JPH0710877A - ４―ヘテロアリサイクリック―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 低酸素血症の予防・治療剤として有用な４―
ヘテロサイクリック―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
誘導体を提供する。 【構成】 下記式［Ｉ］ ［上式中、Ｒ¹ は水素原子、アルキル基、アルケニル
基、あるいはアラルキル基を表し、Ｒ² はアルキル基、
アルケニル基、あるいはアラルキル基を表し、Ｒ³は水
素原子あるいはＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルキル基を表し、Ｚは１
〜３個の酸素原子、窒素原子、あるいは硫黄原子を含む
４ないし７員のヘテロアリサイクリック基を表す。（但
し、Ｚに窒素原子が含まれており、この窒素原子がピロ
ロ［２，３―ｄ］ピリミジン環の４位に置換した窒素原
子と結合していない場合、この窒素原子はヘテロアリサ
イクリック基を構成するとともにさらにＣ₁ 〜Ｃ₃ のア
ルキル基で置換されていてもよい。）］で示される４―
ヘテロアリサイクリック―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミ
ジン誘導体ならびにその薬学的に許容される酸付加塩お
よびこれらを有効成分として含んでなる医薬製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な４―ヘテロアリ
サイクリック―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジンに関す
る。

【０００２】さらに詳しくは、ピリミジン環の２位に４
位とは独立に置換されていてもよいアミノ基を有する新
規な４―ヘテロアリサイクリック―ピロロ［２，３―
ｄ］ピリミジン誘導体およびその薬学的に許容される酸
付加塩、ならびにそれを含んでなる医薬製剤、特に種々
の呼吸器疾患に伴う低酸素血症の処置（予防及び治療）
に有効な医薬製剤に関する。

【０００３】

【従来技術及び発明が解決しようとする課題】ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン骨格：

【０００４】

【化２】

【０００５】を有する化合物には種々の興味ある薬理作
用を示すものが知られている。例えば、前記骨格の２
位、４位が共にアミノ基で置換された抗菌活性を有する
化合物とその製造法は知られており［参考文献：英国特
許第８１２，３３６号明細書、Townsend L.B. ら、ジャ
ーナル オブ メディシナル ケミストリー（J. Med.
Chem.) Vol. ３１，１５０１（１９８８）等］、さらに
それらのアミノ置換基が１級アミノ基である、それぞれ
除草剤及び抗生剤としての化合物も公知である［奥田
ら、日本農薬化学会誌Vol.６，９（１９８１）、Peders
en E.B. ら、ケミカスクリプタ（Chemica Scripta) Vo
l. ２８，２０１（１９８８）等］。また、前記骨格の
２位及び４位にアミノ基を有しそして７位に糖残基を有
する抗ウイルス活性を示す化合物も公知である［例え
ば、ヨーロッパ特許公開第５７５４８号明細書等］。

【０００６】さて、特に、７位にアルキル基またはアル
ケニル基を有し、２位にアルキルもしくはアルケニル置
換アミノ基を有し、そして４位に環状アミノ基または鎖
状置換アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジ
ン誘導体については、佐久間らが呼吸器疾患に伴う低酸
素血症の予防及び治療剤として開示している［国際公開
ＷＯ９１／０４２５４号明細書］。しかしながら、４位
にヘテロアリサイクリック基置換アミノ基を有するピロ
ロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体は従来技術文献に未
載である。

【０００７】本発明者らは、４―ヘテロアリサイクリッ
ク―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体について鋭
意研究した結果、前記文献に未載の化合物のうち、特に
下記式［Ｉ］で示されるものが前記の佐久間らの出願
［国際公開ＷＯ９１／０４２５４号明細書］で開示され
ているピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体と同様に
呼吸器疾患に伴う低酸素血症の予防及び治療に有効であ
ることを知見し、本発明を完成した。

【０００８】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、下
記式［Ｉ］

【０００９】

【化３】

【００１０】［上式中、Ｒ¹ は水素原子、アルキル基、
アルケニル基、あるいはアラルキル基を表し、Ｒ² はア
ルキル基、アルケニル基、あるいはアラルキル基を表
し、Ｒ³は水素原子あるいはＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルキル基を
表し、Ｚは１〜３個の酸素原子、窒素原子、あるいは硫
黄原子を含む４ないし７員のヘテロアリサイクリック基
を表す。但し、Ｚに窒素原子が含まれており、この窒素
原子がピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン環の４位に置換
した窒素原子と結合していない場合、この窒素原子はヘ
テロアリサイクリック基を構成するとともにさらにＣ₁
〜Ｃ₃ のアルキル基で置換されていてもよい。］で示さ
れる４―ヘテロアリサイクリック―ピロロ［２，３―
ｄ］ピリミジン誘導体もしくはその薬学的に許容される
酸付加塩及びその誘導体もしくはその薬学的に許容され
る酸付加塩を有効成分として含んでなる医薬製剤であ
る。

【００１１】本発明において、アルキル基とは、別に定
義しない限りＣ₁ 〜Ｃ₁₀の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭
化水素基、環状脂肪族炭化水素基、鎖状―環状脂肪族炭
化水素基をいい、例えばメチル、エチル、ｎ―プロピ
ル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｓｅｃ―
ブチル、ｔｅｒｔ―ブチル、ｎ―ペンチル、ｎ―ヘキシ
ル、ｎ―オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチ
ル、シクロブチルメチルなどを意味する。

【００１２】アルケニル基とは、１個の二重結合を含有
するＣ₂ 〜Ｃ₆ の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭化水素基
をいい、例えばビニル、アリル、１―メチルアリル、２
―メチルアリル、２―ブテニル、２―メチル―２―ブテ
ニル、３―メチル―２―ブテニル、３―ブテニル、２―
ペンテニル、３―メチル―２―ペンテニル、２―ヘキセ
ニル、３―シクロプロピルアリル、３―シクロペンテニ
ル、３―シクロヘキセニルなどの低級アルケニル基を意
味する。

【００１３】アリール基とは、５もしくは６員の単環も
しくは縮合環からなる芳香族炭化水素環基または芳香族
複素環基をいい、フェニル、１―ナフチル、２―ナフチ
ル、２―ピロリル、２―フリル、２―チエニル、２―ピ
リジルなどを意味する。

【００１４】アラルキル基とは、構成原子数６〜２０個
の、前記アルキル基及びアリール基からなる基であっ
て、例えばベンジル、１―フェニルエチル、１―メチル
―１―フェニルエチル、２―フェニルエチル、３―フェ
ニルプロピル、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル）、
トリフェニルメチル、１―ナフチルメチル、１―（１―
ナフチル）エチル、１，２，３，４―テトラヒドロナフ
タレン―１―イル、２―ピロリルメチル、２―フルフリ
ル、２―チエニルメチルなどを意味する。

【００１５】ヘテロサイクリック基とは、１〜３個の酸
素原子、窒素原子、あるいは硫黄原子を含む４〜７員の
飽和ヘテロ単環基をいい、例えば３―オキセタニル、１
―メチル―３―ピロリジニル、１―エチル―３―ピロリ
ジニル、４―ピペリジニル、１―メチル―４―ピペリジ
ニル、１―エチル―４―ピペリジニル、３―ピペリジニ
ル、１―メチル―３―ピペリジニル、１―エチル―３―
ピペリジニル、１―ピペラジニル、４―メチル―１―ピ
ペラジニル、４―テトラヒドロピラニルなどを意味す
る。

【００１６】かかる定義に基づいて、一般式［Ｉ］にお
けるＲ¹ は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、あ
るいはアラルキル基を表す。特に好ましくはメチル基、
アリル基、シクロプロピルメチル基、２―メチルアリル
基、あるいはベンジル基を表す。

【００１７】一般式［Ｉ］におけるＲ² は、アルキル
基、アルケニル基、あるいはアラルキル基を表す。特に
好ましくはアリル基、２―メチルアリル基、あるいはシ
クロプロピルメチル基を表す。

【００１８】一般式［Ｉ］におけるＲ³ は水素原子ある
いはＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルキル基を表す。特に好ましくは水
素原子、メチル基、あるいはエチル基を表す。

【００１９】一般式［Ｉ］におけるＺは、１〜３個の酸
素原子、窒素原子、あるいは硫黄原子を含む４から７員
のヘテロアリサイクリック基を表す。但し、Ｚに窒素原
子が含まれており、この窒素原子がピロロ［２，３―
ｄ］ピリミジン環の４位に置換した窒素原子と結合して
いない場合、この窒素原子はヘテロアリサイクリック基
を構成するとともにさらにＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルキル基で置
換されていてもよい。その好適な具体例としては、１―
メチル―３―ピロリジニル基、１―メチル―４―ピペリ
ジニル基、１―メチル―３―ピペリジニル基、４―メチ
ル―１―ピペラジニル基、４―テトラヒドロピラニル基
などが挙げられる。

【００２０】本発明による一般式［Ｉ］で示される４―
ヘテロアリサイクリック―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミ
ジン誘導体の好適な具体例としては次の表に示される各
置換基を含有する化合物が挙げられる。なお、本発明の
化合物構造式中に不斉炭素を有するときは、そのすべて
の光学異性体を含む。さらに、本発明の化合物構造式中
に幾何異性体を生ずるような官能基が含まれる場合は、
そのすべての幾何異性体も含む。

【００２１】

【表１】

【００２２】本発明の４―ヘテロアリサイクリック―ピ
ロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体は酸付加塩であっ
てもよく、かかる酸としては、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸、硝酸、硼酸、炭酸などの無機酸、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ
酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸などの有
機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホン酸、カンフ
ァースルホン酸などの有機スルホン酸等が挙げられる。
中でも塩酸、硫酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、メ
タンスルホン酸が好ましい。

【００２３】なお、本発明による前記式［Ｉ］で示され
る４―ヘテロアリサイクリック―ピロロ［２，３―ｄ］
ピリミジン誘導体及びその薬学的に許容される酸付加塩
はいかなる方法で製造してもかまわないが、一般的な製
造工程を包含する全反応工程スキームは次のように表す
ことができる。

【００２４】

【化４】

【００２５】なお、上記各式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、及
びＺは前記定義に同じであり、Ｘはそれぞれ独立にハロ
ゲン原子（例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）
を表し、ＴＢＤＭＳＯＴｆはｔｅｒｔ―ブチルジメチル
シリルトリフルオロメタンスルホネートを表す。

【００２６】上記式［Ｉ］の化合物に至る反応工程を概
述すると以下の通りである。

【００２７】式（３）の化合物は、アセタール（１）と
シアノ酢酸エステル（２）をアルカリ条件下で処理し、
次いで強アルカリの存在下でグアニジンを用いて閉環さ
せることによって得ることができる。

【００２８】式（４）の化合物は、上記で得られる式
（３）の化合物を塩酸の存在下で閉環させ、次いで常法
（例えば、オキシ塩化リン）によりハロゲン化すること
によって得ることができる。

【００２９】なお、以上の式（１）及び式（２）の化合
物から式（４）の化合物を製造する方法については、文
献［J. Davall., ジャーナル オブ ケミカル ソサイ
エティ（J. Chem. Soc. ）１３１（１９６０）、F. See
laら、リービッヒ アナーレン ケミー（Liebigs. An
n. Chem.)１３７（１９８３），１５（１９８６）］に
記載されている。

【００３０】式（５）の化合物は、上記で得られる式
（４）の化合物をＴＢＤＭＳＯＴｆによりシリル化し、
次いでアルカリ条件下でＲ¹ Ｘ（Ｘはハロゲン原子）を
作用させることで得ることができる。

【００３１】式（６）の化合物は、上記で得られる式
（５）の化合物を強アルカリの存在下でＲ² Ｘ（Ｘはハ
ロゲン原子）を反応させた後、塩酸により脱シリル化し
て得ることができる。

【００３２】別法として、式（４）の化合物をｐ―アニ
シルクロロジフェニルメタンにより４―メトキシトリチ
ル化した後、アルカリ条件下でＲ¹ Ｘ（Ｘはハロゲン原
子）を、次いで強アルカリの存在下でＲ² Ｘ（Ｘはハロ
ゲン原子）を反応させ、最後に塩酸により脱４―メトキ
シトリチル化することによっても式（６）の化合物を得
ることができる。

【００３３】最後に上記式（６）の化合物をアルカリ条
件下で下記式［II］のアミンを反応させることで上記式
［Ｉ］の化合物を得ることができる。

【００３４】

【化５】 ［上式中、Ｒ³ 及びＺは前記式［Ｉ］の定義に同じ。］

【００３５】本発明の化合物は、種々の呼吸器疾患に伴
う低酸素血症に対して優れた薬理作用を有する。

【００３６】一般に、様々な肺疾患、例えば肺気腫、気
管支炎、気管支喘息、間質性肺炎、及び肺結核などにお
いては、病状の悪化あるいは慢性化に伴い動脈血中酸素
分圧（ＰａＯ₂ ）が低下することが知られており、疲労
感、息切れ、息苦しさをはじめ重篤な場合には呼吸困
難、チアノーゼ、意識傷害などの症状を呈する。

【００３７】そのため、従来からこれら呼吸器系諸疾患
によって低下したＰａＯ₂ を上昇改善する薬剤が求めら
れてきた。また、これらの疾患においては、ＰａＯ₂ の
低下と共に動脈血中炭酸ガス分圧（ＰａＣＯ₂ ）の上昇
を伴うことがしばしば認められ、このような場合、Ｐａ
Ｏ₂ の上昇作用に加えてＰａＣＯ₂ の低下作用を併せ持
つ薬剤も必要とされてきた。

【００３８】本発明の化合物は、肺における呼吸機能を
高め、あるものは主にＰａＯ₂ のみを上昇させ、またあ
るものはＰａＯ₂ の上昇と共にＰａＣＯ₂ を低下させる
作用を有しており、かかる呼吸器系諸疾患に伴う低酸素
血症の処置に用いることができる。

【００３９】本発明の化合物の薬理作用は、実験動物を
用いた急性あるいは慢性低酸素血症病態モデルによって
その効果を明らかにすることができる。例えば、ラット
などの小動物の肺内に炭末、シリカゲル、ガラスビー
ズ、歯科用印象材などの微粉末を経気道的に投与するこ
とにより、ＰａＯ₂ の低下した急性低酸素血症病態モデ
ルを作成できる［参考文献：宗像ら、第３５回日本麻酔
学会総会講演要旨 １７９頁（１９８８）］。また、粘
膜起炎性を有する酢酸またはクロトン酸などを経気道的
に投与することにより、同様にＰａＯ₂ の低下した急性
低酸素血症病態モデルを作成できる。あるいは、肺の線
維化作用を有する塩酸ブレオマイシンを経気道的に投与
することにより、ＰａＯ₂ の低下した慢性低酸素血症病
態モデルを作成できる。かかるモデル動物に本発明の化
合物を経口的または非経口的に投与し、一定時間後に動
脈血を採取し血液ガス分析装置によってＰａＯ₂ （また
はＰａＣＯ₂ ）を測定すると、投与前値に比して著名な
ＰａＯ₂ 上昇作用（またはＰａＣＯ₂ 低下作用）が観察
された。

【００４０】本発明の４―ヘテロアリサイクリック―ピ
ロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体及びその酸付加体
は経口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、直
腸内等非経口的に投与することができる。

【００４１】経口投与の剤型としては、例えば錠剤、丸
剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、カプセル剤などが挙
げられる。

【００４２】錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デン
プン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などの結合剤；アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウムなどの崩壊剤等を用いて
通常の方法により成形することができる。

【００４３】丸剤、散剤、顆粒剤も同様に上記の賦形剤
等を用いて通常の方法によって成形することができる。
液剤、懸濁剤は、例えばトリカプリリン、トリアセチン
などのグリセリンエステル類、エタノール等のアルコー
ル類などを用いて通常の方法によって成形される。カプ
セル剤は顆粒剤、散剤あるいは液剤などをゼラチンなど
のカプセルに充填することによって成形される。

【００４４】皮下、筋肉内、静脈内投与の剤型として
は、水性あるいは非水性溶液剤などの形態にある注射剤
がある。水性溶液剤は例えば生理食塩水などが用いられ
る。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、オリーブ油、オレイン酸エチル
などが用いられ、これらに必要に応じて防腐剤、安定剤
などが添加される。注射剤はバクテリア保留フィルター
を通す濾過、殺菌剤の配合等の処置を適宜行うことによ
って無菌化される。

【００４５】経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、
クリーム剤などがあげられ、軟膏剤はヒマシ油、オリー
ブ油などの油脂類；ワセリン等を用いて、クリーム剤は
脂肪油；ジエチレングリコール、ソルビタンモノ脂肪酸
エステルなどの乳化剤等を用いて通常の方法によって成
形される。

【００４６】直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプ
セルなどの通常の座剤が用いられる。

【００４７】本発明の４―ヘテロアリサイクリック―ピ
ロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体の投与量は、疾患
の種類、投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度など
によって異なるが、通常成人一人当たり１〜５００ｍｇ
／日である。

【００４８】

【実施例】以下、実施例、参考例によって本発明をより
具体的に説明する。

【００４９】

【参考例】２―アリルアミノ―４―クロロ―７―メチル―７Ｈ―ピ
ロロ［２，３―ｄ］ピリミジン（６）の合成 ＜方法Ａ＞２―アミノ―４―クロロ―７Ｈ―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン（４）５．００ｇ（２９．６
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．９６ｍｌ（１．２ｅ
ｑ）、ｐ―アニシルクロロジフェニルメタン１０．０８
ｇ（１．１ｅｑ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）６
５ｍｌを溶媒として、室温で攪拌しながら３０分間反応
させた。０℃に冷却した後、ヨウ化メチル４．５０ｍｌ
（２．４４ｅｑ）、水素化ナトリウム３．００ｇ（２．
５３ｅｑ）を順次加えて１時間反応させた。さらに、ヨ
ウ化アリル５．３６ｍｌ（１．５ｅｑ）、水素化ナトリ
ウム２．００ｇ（１．７ｅｑ）を順次加えて１時間反応
させた。２Ｎ塩酸２００ｍｌ、ジエチルエーテル１００
ｍｌを加えて室温でさらに１時間攪拌した。炭酸水素ナ
トリウムで中和した後、酢酸エチル（１００ｍｌ×３
回）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。
得られた油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン／酢酸エチル（８／１）の混合溶媒で溶出
すると、目的とする２―アリルアミノ―４―クロロ―７
―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
（６）が３．５１ｇ（収率５３．１％）得られた。

【００５０】＜方法Ｂ＞２―アミノ―４―クロロ―７Ｈ
―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン（４）２６．９ｇ
（１５９．５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン１１１ｍ
ｌ（５ｅｑ）を塩化メチレン３００ｍｌに加えて−３０
℃で攪拌した。これにｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリル
トリフルオロメタンスルホネート３６．７ｍｌ（１．１
ｅｑ）をゆっくり滴下し、その後室温に戻して１．５時
間反応させた。結晶は完全に溶けて、淡茶褐色溶液とな
った。反応溶液をシリカゲル２００ｇを敷いたグラスフ
ィルターで濾過し、さらに塩化メチレン１１で溶出した
ものと合わせて溶媒留去した。得られた油状物質に１Ｎ
ＮａＯＨ水溶液３００ｍｌを加えてヘキサン（５００
ｍｌ×４回）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順
次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留
去した。得られた結晶をヘキサンより再結晶すると、２
―ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリルアミノ―４―クロロ
―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジンが淡茶褐色板
状晶（ｍｐ１１４℃）として、３５．２７ｇ（収率７
８．２％）得られた。

【００５１】物性値¹ Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：０．３０（ｓ，６
Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），４．５（ｂｒ―ｓ，１
Ｈ），６．４（ｍ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），８．
３（ｂｒ―ｓ，１Ｈ）． こうして得られた２―ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシリル
アミノ―４―クロロ―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリ
ミジン４３．７ｇ（１５４．５ｍｍｏｌ）と、ヨードメ
タン１３．５６ｍｌ（１．４ｅｑ）をＤＭＦ１５０ｍｌ
に溶かし、炭酸カリウム３４．４０ｇ（１．６ｅｑ）を
加え室温で激しく攪拌しながら１５時間反応させた。反
応液に水３００ｍｌを加えてヘキサン（２００ｍｌ×４
回）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去すると、２―ｔ
ｅｒｔ―ブチルジメチルシリルアミノ―４―クロロ―７
―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
（５）が淡黄色結晶として４５．８７ｇ（１５４．５ｍ
ｍｏｌ）（定量的）得られた。これをヨウ化アリル２
１．１９ｍｌ（１．５ｅｑ）と共にＤＭＦ３００ｍｌに
加えて溶かし、窒素気流下０℃に冷却し激しく攪拌し
た。これに、ヘキサンでよく洗った水素化ナトリウム
（６０％）９．２７ｇ（１．５ｅｑ）を、ヘキサン懸濁
液として少しずつ加えた。１０分間攪拌しながら反応さ
せた後、水３００ｍｌをゆっくり加えて反応を停止し
た。ヘキサン（３００ｍｌ×４回）で抽出し、有機層を
水、飽和食塩水で順次洗った。無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、溶媒を留去すると淡橙色油状物質が５３．
５ｇ得られた。これをジエチルエーテル３０ｍｌに溶か
し０℃で攪拌しながら濃塩酸５０ｍｌを加え１０分間反
応させた。反応終了後、ジエチルエーテル（１００ｍｌ
×２回）を加え有機層を分離した。水層を氷水２００ｍ
ｌで希釈し、次いで５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和し、生
じた沈澱を酢酸エチル（２５０ｍｌ×３回）で抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、溶媒を留去すると、２―アリル
アミノ―４―クロロ―７―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，
３―ｄ］ピリミジン（６）が淡黄色結晶として３３．５
７ｇ（収率９７．６％）得られた。これをエチルアルコ
ールより再結晶すると、微黄色板状結晶（ｍｐ１１３〜
１１４℃）として前記化合物が３２．５７ｇ（収率９
４．０％）得られた。

【００５２】物性値¹ Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：３．６７（ｓ，１
Ｈ），４．０〜４．２（ｍ，２Ｈ），３．９〜５．４
（ｍ，３Ｈ），５．７５〜６．２５（ｍ，１Ｈ），６．
３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．７７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）． 元素分析： Ｃ₁₀Ｈ₁₁Ｎ₄ Ｃｌとして 計算値：Ｃ，５３．９４；Ｈ，４．９８；Ｎ，２５．１
６ 実験値：Ｃ，５３．９０；Ｈ，４．９８；Ｎ，２５．１
１

【００５３】

【実施例１】２―アリルアミノ―４―（４―テトラヒドロピラニル）
アミノ―７―メチル―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリ
ミジン及び塩酸塩（Ｎｏ．１０１）の合成 攪拌機のついたオートクレーブ中に４―アミノテトラヒ
ドロピラン塩酸塩５００ｍｇ（３．６５ｍｍｏｌ）をｎ
―ブチルアルコール６ｍｌで溶かし入れ、これに参考例
によって得られた２―アリルアミノ―４―クロロ―７―
メチル―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン（６）
７００ｍｇ（３．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム１．
７７ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１
６０℃に加熱して１６時間反応させた。反応液を室温に
戻した後、水５ｍｌを加え、酢酸エチル（３０ｍｌ×２
回）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得ら
れた油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／
２）、及び高速液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ、アセ
トニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液＝１／３）で精製す
ると、淡黄色油状の２―アリルアミノ―４―（４―テト
ラヒドロピラニル）アミノ―７―メチル―７Ｈ―ピロロ
［２，３―ｄ］ピリミジン［Ｎｏ．１０１、遊離塩基］
が２７０ｍｇ（収率３０％）得られた。この遊離塩基２
７０ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）をエタノール３ｍｌに溶
かし、この溶液に６規定の塩酸／エタノール溶液を１ｍ
ｌ加えて塩酸塩とした。エタノールと過剰の塩酸を留去
し、得られた残渣を凍結乾燥すると２―アリルアミノ―
４―（４―テトラヒドロピラニル）アミノ―７―メチル
―７Ｈ―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン塩酸塩［Ｎ
ｏ．１０１、塩酸塩］が白色粉末として２７０ｍｇ（遊
離塩基より収率８９％）得られた。

【００５４】物性値 遊離塩基¹ Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．５３〜１．６８
（ｍ，２Ｈ），２．０６〜２．１１（ｍ，２Ｈ），３．
５２〜３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），
４．００〜４．１１（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｂｒ，１
Ｈ），４．６１〜４．７５（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，１０．２Ｈｚ），５．２７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，１７．２Ｈｚ），５．９１〜
６．０３（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．
６Ｈｚ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）． 塩酸塩 ＵＶ（ＥｔＯＨ）λｍａｘ，ｎｍ：２９４，２３２．

【００５５】

【実施例２〜５】以下の例では、本発明の化合物を実施
例１の方法に準じ、それぞれに対応する出発原料（６）
及び反応体（上記式［II］で表される化合物）を使用
し、そして表２および３に別個に示す反応温度及び反応
時間を使用する条件下で製造した。

【００５６】このようにして得られた本発明の化合物
（Ｎｏ．１０２〜１０５）の物性値を併せて表２および
３に示した。

【００５７】

【表２】

【００５８】

【表３】

【００５９】

【実施例６】動脈血ガス分圧値に及ぼす効果（静脈内投与系） 体重約３００ｇのＷｉｓｔａｒ系雄性ラットをハロセン
麻酔し、次いで２．０％酢酸０．６ｍｌ／ｋｇを気道内
に注入することにより呼吸不全状態とした。その後、ウ
レタン―α―クロラロース麻酔し（ｉ．ｐ．）、股動脈
にカニューレを装着した。低酸素血症状態が安定化した
後（ＰａＯ₂ ：６０〜７０ｍｍＨｇ）、本発明で提供さ
れる化合物を０．１ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎで１０分間静脈
内に持続投与し、投与終了直後の動脈血ガス分圧値（Ｐ
ａＯ₂ ，ＰａＣＯ₂ ）を測定した。

【００６０】結果を下記の表４に示す。

【００６１】

【表４】

【００６２】表４から、本発明の化合物は急性低酸素血
症病態モデルにおいて、非経口投与の場合に投与前値に
比してＰａＯ₂ 上昇作用を有することが明らかである。

【００６３】また、本発明の化合物の急性毒性は、ＬＤ
₅₀はいずれも２ｇ／ｋｇ以上（ラット、Ｐ．Ｏ．）であ
った。また蓄積毒性は細胞内蓄積毒性について検討を行
った結果、本発明の化合物の毒性強度は極めて低いと判
定された。

【００６４】

【実施例７】錠剤の製造 実施例１の化合物を３０ｍｇ含有する錠剤を下記処方に
より製造した。 実施例１化合物 ３０ｍｇ ラクトース ８７ｍｇ デンプン ３０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ

【００６５】

【実施例８】注射剤の製造 １ｍｌ中に実施例１の化合物を０．３ｍｇ含有する注射
用溶液を下記の処方により製造した。 実施例１化合物 ３０ｍｇ 食塩 ９００ｍｇ 注射用蒸留水 １００ｍｌ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 門田 孝志 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 堀内 秀樹 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 山中 義弘 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 小森谷 恵司 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式［Ｉ］ 【化１】 ［上式中、Ｒ¹ は水素原子、アルキル基、アルケニル
   基、あるいはアラルキル基を表し、Ｒ² はアルキル基、
   アルケニル基、あるいはアラルキル基を表し、Ｒ³は水
   素原子あるいはＣ₁ 〜Ｃ₃ のアルキル基を表し、Ｚは１
   〜３個の酸素原子、窒素原子、あるいは硫黄原子を含む
   ４ないし７員のヘテロアリサイクリック基を表す。（但
   し、Ｚに窒素原子が含まれており、この窒素原子がピロ
   ロ［２，３―ｄ］ピリミジン環の４位に置換した窒素原
   子と結合していない場合、この窒素原子はヘテロアリサ
   イクリック基を構成するとともにさらにＣ₁ 〜Ｃ₃ のア
   ルキル基で置換されていてもよい。）］で示される４―
   ヘテロアリサイクリック―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミ
   ジン誘導体ならびにその薬学的に許容される酸付加塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ がメチル基、アリル基、シクロプロ
   ピルメチル基、２―メチルアリル基、あるいはベンジル
   基である請求項１記載の４―ヘテロアリサイクリック―
   ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体ならびにその薬
   学的に許容される酸付加塩。
3. 【請求項３】 Ｒ² がアリル基、シクロプロピルメチル
   基、あるいは２―メチルアリル基である請求項１記載の
   ４―ヘテロアリサイクリック―ピロロ［２，３―ｄ］ピ
   リミジン誘導体ならびにその薬学的に許容される酸付加
   塩。
4. 【請求項４】 Ｒ³ が水素原子、メチル基、あるいはエ
   チル基である請求項１記載の４―ヘテロアリサイクリッ
   ク―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体ならびにそ
   の薬学的に許容される酸付加塩。
5. 【請求項５】 Ｒ¹ がメチル基であり、Ｒ² がアリル基
   であり、Ｒ³ が水素原子あるいはメチル基であり、Ｚが
   １―メチル―３―ピロリジニル基、１―メチル―４―ピ
   ペリジニル基、１―メチル―３―ピペリジニル基、４―
   メチル―１―ピペラジニル基、あるいは４―テトラヒド
   ロピラニル基である請求項１記載の４―ヘテロアリサイ
   クリック―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体なら
   びにその薬学的に許容される酸付加塩。
6. 【請求項６】 請求項１記載の４―ヘテロアリサイクリ
   ック―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体を有効成
   分として含んでなる医薬製剤。
7. 【請求項７】 低酸素血症の処置に有効な請求項６記載
   の医薬製剤。