記の置換基が適
宜置換された種々の化合物を提供するものである。
以下に本発明の製造方法を前出の化学反応式における各
工程の説明により詳細に説明する。
工程A:本工程は、先に本発明者が提案（特願昭60-26941
7号）により製造される式IVで表わされるアゼチジン‐2
-オン誘導体を、イミダゾールの存在下式：（R3OOCH2CO
2）2Mgで表わされるマグネシウムマロネート化合物と反
応させ、式Ｖで表わされる化合物を得る工程である。
反応は好ましくは不活性有機溶媒中で行なわれ、例えば
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒；トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭
化水素系溶媒、ジクロルメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル等などを挙げる
ことができるが、特にアセトニトリルが好適に使用され
る。
反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
は約０℃ないしほぼ100℃程度、好ましくは室温付近の
比較的低温が使用される。
式IVの化合物に対するマグネシウムマロネート化合物の
使用量はほぼ等モル量が使用され、反応は50時間程度、
好ましくは20時間程度で完了する。
なお、使用するマグネシウムマロネート化合物として
は、パラニトロベンジルマグネシウムマロネート、ベン
ジルマグネシウムマロネート、メチルマグネシウムマロ
ネート等を挙げることができるが、なかでもパラニトロ
ベンジルマグネシウムマロネートを用いるのが好まし
い。
工程B:本工程は、工程Ａで得られた式Ｖの化合物におい
てR4で示される水酸基の保護基を脱離させる工程であ
る。例えば、R4がt-ブチルジメチルシリル基のようなト
リオルガノシリル基である保護基の除去はＶをメタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のような溶媒中で、塩酸、硫酸、酢酸などのような酸の
存在下、０〜100℃の温度で0.5〜18時間酸性加水分解す
ることにより実行される。（“トリオルガノシリル”の
用語はより好ましくは１〜６個の炭素原子を持つアルキ
ル基、フエニル基及びフエニルアルキル基から独立に選
ばれる有機化合物部分を包含する。） かかる工程により、目的とする式VIで表わされる化合物
を定量的に得ることができる。
工程C:かくして工程Ｂで得られた式VIで表わされる化合
物を、塩基の存在下に前記工程Ａで使用し得る不活性有
機溶媒中アジド化合物と処理し、目的とするジアゾ化合
物VIIを得る。
使用されるアジド化合物としては、p-カルボキシベンゼ
ンスルホニルアジド、トルエンスルホニルアジド、メタ
ンスルホニルアジド、ドデシルベンゼンスルホニルアジ
ドなどのようなアジドを挙げることができ、塩基として
は、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンのよ
うな塩基を例示することができる。
反応は、好ましくはトリエチルアミンの存在下アセトニ
トリル中、p-トルエンスルホニルアジドを加え、０〜10
0℃、好ましくは室温で１〜50時間処理することによ
り、高収率で目的とする式VIIのジアゾ化合物を得るこ
とができる。
工程D:本工程は工程Ｃで得られたジアゾ化合物VIIを環
化し、化合物IIとする工程であるが、例えばVIIをベン
ゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサ
ン、酢酸エチル、ジクロルメタンなどのような不活性溶
媒、好ましくはトルエン中で25〜110℃の温度で１〜５
時間、ビス（アセチルアセトナト）Cu（II）；〔Cu（ac
ac）２〕、CuSO4、銅粉末、Rh2（OAc）４、ロジウムオ
クタノートまたはPd（OAc）４のような金属アセテート
触媒の存在下で処理することにより実行される。一方別
の方法として、環化工程はVIIをベンゼン、ジエチルエ
ーテルなどのような溶媒中で０〜25℃の温度で0.5〜２
時間パイレックスフイルター（波長は300nmより大）を
通して照射することにより実行することができる。
また、得られた化合物IIにおいてR3がカルボキシル保護
基を有する化合物の脱保護は、次の工程と同時に除去
し、R3が水素原子である化合物を得ることができる。
工程E,F:上記の工程で製造された式IIで表わされる（1
R）‐1-置換−２−オキソ−カルバペネム−３−カルボ
ン酸誘導体をアシル化剤RaXでアシル化し、次いでアシ
ル基RaをR2Sで置換させて、目的とする式Ｉで表わされ
る（1R）‐1-置換カルバペネム‐3-カルボン酸へ導びく
工程である。
すなわち、アシル基Raを導入するIIからIIIへの工程Ｅ
はp-トルエンスルホン酸無水物、p-ニトロフエニルスル
ホン酸無水物、2,4,6-トリイソプロピルフエニルスルホ
ン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメ
タンスルホン酸無水物、ジフエニルクロロリン酸、トル
エンスルホニルクロリド、p-ブロモフエニルスルホニル
クロリドなどのようなアシル化剤RaXにより二環性化合
物をアシル化することにより実行される。
ここで、Raはトルエンスルホニロキシ基、p-ニトロフエ
ニルスルホニロキシ基、ベンゼンスルホニロキシ基、ジ
フエニルホスホリル基及びその他の通常の方法で導入さ
れ、また当該技術分野でよく知られている脱離基のよう
な相当する脱離基である。具体的には脱離基Raを導入す
る上のアシル化はメチレンクロリド、アセトニトリルま
たはジメチルホルムアミドのような溶媒中で、ジイソプ
ロピルエチルアミン、トリエチルアミン、4-ジメチルア
ミノピリジンなどのような塩基の存在下で、‐20〜40℃
の温度で、0.1〜５時間反応する。化合物IIIの脱離基Ra
はまた、ハロゲン原子であることもできる。ハロゲン脱
離基はIIを、Ph3PCl2、Ph3PBr2、（PhO）3PBr2、オキザ
リルクロリドなどのようなハロゲン化剤とジクロルメタ
ン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどのような
溶媒中でジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミ
ンまたは4-ジメチルアミノピリジンなどのような塩基の
存在下で処理することにより導入される。
次いで、IIIからＩへの変換は、例えばIIIをテトラヒド
ロフラン、ジクロルメタン、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ヘ
キサメチルホスホラミドなどのような溶媒中で、ほぼ当
量から過剰のメルカプト試薬R2SH存在させ、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミンなどのような塩基の存在下で‐40〜
25℃で30分〜24時間処理することにより行なわれる。
かくして、式ＩにおいてR3がカルボキシル保護基で置換
された化合物を得ることができる。
このカルボキシル保護基を除去し、遊離のカルボン酸を
得るのは、ソルボリシスまたは水素添加のような通常の
方法により実行される。すなわち、脱保護基の条件は次
の通りである。典型的には、Ｉ中R3がカルボキシル保護
基の化合物はpH7のモルホリノプロパンスルホン酸‐水
酸化ナトリウム緩衝液、pH7リン酸塩緩衝液、リン酸二
カリウム、重炭酸ナトリウムなどを含むテトラヒドロフ
ラン−水、テトラヒドロフラン−エタノール−水、ジオ
キサン−水、ジオキサン−エタノール−水、n-ブタノー
ル−水などのような溶媒中で、１〜４気圧の水素気圧下
で酸化白金、パラジウム−活性炭、水酸化パラジウム−
活性炭などのような触媒の存在下、０〜50℃の温度で0.
25〜４時間処理して目的とするＩが作られる。R3o-ニト
ロベンジル基のような基である場合、例えば光分解もま
た脱保護基に用いることができる。
以上の如く、本発明はすでにカルバペネム骨格の１位が
Ｒ配置の置換アミノ基を選択的に製造し得るものであ
り、従来の方法がセラミ体でしか製造し得なかった点を
考慮すると特に優れた製造方法ということができる。
かくして製造される本発明の式Ｉで表わされる（1R）‐
1-置換カルバペネム−３−カルボン酸誘導体は、デヒド
ロペプチダーゼとして知られている腎酵素による攻撃に
対して安定であり、かつその抗菌作用も優れたものであ
る。
（実施例） 以下に本発明を実施例により更に説明するが、これに限
定するものではない。
なお、実施例中の記号ＺおよびPNBは以下の基を表わ
す。
Z:ベンジルオキシカルボニル基 PNB:パラニトロベンジル基 実施例1: スズトリフレート12.75g（30.5mM）を無水テトラヒドロ
フラン50mlに溶解し、この溶液にN-エチルピペリジン4.
41ml（32.2mM）および化合物（２）8.34g（23.7mM）の
無水テトラヒドロフラン溶液25mlを加え、室温にて１時
間撹拌しエノレートを生成させた。次いで、上記反応溶
液に化合物（１）4.86g（16.9mM）の無水テトラヒドロ
フラン溶液25mlを加え、室温にて0.5時間撹拌した後、
0.1Mリン酸緩衝液20mlおよびエーテル20mlを加え同温に
て５分間撹拌した。沈殿物をセライト瀘過で除き、瀘液
を1N-HCl、H2Oおよび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグライー（溶出液：クロロホルム：アセ
トン＝95:5）にて精製し、黄色油状物（３）を5.88g（6
0.0％）得た。
実施例2:（3S,4S）‐3-［（1R）‐1-t-ブチルジメチル
シロキシエチル］‐4-［（1R）‐1-（N-メチル‐N-ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ‐3-パラニトロベンジル
オキシカルボニル‐2-オキソプロピル］‐2-アゼチジン
‐2-オン（４） 化合物（３）518.3g（0.89mM）およびイミダゾール122.
5mg（1.8mM）をアセトニトリル10mlに溶解、アルゴンガ
ス雰囲気下に室温にて45分間撹拌する。次いでパラニト
ロベンジルマグネシウムマロネート477.2mg（0.87mM）
のアセトニトリル懸濁液10mlを加え、60℃で3.5時間撹
拌する。アセトニトリルを留去し、残渣に酢酸エチル20
mlを加え、1N-HCl、H2O、５％NaHCO3、および飽和食塩
水にて洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去後、カラムクロマトグラフィー（溶出液 酢酸エチ
ル）で精製し、微黄色油状の化合物（４）177.5mg（31.
8％）を得た。
NMR（CDCl3）δppm:0.05（6H,s）,0.86（9H,s）,1.26
（3H,d,J＝6.5Hz）,2.83-3.06（1H,m）,2.95（3H,s）,
3.55（2H,s）,4.03-4.50（3H,m）,5.16（2H,s）,5.23
（2H,s）,5.89（1H,br s）,7.35（5H,s）,7.50（2H,d,J
＝8.9Hz）,8.25（2H,d,J＝8.9Hz）． 実施例3:（3S,4S）‐3-［（1R）‐1-ヒドロキシエチ
ル］‐4-［（1R）‐1-（N-メチル‐N-ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ‐3-パラニトロベンジルオキシカルボ
ニル‐2-オキソプロピル］−アゼチジン‐2-オン（５） 実施例２で得た化合物（４）591.9mg（0.944mM）をメタ
ノール5.6mlと水2.8mlの混合液に溶解し、濃HCl0.24ml
を加え室温で１時間撹拌する。次いでメタノールを減圧
留去し得られた残留物に水10mlを加え酢酸エチル30mlで
抽出する。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウム乾
燥後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー
（溶出液・酢酸エチル）で精製し、微黄色油状の化合物
（５）を359.8mg（74.3％）得た。
NMR（CDCl3）δppm;1.30（3H,d,J＝7Hz）,2.90-3.07（1
H,m）,3.00（3H,s）,3.45-3.65（2H,m）,4.00-4.30（2
H,m）,4.37-4.53（1H,m）,5.20（2H,s）,5.26（2H,s）,
6.20（1H,s）,7.40（5H,s）,7.53（2H,d,J＝8.5Hz）,8.
26（2H,d,J＝8.5Hz） 実施例4:（3S,4S）‐3-［（1R）‐1-ヒドロキシエチ
ル］‐4-［（1R）‐1-（N-メチル‐N-ベンジルオキシカ
ルボニル）アミノ‐3-ジアゾ‐3-パラニトロベンジルオ
キシカルボニル‐2-オキソプロピル］‐アゼチジン‐2-
オン（６） 実施例３で得た化合物（５）403.7mg（0.787mM）、パラ
トルエンスルホニルアジド186mg（0.943mM）とをアセト
ニトリル3mlに溶解し、これに室温でトリエチルアミン
0.12ml（0.867mM）を加え、45分間撹拌する。次いでア
セトニトリルを減圧留去し酢酸エチル30mlを加え、飽和
食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去し、カラムクロマトグラフィー（溶出液 クロロホル
ム‐酢酸エチル 1/1）で精製し微黄色粘稠油状物として
化合物（６）249.0mg（58.7％）を得た。
NMR（CDCl3）δppm:1.10（3H,J＝6Hz）,2.90-3.10（4H,
m）,4.03-4.25（2H,m）,5.05-5.23（3H,m）,5.30（2H,
s）,5.90,6.13（1H,bs）,7.35（5H,s）,7.50（2H,d,J＝
8.7Hz）,8.23（2H,d,J＝8.7） 実施例5:（1R,5S,6S）‐2-オキソ‐6-［（1R）‐1-ヒド
ロキシエチル］‐1-（N-メチル‐N-ベンジルオキシカル
ボニル）アミノカルバペナム‐3-カルボン酸パラニトロ
ベンジルエステル（７） 実施例４で得た化合物（６）19.9mg（3.69×10-2mM）、
触媒量のロジウム（II）オクタノエートにトルエン0.5m
lを加え80℃で30分撹拌した後トルエンを減圧留去し、
残留物について分取用薄層クロマト板を用いて精製し、
化合物（７）を7.5mg（40％）得た。
IR（CHCl3）cm-1:1770,1695, NMR（CDCl3）δppm,1.35（3H,d,J＝7Hz）,3.00（3H,
s）,3.25-3.40（1H,m）,3.92-4.07（1H,m）,4.20-4.40
（1H,m）,4.82（1H,s）,5.08-5.40（5H,m）,7.53（5H,
s）,7.57（2H,d,J＝7.5Hz）,8.25（2H,d,J＝7.5Hz）． 実施例6:（1R,5S,6S）‐2-（2-ピリミジルチオ）‐6-
［（1R）‐1-ヒドロキシエチル］‐1-（N-メチル‐N-ベ
ンジルオキシカルボニル）アミノカルバペネム‐3-カル
ボン酸パラニトロベンジエステル（８） 実施例５で得た化合物（７）20.0mg（3.91×10-2mM）を
アセトニトリル0.2mlに溶解し、０℃で撹拌、その中に
ジフェニルリン酸クロリド0.009ml（4.43×10-2mM）、
ジイソプロピルエチルアミン0.008ml（3.87×10-2mM）
を順次加え、２時間撹拌する。その後N,N-ジメチルホル
ムアミド0.2mlに懸濁した2-メルカプトピリミジン4.6mg
（4.06×10-2mM）、ジイソプロピルエチルアミン0.07ml
（4.24×10-2mM）を加えて０℃で30分、その後室温で20
時間撹拌し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、分取用薄
層クロマト板を用いて精製し化合物（８）4mg（21％）
を得た。
IR（CHCl3）cm-1:1750,1720 NMR（CDCl3）δppm:1,30（3H,d,J＝7Hz）,2.90（3H,
s）,2.87-3.13（1H,m）,3.65-4.33（3H,m）,4.87-5.30
（5H,m）,7.23-7.57（8H,m）,8.15（2H,d,J＝9Hz）,8.7
7（2H,d,J＝9Hz）． 実施例7:（5S,6S）‐（1R）‐1-（N-メチル‐N-ベンジ
ルオキシカルボニル）アミノ‐2-（2-ピリミジルチオ）
‐6-［（1R）‐1-ヒドロキシエチル］‐カルバペネム‐
3-カルボン酸（９） 実施例６で得た化合物（８）と５％パラジウム−炭素と
をテトラヒドロフラン−水混液中、３気圧の水素下９時
間振とう後、テトラヒドロフランを減圧留去しエーテル
で洗浄し、水層を凍結乾燥し、微黄白色粉末として化合
物（９）を得た。
実施例8: （1R,5S,6S）‐2-オキソ‐6-［（1R）‐ヒド
ロキシエチル］‐1-（N-メチル‐N-ベンジルオキシカル
ボニル）アミノカルバペナム‐3-カルボン酸（10） 実施例５で得た化合物（７）を用い、実施例７と同様の
操作を行ない得た。
実施例9:（3S,4S）‐3-［（1R）‐1-t-ブチルジメチル
シロキシエチル］‐4-［（1R）‐1-ベンジルオキシカル
ボニルアミノ‐（4S-エチル‐1,3-チアゾリジン‐2-チ
オン‐3-イルカルボニルメチル）‐アゼチジン‐2-オン
（11） 実施例１に記載の方法に準じ、スズトリフレ‐ト、化合
物（１）および対応する1,3-チアゾリジン‐2-チオン化
合物を用い同様反応を行ない、目的とする化合物（11）
を得た。
実施例10: （3S,4S）‐3-［（1R）‐1-t-ブチルジメチ
ルシロキシエチル］‐4-［（1R）‐1-ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ‐3-パラニトロベンジルオキシカルボニ
ル‐2-オキソプロピル］‐2-アゼチジン‐2-オン（12） 実施例９で得た化合物（11）を用い、実施例２に記載の
方法に準じ50℃にて３時間反応を行ない、目的とする化
合物（12）を31.8％の収率で得た。
NMR（CDCl3）δppm:0.07（6H,s）,0.86（6H,s）,1.18
（3H,d,J＝6Hz）,2.90-3.03（1H,m）,3.63（2H,s）,4.0
0-4.30（1H,m）,5.13-5.30（4H,m）,5.86（1H,d,J＝9H
z）,6.30（1H,bs）,7.35（5H,s）,7.50（2H,d,J＝8.6H
z）,8.23（2H,d,J＝8.6Hz）． 実施例11:（3S,4S）‐3-［（1R）‐1-ヒドロキシエチ
ル］‐4-［（1R）‐1-ベンジルオキシカルボニルアミノ
‐3-パラニトロベンジルオキシカルボニル‐2-オキソプ
ロピル］−アゼチジン‐2-オン（13） 実施例10で得た化合物（12）を実施例３に記載と同様の
反応に付し、目的とする化合物（13）を96.6％の収率で
得た。
NMR（CDCl3）δppm:1.23（3H,d,J＝6.2Hz）,2.95-3.15
（1H,m）,3.73（2H,s）,4.06-4.26,4.50-4.73（2H,m）,
5.13（2H,s）,5.22-5.36（3H,m）,5.90,6.23（1H,d,J＝
9Hz）,6.46,6.53（1H,s）,7.33（5H,s）,7.50（2H,d,J
＝9Hz）,8.22（2H,d,J＝9Hz）． 実施例12:（3S,4S）‐3-［（1R）‐1-ヒドロキシエチ
ル］‐4-［（1R）‐1-ベンジルオキシカルボニルアミノ
‐3-ジアゾ‐3-パラニトロベンジルオキシカルボニル‐
2-オキソプロピル］‐アゼチジン‐2-オン（14） 実施例11で得た化合物（13）を実施例４に記載と同様の
反応させ、目的とする化合物（14）を95.0％の収率で得
た。
IR（CHCl3）cm-1:2160,1760,1720,1650. NMR（CDCl3）δppm:1.29（3H,d,J＝5.8Hz）,2.85（1H,b
r）,3.13（1H,dd,J＝4.5Hz）,4.03-4.30（2H,m）,5.08
（2H,s）,5.36（2H,s）,5.62（1H,dd,J＝9.0,2.8Hz）,
6.10（1H,d,J＝9.0Hz）,6.13（1H,bs）,7.33（5H,s）,
7.53（2H,d,J＝9.0Hz）,8.26（2H,d,J＝9.0Hz）． 実施例13:（1R,5S,6S）‐2-オキソ‐6-［（1R）‐1-ヒ
ドロキシエチル］‐1-ベンジルオキシカルボニルアミノ
カルバペナム‐3-カルボン酸パラニトロベンジルエステ
ル（15） 実施例12で得た化合物（14）を実施例５と同様に反応さ
せ、化合物（15）を50％の収率で得た。
IR（CHCl3）cm-1:1750,1705. NMR（CDCl3）δppm:1.13（3H,d,J＝6.0Hz）,3.15（1H,d
d,J＝8.0,2.5Hz）,4.10（3H,m）,4.90（1H,s）,5.20（5
H,m）,7.32（5H,s）,7.63（2H,d,J＝9Hz）,8.30（2H,d,
J＝9Hz）．

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式IV: （式中、R1は低級アルキル基もしくはアミノ保護基でモ
    ノ−もしくはジ−置換されたアミノ基を表わし、R4は水
    酸基の保護基を表わし、R5は水素原子、低級アルキル
    基、アリール基またはアラルキル基を表わす） で示されるアゼチジン−２−オン誘導体を、イミダゾー
    ルの存在下、 式： （R3OOCCH2CO2）2Mg （式中、R3はカルボキシル保護基を表わす） で示されるマグネシウムマロネート化合物と反応させる
    ことを特徴とする次式V: （式中、R1、R3およびR4は前記定義と同一） で示される化合物の製造法。
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