JPH0710847B2 - ピリドン−３−カルボキサミド化合物の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−ピリジ
ンカルボキサミド類の製造方法に関するもであり、この
発明によつて得られる化合物は、医薬、農薬あるいはそ
れらの中間体として有用である。

（従来技術） 従来、1,4−ジヒドロ−４−オキソ−３−ピリジンカル
ボキサミド類のうち、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
４−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド誘導体に属す
る化合物は、適当な３−アミノクロトンアミド誘導体に
ジケテンを無溶媒下に作用させることによつて生成する
ことが知られていた。すなわち、加藤ら（薬学雑誌、10
1,40−47（1981））の報告によると、３種類の３−ベン
ジルアミノクロトンアニリド化合物（式（Ｉ）におい
て、R¹＝フェニル基、４−メトキシフェニル基または４
−クロロフェニル基;R²＝フェニル基;R³＝メチル基そし
てｎ＝１の場合に対応する）に溶媒を使用せず、60ない
し90℃の加熱下にジケテンを作用させて得られた反応混
合物から、シリカゲルカラムクロマトグラフイーによつ
て単離し得る、1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−４−オ
キソ−Ｎ−フェニル−１−フェニルメチル−３−ピリジ
ンカルボキサミドおよびその誘導体（式（III）におい
て、R¹＝フェニル基、４−メトキシフェニル基または４
−クロロフェニル基;R²＝フェニル基;R³＝メチル基そし
てｎ＝１の場合に各々対応する）が２ないし９％の収率
で得られる。この方法は、工業的に容易に入手し得るジ
ケテンを用い、単に加熱下に反応させる操作上の単純さ
を持つものであるが、報告されたどの場合も低収率であ
り、工業的に応用しうる製造方法とは考えられない。加
藤等の方法による反応の主生成物はむしろ４−ヒドロキ
シ−６−メチル−１−フェニル−３−〔１−（フェニル
メチルイミノ）エチル〕−２（1H）−ピリジノンないし
その誘導体である。

またカナダ国特許第1,115,278号によるとＮ−（４−ク
ロロフェニル）−３−（エチルアミノ）−２−ブテンア
ミド（式（Ｉ）においてR¹＝４−クロロフェニル基、
（CH₂）nR²＝エチル基およびR³＝メチル基の場合に対応
する）のトルエン溶液に、トリエチルアミンおよびジケ
テン（50％アセトン溶液）を加え４時間還流下に加熱
し、冷却後反応混合物に10％塩酸を加えると油状物が分
離する。この油状物からまず１−エチル−1,4−ジヒド
ロ−2,6−ジメチル−４−オキソ−Ｎ−（４−クロロフ
ェニル）−３−ピリジンカルボキサミドの塩酸塩が得ら
れ、さらに遊離のカルボキサミドが得られる（前出特許
実施例14参照）。この方法は、反応に溶媒を用いるこ
と、トリエチルアミンの共存下にジケテンを反応させる
こと、反応生成物を塩酸塩として不溶化することなどに
おいて、前記した加藤等の方法と異なるものであるが、
生成物の収率は記載されておらず、製造方法としての有
用性は不明である。

Zankowska−Jasinskaらは（Bull.Acad.Pol.Sci.,Ser.Sc
i.Chim.1975,23（11）901参照）ベンゾイルアセトアニ
リド誘導体とアニリン誘導体とによるエナミンの塩酸や
ホスゲンによる自己編合反応により、1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド誘導体を合成
しているが、この方法によると、２位および６位が同一
のものしか合成することはできない。また彼らは（Zes
z.Nauk.Uniw.Jagellonian.,Pr.Chem.1976,21,141参照）
ベンゾイルアセトアニリド誘導体、アセトアセトアニリ
ド誘導体およびそれらのShiff塩基のコハク酸クロリド
を触媒とした自己縮合反応により種々の1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド誘導体を合
成している。この方法においても、２位および６位が同
一のものしか合成することができない。

（発明の目的） 以上に述べた先行技術から明らかなように、1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド類を収
率よく得る方法は従来知られていなかたった。それは目
的の生成物を選択的に与える条件が見いだされていなか
った理由によるものである。本発明者等は、1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド化合物
の簡便でかつ高収率な合成法をもとめ鋭意検討した結
果、β−ケトアミドと１級アミンによるエナミン（Ｉ）
とジケテンとケトンの付加体（II）による1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−ピリジンカルボキサミド化合物を
有利に製造する本発明を完成した。

（発明の構成） この発明は式（Ｉ）： （式中R¹はC_1-3アルキル基、ハロゲン原子もしくはC_1-3
アルコキシ基で置換されていてもよいアリール基を表わ
し、R²は水素原子;C_1-3アルキル基、ハロゲン原子もし
くはC_1-3アルコキシ基で置換されていてもよいアリール
基；又はC₁−C₁₁の直鎖状あるいは分岐状のアルキル基
を表わし、R³はC₂−C₁₁の直鎖状あるいは分岐状のアル
キル基を表わす。ｎは１ないし４の整数を表わす。） で表わされる化合物と、 式（II）： （式中R⁴およびR⁵はC₁−C₄のアルキル基である。） で表わされる化合物とを不活性溶媒中で加熱反応させ、 式（III）： （式中R¹、R²、R³およびｎの定義は式（Ｉ）中のものと
同一） で表わされる化合物を得ることを特徴とする1,4−ジヒ
ドロ−６−メチル−４−オキソ−３−ピリジンカルボキ
サミド化合物の製造法に関する。

この発明の方法に用いる原料の一つは式（Ｉ）で表わさ
れる化合物であり、一般的には次の式（IV）で表わされ
るケトアミド化合物と、 式（Ｖ）で表わされる第１級アミン H₂N（CH₂）nR² （Ｖ） との脱水縮合反応の生成物として得られる物質である。
式（Ｉ）で表わされる化合物をこの発明の目的に使用す
る場合は、精製した物質を用いる必要はなく、上記脱水
縮合反応の粗反応混合物をそのまま利用できる。従つ
て、式（IV）および式（Ｖ）で表わされる化合物の脱水
縮合反応を、溶媒中で行なう場合は、式（Ｉ）と式（I
I）との反応で用いる不溶性溶媒と同一のものを選ぶこ
とによりプロセスを簡単にすることができる。

式（Ｉ）で表わされる化合物の中には、R¹がフェニル基
あるいはナフチル基などのアリール基、より具体的には
無置換のフェニル基の他に、炭素数１ないし３のアルキ
ル基、同アルコキシ基、フツ素、塩素、臭素等のハロゲ
ン原子、アセチルアミノ基の中から選ばれた置換基１な
いし５個で置換されたフェニル基および１−ナフチル基
が含まれる。

式（Ｉ）中のR²は水素原子;C_1-3アルキル基、ハロゲン
原子もしくはC_1-3アルコキシ基で置換されていてもよい
アリール基；又はC₁〜C₁₁の直鎖状あるいは分岐状のア
ルキル基を表わし、ｎは１ないし４の整数を表わす。従
つて、（CH₂）nR²の基として、具体的には、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ヘキシル、オクチル、２−エチルヘキシル、
ドデシルなどのアルキル基；フェニルメチル基、２−フ
ェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニ
ルブチル基およびこれらのフェニル基上に置換基を有す
るアラルキル基が掲げられる。

R³はC₂−C₁₁の直鎖状あるいは分岐状のアルキル基を表
わす。従ってR³の基として具体的にはエチル、プロピ
ル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘ
キシル、オクチル、２−エチルヘキシル、ドデシルなど
のアルキル基などを表わす。

この発明の方法に用いる他の原料は式（II）で表わされ
る4H−1,3−ジオキシン−４−オン化合物であり、例え
ば、エム．エフ．キヤロール（M.F.Caroll）らによつて
報告された方法〔ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・
ケミカル・ソサエテイ（J.Amer.Chem.Soc.），75,5400
（1953）参照〕に従い、ジケテンと対応するケトンとか
ら製造することができる。ジケテンとアセトンとの場合
は、それらの混合物にパラトルエンスルホン酸を少量加
え、３時間還流下に保ち、ジケテンの臭気が消失したら
過剰のアセトンを留去し、生成物は減圧下（2Torr）に
蒸留するとジケテンに対して91％の収率で得られる記述
がある。本発明者等の検討によれば、上記生成物の蒸留
は薄膜蒸発型の装置を用いて行なうことを必要とし、バ
ツチ方式の単蒸留によると所期の成績を得られないこと
が明らかとなつた。この欠点を回避しかつプロセスを簡
単にするために、ジケテンとアセトンとの粗反応生成物
を、精製工程を経ずにそのままこの発明の方法の原料と
して用いることを検討したところ、前記のキヤロールら
の方法によつて精製した標品を用いた場合と同等の反応
成績が得られることが確認された。式（II）で表わされ
る化合物の中で、この発明の目的に適するものは、ジケ
テンと低級アルキルケトンとの付加反応で得られるもの
であり、例えばジケテンとアセトン、メチルエチルケト
ンあるいはメチルイソブチルケトンとの付加物が挙げら
れるが、実用上特に有利に使用できるものはジケテンと
アセトンとの付加物である。

さて、前記式（Ｉ）で表わされる化合物と式（II）で表
わされる化合物との反応条件のうち特に考慮すべきもの
は、反応温度、使用する不活性溶媒の選択などである。
反応温度についてはゲー．イエーガー（G.Jger）ら
〔リービツヒス・アンナーレン・デル・ヒエミー（Lieb
igs Ann.Chem.,）1976年、1689−1712頁参照〕の報告
の記述が一つの指針を与える。すなわちジケテンとアセ
トンとの付加物である2,2,6−トリメチル−4H−1,3−ジ
オキシン−４−オンは120℃以上の温度に加熱するとア
セトンとアセチルケテンとに分解する。従つて他の4H−
1,3−ジオキシン−４−オン誘導体の場合も、同様に熱
分解の温度を目安として反応温度を設定する。実際上反
応温度は約110℃から約140℃の間である。

また式（II）で表わされる化合物の使用量は、式（Ｉ）
で表わされる化合物に対し、1.5〜３倍モルが望まし
い。

次に反応に使用する不活性溶媒の選択は、化学的な反応
活性、沸点、無水溶媒の作り易さ、この発明の目的とす
る生成物の室温における溶解度などを考慮して行なう。
具体的には芳香族炭化水素系の溶媒が適しており、ベン
ゼン、トルエン、キシレンあるいはこれらの混合物の使
用が望ましい。これらの溶媒の使用はまた、反応の進行
に従つて生成する下式（VI）で表わされるケトン類、 （式中R⁴およびR⁵はC₁〜C₄のアルキル基であり、式（I
I）中のR⁴およびR⁵の定義に同じ） 例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチ
ルケトン等と共沸混合物を形成しないために、蒸留分離
操作が容易となり、上記ケトンの回収再使用に有利であ
る。反応で生成するケトンを回収しジケテンと反応させ
ることによつて、前記式（II）で表わされる4H−1,3−
ジオキシン−４−オン化合物を得ることが出来るので、
実質的にジケテンのみの消費によつて本発明の方法は1,
4−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−３−ピリジン
カルボキサミド化合物の製造を可能にするものである。

以下実施例によつて、この発明をさらに具体的に説明す
る。

参考例1. ジケテン（327g,3.89モル）、アセトン（240g,4.13モ
ル）およびパラトルエンスルホン酸１水和物（1.0g）を
１リツトルの３つ口フラスコに秤り取り、攪拌機、還流
冷却器および温度計を取り付けて、攪拌しながら油浴で
加熱した。反応混合物の温度は24℃から１時間後に75℃
となり、２時間後に90℃に上昇した。その後さらに加熱
を続け反応混合物の温度を97ないし100℃に保ち、加熱
開始から５時間後に油浴を除き、暗褐色の反応混合物を
室温にて放冷した。粗反応生成物の重量は564gであつ
た。反応収率を100％とすると、この粗反応生成物1.00g
は2,2,6−トリメチル−4H−1,3−ジオキシン−４−オン
6.9mmolを含むことになる。

参考例2. ジケテン（110g,1.31モル）、メチルイソブチルケトン
（145g,1.48モル）およびパラトルエンスルホン酸１水
和物（0.5g）を500ミリリツトルの３つ口フラスコに秤
り取り、攪拌機、還流冷却器および温度計を取り付け
て、攪拌しながら油浴で95ないし98℃に10時間加熱し
た。この反応粗液の21gを分取しクーゲルロール蒸留
し、主留13.9g（0.2Torr,106℃）を得た。標品はデヒド
ロ酢酸を含み、核磁気共鳴吸収スペクトルのシグナル積
分値から、純度91％と推定された。

N.M.R.シグナル（CDCl₃）：δ（p.p.m.） 0.97（6H,d.,J＝6Hz）、 1.62（3H,s.）、1.93（3H,s.）、 5.13（1H,s.）。

実施例1. ２−ブチル−1,4−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ
−Ｎ−フェニル−１−フェニルメチル−３−ピリジンカ
ルボキサミドの合成 ３−オキソヘプタン酸アニリド2.93g（13.4mmol）、ベ
ンジルアミン1.43g（13.4mmol）、酢酸２滴およびトル
エン20mlの混合物を、攪拌しながら1.5時間還流温度に
保ち、その間に生成する水を約12mlのトルエンと共に系
外に留去した。この反応混合物を還流下に保ちながら、
2,2,6−トリメチル−4H−1,3−ジオキシン−４−オン4.
74g（33.4mmol）のトルエン（12ml）溶液を30分間かけ
て滴下した後、さらに1.5時間加熱した。反応液を室温
に冷却した後、減圧下濃縮し、得られた黄色油状物をカ
ラムクロマトグラフィーにより分離し、題記化合物を1.
78g（収率35.6％）得た。

融点132−134℃ 実施例2. ２−ブチル−Ｎ−（２−クロロフェニル）−1,4−ジヒ
ドロ−６−メチル−４−オキソ−１−フェニルメチル−
３−ピリジンカルボキサミドの合成 Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−オキソヘプタン酸ア
ミド3.10g（12.2mmol）、ベンジルアミン1.31g（12.2mm
ol）、酢酸２滴およびトルエン20mlの混合物を攪拌させ
ながら1.5時間還流温度に保ちその間に生成する水を約1
2mlのトルエンと共に系外に留去した。この反応混合物
を還流温度に保ちながら、２−エチル−2,6−ジメチル
−4H−1,3−ジオキシン−４−オン4.78g（30.61mmol）
を30分間かけて滴下した後、さらに1.5時間加熱を続け
た。反応液を室温に冷却した後、減圧下に濃縮し得られ
た黄色油状物をカラムクロマトグラフィーにて精製し題
記化合物を1.55g（収率31％）得た。

融点121−123℃ 実施例3. ２−ブチル−Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−1,4−ジ
ヒドロ−1,6−ジメチル−４−オキソ−３−ピリジンカ
ルボキサミドの合成 Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−３−オキソ−ヘプタ
ン酸アミド5.86g（21.3mmol）をトルエン25mlに溶解
し、メチルアミン40％水溶液3.31g（42.6mmol）および
酢酸２滴を加え室温にて３時間攪拌した。

次いで反応混合物を還流温度まで熱し、水分を約15mlの
トルエンと共に系外に留去した。還流を続けながら、2,
2,6−トリメチル−4H−1,3−ジオキシン−４−オンの2.
0Mトルエン溶液26.7mlを30分かけて滴下し、さらに45分
間加熱を続けた。この間に20mlの留出物を系外に除去し
た。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより
分離し、題記化合物を3.44g（収率45.6％）得た。

融点95.5−96.0℃ 実施例4. １−ブチル−1,4−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ
−Ｎ−フェニル−２−ブロピル−３−ピリジンカルボキ
サミドの合成 ３−オキソ−ヘキサン酸アニリド4.16g（20.3mmol）、
ブチルアミン2.08g（28.4mmol）およびトルエン25mlの
混合物に酢酸３敵を加え、室温で攪拌した後ゆっくりと
還流温度まで加熱した。

1.5時間の還流の間に生成する水および過剰のアミンを
トルエン約12mlと共に系外に留出した。さらに2,2,6−
トリメチル−4H−1,3−ジオキシン−４−オン7.2gのト
ルエン（20ml）溶液を30分間かけて滴下し、生成する低
沸分を留出しながら45分間加熱還流を続けた後、反応液
を室温下に放置した。以下前例と同様にして、黄色油状
物である題記化合物を1.39g（収率21.0％）得た。

融点116〜117℃ 実施例５〜11. 対応するβ−ケトアミドと１級アミンを用い実施例１の
方法に従って反応をおこない次の化合物を得た。

1,4−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−Ｎ−フェニ
ル−1,2−ビス−（フェニルメチル）−３−ピリジンカ
ルボキサミド（実施例５） 収率 36.4％ 融点 190.5−193℃ ２−エチル−1,4−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ
−Ｎ−フェニル−１−フェニルメチル−３−ピリジンカ
ルボキサミド（実施例６） 収率 35.4％ 融点 155−157℃ 1,4−ジヒドロ−６−メチル−１−（４−メチルフェニ
ルメチル）−４−オキソ−２−ペンチル−Ｎ−フェニル
−３−ピリジンカルボキサミド（実施例７） 収率 20.0％ 融点 151−152.5℃ 1,4−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−２−ペンチ
ル−Ｎ−フェニル−１−フェニルメチル−３−ピリジン
カルボキサミド（実施例８） 収率 40.0％ 融点 114−115.5℃ １−（４−クロロフェニルメチル）−1,4−ジヒドロ−
６−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）−４−オキソ
−２−ペンチル−３−ピリジンカルボキサミド（実施例
９） 収率 30.6％ 融点 155−156.5℃ Ｎ−（２−クロロフェニル）−２−エチル−1,4−ジヒ
ドロ−６−メチル−４−オキソ−１−フェニルメチル−
３−ピリジンカルボキサミド（実施例10） 収率 42.0％ 融点 174.5−177℃ ２−（２−フリル）−1,4−ジヒドロ−６−メチル−４
−オキソ−Ｎ−フェニル−１−フェニルメチル−３−ピ
リジンカルボキサミド（実施例11） 収率 25％（油状） 以上実施例記載の合成によって得られた化合物の分子式
および赤外吸収スペクトル（IR）、プロトン核磁気共鳴
スペクトル（IH−NMR）のデーターを表Ｉに記した。な
お、NMRの溶媒はCDCl₃を用い、IRはKBr法で測定した。

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： （式中R¹はC_1-3アルキル基、ハロゲン原子もしくはC_1-3
   アルコキシ基で置換されていてもよいアリール基を表わ
   し、R²は水素原子;C_1-3アルキル基、ハロゲン原子もし
   くはC_1-3アルコキシ基で置換されていてもよいアリール
   基；又はC₁−C₁₁の直鎖状あるいは分岐状のアルキル基
   を表わし、R²はC₂−C₁₁の直鎖状あるいは分岐状のアル
   キル基を表わす。ｎは１ないし４の整数を表わす。） で表わされる化合物と、 式（II）： （式中R⁴およびR⁵はC₁−C₄のアルキル基である。） で表わされる化合物とを不活性溶媒中で加熱反応させ、 式（III）： （式中R¹、R²、R³およびｎの定義は式（Ｉ）中のものと
   同一） で表わされる化合物を得ることを特徴とする1,4−ジヒ
   ドロ−６−メチル−４−オキソ−３−ピリジンカルボキ
   サミド化合物の製造方法。
2. 【請求項２】式（II）におけるR⁴およびR⁵がメチル基、
   エチル基またはイソブチル基の化合物である特許請求の
   範囲第１項に記載の製造方法。
3. 【請求項３】式（II）におけるR⁴およびR⁵がともにメチ
   ル基の化合物である特許請求の範囲第１項記載の製造方
   法。
4. 【請求項４】式（II）の化合物が、ジケテンとアセトン
   との混合物を約100℃以下の温度で反応させて得られる
   粗反応液からなる特許請求の範囲第１項に記載の製造方
   法。
5. 【請求項５】式（Ｉ）の化合物が式（IV） の化合物と式（Ｖ） H₂N（CH₂）nR² （Ｖ） （式（IV）中のR¹およびR³、式（Ｖ）中のR²は各々式
   （Ｉ）中で定義されたものと同一） の化合物とを不活性溶媒中で脱水縮合した粗反応液から
   なる特許請求の範囲第１項に記載の製造方法。
6. 【請求項６】不活性溶媒がトルエンまたはキシレン又は
   メシチレンである特許請求の範囲第１項〜第４項の何れ
   か１つに記載の製造方法。
7. 【請求項７】不活性溶媒がトルエンまたはキシレン又は
   メシチレンである特許請求の範囲第５項に記載の製造方
   法。
8. 【請求項８】不活性溶媒がトルエンである特許請求の範
   囲第５項に記載の製造方法。
9. 【請求項９】不活性溶媒が同一であって、トルエンであ
   る特許請求の範囲第１項〜第５項の何れか１つに記載の
   製造方法。
10. 【請求項１０】反応中に生成するケトンを回収し再使用
    する特許請求の範囲第１項に記載の製造方法。
11. 【請求項１１】式（Ｉ）のR¹及びR²がフェニル基または
    置換フェニル基の化合物である特許請求の範囲第１項に
    記載の製造方法。
12. 【請求項１２】式（Ｉ）の化合物と式（II）の化合物と
    の反応温度が110℃〜140℃である特許請求の範囲第１項
    に記載の製造方法。
13. 【請求項１３】式（II）の化合物が式（Ｉ）の化合物に
    対して1.5〜３倍モル使用される特許請求の範囲第１項
    または第12項記載の製造方法。