JPH07109221A - 治療的組合せ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】ジドブジン耐性ＨＩＶポピュレーションのジド
ブジンに対する感受性を高めるためのＨＩＶ−ＲＴ阻害
剤を提供する。 【構成】ＲＴをコードする配列に１８４位における突然
変異を誘発する阻害剤であるＨＩＶ−ＲＴ阻害剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ジドブジン（ｚｉｄｏ
ｖｕｄｉｎｅ）と、ジドブジンによる攻撃に対して耐性
のあるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）ポピュレーショ
ンに対するジドブジンの抗ウイルス活性を高める作用を
有する薬剤を含むＨＩＶ感染症治療のための治療的組合
せに関する。

【０００２】

【従来の技術】ジドブジンは、化学名を３’−アジド−
３’−デオキシチミジンといい、後天性免疫不全症候群
（ＡＩＤＳ）、ＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）のような
関連の臨床的状態を含むＨＩＶ感染の治療又は予防また
無症候性ＨＩＶ感染患者又は抗ＨＩＶ抗体陽性患者の治
療のための重要かつ有用な化学療法薬として今では確立
している。

【０００３】そのような感染及び状態の治療においてジ
ドブジンが広範に臨床で使用されるにつれ、長期間に渡
る治療の後、ウイルスがジドブジンに対してあるレベル
の耐性、従ってこの薬剤に対する感受性の喪失を発現す
るケースが何例かあることが認められてきた。

【０００４】他の抗ＨＩＶ化学療法剤が提案され調査さ
れたが、これらの薬剤のほとんどがジドブヂンの持つ効
能と安全性を併せ持っていない。これらの薬剤の中に
は、イン・ビトロで有用な抗ＨＩＶ活性を持つことが見
い出された各種ＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害
剤がある。ヌクレオシド阻害剤とは対照的にこれらの化
合物はその阻害効果を発揮させるためにイン・ビボでは
ホスホリル化される必要がないが、それらを用いること
によりウイルスの耐性、すなわちウイルスによるこの化
合物への抗ウイルス感受性の喪失を急速に誘発すること
がわかってきた。他の薬剤には、例えばヨーロッパ特許
明細書第３８２５２６号記載のヌクレオシド、特に、別
名３ＴＣ又はラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）とし
て知られている（−）−２’，３’−ジデオキシ−３’
−チアシチジン、及びＰＣＴ特許明細書ＷＯ９２／１４
７４３に記載のヌクレオシド、特に、別名ＦＴＣとして
知られている（−）−２’，３’−ジデオキシ−５−フ
ルオロ−３’−チアシチジンのような、オキサチオラン
残基を糖残基の代わりに持つ抗ウイルスヌクレオシド類
似体が含まれる。これらの化合物は上記の特許明細書に
記載されているようにして調製することができる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＨＩＶウイ
ルスによるジドブジンに対する耐性の発現という抗ＨＩ
Ｖ治療が直面する問題を解決することを課題とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】特に本発明者らは、逆転
写酵素（ＲＴ）をコードする配列（ＲＴ ｃｏｄｉｎｇ
ｓｅｑｕｅｎｃｅ）に１８４位におけるメチオニン残
基がバリン又はイソロイシン残基で置き換えられる突然
変異を誘発するＨＩＶ逆転写酵素（ＨＩＶ−ＲＴ）の阻
害剤で上記ウイルスポピュレーションを処理することに
よりＨＩＶポピュレーションによる耐性の発現と持続を
減少又は阻止できること、すなわちＨＩＶウイルスポピ
ュレーションのジドブジンに対する感受性を高めること
ができることを見いだした。以下このような阻害剤を
「突然変異誘発性ＨＩＶ−ＲＴ阻害剤」と呼ぶ。

【０００７】上述のタイプの突然変異を誘発するＨＩＶ
−ＲＴ阻害剤の例には上述のタイプのオキサチオランヌ
クレオシド類が含まれる。

【０００８】すなわち、本発明によれば、 （ａ）ＨＩＶポピュレーションのジドブジンに対する抗
ウイルス感受性を向上させるか又は維持するために用い
る突然変異誘発性ＨＩＶ−ＲＴ阻害剤又はその生理学的
機能性誘導体； （ｂ）ＨＩＶ感染、特にジドブジン耐性ＨＩＶ感染の治
療又は予防のための治療的組合せであって、ジドブジン
又はその生理学的機能性誘導体、及び突然変異誘発性Ｈ
ＩＶーＲＴ阻害剤を含み、ジドブジンに対するＨＩＶポ
ピュレーションの抗ウイルス感受性を該阻害剤により向
上させるかまたは維持する治療的組合せ； （ｃ）ジドブジン又はその生理学的機能性誘導体に対す
るＨＩＶポピュレーションの抗ウイルス感受性を向上さ
せるか又は維持する方法であって、該ポピュレーション
を突然変異誘発性ＨＩＶ−ＲＴ阻害剤の有効量と接触さ
せることを含む方法； （ｄ）ジドブジンに対して耐性のあるＨＩＶ感染を持つ
被検者（例えばヒト）を治療する方法であって、該被検
者に対しジドブジン又はその生理学的機能性誘導体及び
突然変異誘発性ＨＩＶ−ＲＴ阻害剤の組合せを投与する
ことを含む方法； （ｅ）ジドブジンに対して耐性のあるＨＩＶ感染症に対
するＨＩＶ治療で用いるための突然変異誘発性ＨＩＶ−
ＲＴ阻害剤； （ｆ）ジドブジン又はその生理学的機能性誘導体に対し
耐性のあるＨＩＶポピュレーションの感受性を向上させ
る方法であって、該ウイルスを突然変異誘発性ＨＩＶ−
ＲＴ阻害剤で処理することを含む方法が提供される。

【０００９】患者におけるＨＩＶポピュレーションのジ
ドブジンに対する感受性の向上又は維持は、例えば該薬
剤の相対的な臨床的効能の観察及び／又は該患者の適当
な生物学的材料（例えば血漿）の検体中のウイルス又は
そのマーカーのレベルの分析的測定及び／又は患者から
得られたウイルスの細胞培養におけるイン・ビトロでの
抗ウイルス感受性の測定等、従来の方法により容易に測
定できることが認識されよう。

【００１０】イン・ビトロにおける継代実験によって、
ＨＩＶが、ＦＴＣや３ＴＣのようなオキサチオランヌク
レオシドに対して急速に耐性を獲得することが認められ
た。したがって、ジドブジン耐性ＨＩＶ株の中にＭ１８
４のＶへの突然変異（Ｍ１８４ ｔｏ Ｖ ｍｕｔａｔ
ｉｏｎ）を導入することにより（ＨＩＶＲＴＭＣ）、Ｆ
ＴＣに対する耐性の上昇が得られた（ＩＣ₅₀値が０．６
４μＭから＞５００μＭに上昇した）のに対して、該ウ
イルスはジドブジンに対して耐性が低くなった（ＩＣ₅₀
値が１．２６μＭから０．１７μＭに減少した）。Ｙ１
８１のＣへの（Ｙ１８１ ｔｏ Ｃ）突然変異は、Ｍ１
８４のＶへの突然変異と共にこのジドブジン耐性ウイル
スに導入されると、ジドブジン感受性の向上に対するよ
り顕著な効果があった。このような突然変異ウイルス株
は、今やオキサチオランヌクレオシド及び非ホスホリル
化ＨＩＶ−ＲＴ阻害剤に対して共耐性であったが、ジド
ブジンに対しては完全に感受性を備えたものとなった
（ジドブジンに対するＩＣ₅₀値が、１．２６から０．０
４に減少した）。

【００１１】本発明によれば、突然変異誘発性ＨＩＶ−
ＲＴ阻害剤は、ジドブジンに対するジドブジン耐性ＨＩ
Ｖポピュレーションの抗ウイルス感受性を高めるために
用いることができるし、あるいはジドブジン耐性が誘発
されていないＨＩＶポピュレーションの抗ウイルス感受
性を維持するために用いてもよい。

【００１２】突然変異誘発性ＨＩＶ−ＲＴ阻害剤は、１
８１位のチロシン残基がシステインで置換される突然変
異をＲＴをコードする配列中に誘発するＨＩＶ−ＲＴの
阻害剤、例えば非ホスホリル化ＨＩＶ−ＲＴ阻害剤、す
なわちＨＩＶ−ＲＴの阻害をおこない得るためにイン・
ビボでホスホリル化されることを必要としない阻害剤と
共に用いてもよい。

【００１３】本発明と共に用いてもよい非ホスホリル化
ＨＩＶ−ＲＴ阻害剤の具体例には、以下のものが含まれ
る。

【００１４】ａ）例えば、パウエルズ（Ｐａｕｗｅｌ
ｓ）らによりネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３４３、４
７０−４７４（１９９０）やヨーロッパ特許明細書第３
８４５２２号に記載されている、テトラヒドロ−イミダ
ゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン
−２（１Ｈ）−オン類及びテトラヒドロ−イミダゾ
［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−
２（１Ｈ）−チオン類（いわゆる「ＴＩＢＯ」誘導体
類）。

【００１５】本発明に用いられる特に好ましいＴＩＢＯ
誘導体は、上で引用されている「クロロ−ＴＩＢＯ」
（Ｒ−８２９１３）である。

【００１６】ｂ）例えばメルルッジ（Ｍｅｒｌｕｚｚ
ｉ）らによりサイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ），２５０，
１４１１−１４１３（１９９０）及びヨーロッパ特許明
細書第４２９９８７号に記載されているジピリドジアゼ
ピノン類。

【００１７】この種の化合物の例は、ネビラピン（ｎｅ
ｖｉｒａｐｉｎｅ）（ＢＩ−ＲＧ−５８７）として知ら
れている化合物、すなわち１１−サイクロプロピル−
５，１１−ジハイドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド
［３，２−６：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン
−６−オンである。

【００１８】ｃ）例えばゴールドマン（Ｇｏｌｄｍａ
ｎ）らによりＰｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，８
８，６８６３−６８６７（１９９１）及びヨーロッパ特
許明細書第４６２８００号に記載されているピリジノン
類（いわゆる「Ｌ−薬剤（ｄｒｕｇｓ）」）。

【００１９】この種の化合物の例はＬ−６９７，６３
９、すなわち３−［［（４，７−ジメチル−２−ベンゾ
オキサゾリル）メチル］アミノ］−６−エチル−６−メ
チル−２（１Ｈ）ピリジノンである。

【００２０】ｄ）例えばロメロ（Ｒｏｍｅｒｏ）らによ
りＰｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８８０６−
８８１０（１９９１）及び国際特許明細書第ＷＯ９１／
０９８４９号に記載されているビス（ヘテロアリール）
ピペラジン類（いわゆる「ＢＨＡＰＳ」）。

【００２１】この種の化合物の例はＵ−８７２０１、す
なわち１−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニル］
−４−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イ
ル）カルボニル］−ピペラジンである。

【００２２】ｅ）例えばババ（Ｂａｂａ）らによりＰｒ
ｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８８，２３５６−
２３６０（１９９１）及びヨーロッパ特許明細書第４２
０７６３号に記載されている５−エチル−６−（フェニ
ルチオ）ウラシル誘導体類（いわゆる「ＨＥＰＴ」化合
物類）。

【００２３】ｆ）例えばヨーロッパ特許明細書Ｎｏ．５
３０９９４に記載されているキナゾリン誘導体類。

【００２４】ｇ）例えばＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．９０，１７１１−１５，（１９９３）に記
載されているアニリノフェニルアセトアミド誘導体類。

【００２５】１８４位突然変異誘発性ＨＩＶ−ＲＴ阻害
剤には、例えばヨーロッパ特許明細書Ｎｏ．３８２５２
６に記載のヌクレオシド類、特に別名３ＴＣ又はラミブ
ディンとして知られている（−）−２’，３’−ジデオ
キシ−３’−チアシチジン、及びＰＣＴ特許明細書Ｎ
ｏ．ＷＯ９２／１４７４３に記載のヌクレオシド類、特
に別名ＦＴＣとして知られている（−）−２’，３’−
ジデオキシ−５−フルオロ−３’−チアシチジンのよう
に、糖残基の代わりにオキサチオラン残基を持つ抗ウイ
ルスヌクレオシド類似体類が含まれる。これらの化合物
は、上記の特許明細書に記載されるようにして調製する
ことができる。

【００２６】本発明の特に好ましい態様は、非ホスホリ
ル化ＨＩＶ−ＲＴ阻害剤及びラミブジン又はＦＴＣのよ
うな１８４位突然変異誘発性ＨＩＶ−ＲＴ阻害剤をジド
ブジンと共に用いることを含む。この二つのタイプのＨ
ＩＶ−ＲＴ阻害剤を組合せて用いることにより、ＨＩＶ
ポピュレーションによりジドブジンに対する耐性が発現
及び維持されることを減少又は阻止する上で非常に有意
な効果がもたらせられる。

【００２７】ジドブジンの「生理学的機能性誘導体」と
は、薬学的に許容され得るジドブジンの塩、エステル又
はエステルの塩、又は治療対象に投与したとき、（直接
的又は間接的に）ジドブジン又はその活性代謝物又は残
基を提供することのできる他の化合物を意味する。

【００２８】本発明による好ましいエステルには、エス
テル基の非カルボニル部分が直鎖又は分岐鎖のアルキ
ル、例えばｎ−プロピル，ｔ−ブチル，ｎ−ブチル、ア
ルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）、アラルキ
ル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例え
ばフェノキシメチル）及びアリール（例えばフェニル）
から選ばれるカルボン酸エステル；アルキル又はアラル
キルスルホニル（例えばメタンスルホニル）のようなス
ルホネートエステル；アミノ酸エステル（例えばＬ−バ
リルエステルまたはＬ−イソロイシルエステル）；ジカ
ルボン酸エステル（例えばヘミスクシネート）及びモ
ノ、ジ又はトリホスフェートエステル等が含まれる。ホ
スフェートエステルは更に、例えばＣ_1-20のアルコール
又はその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ
_6-24）アシルグリセロールによってエステル化されても
よい。

【００２９】そのようなエステルに存在するいずれもの
アルキル部分は１ないし１８個の炭素原子、特に１ない
し４個の炭素原子を持つことが有利である。そのような
エステルに存在するいずれものアリール部分は、例えば
ハロゲン、Ｃ_1-4 のアルキル、Ｃ_1-4 のアルコキシ又は
ニトロで置換されていてもよいフェニル基を含むことが
有利である。

【００３０】薬学的に許容され得る塩には、例えばアル
カリ金属（例えばナトリウム）の塩、アルカリ土類金属
（例えばマグネシウム）の塩、アンモニウム及びＮＸ₄
⁺ （ＸはＣ_1-4 のアルキル）のような適当な塩基から誘
導された塩基の塩が含まれる。薬学的に許容され得る酸
付加塩には、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イソチオ
ン酸、ラクトビオン酸（ｌａｃｔｏｂｉｏｎｉｃ ａｃ
ｉｄ）及びコハク酸のような有機カルボン酸の塩；メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
及びｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸の
塩及び塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸のような
無機酸の塩を含む。

【００３１】本発明に従って治療又は予防することので
きるウイルス性感染症及び関連の臨床状態の例として
は、ＨＩＶ、例えばＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２感染症
のようなヒトレトロウイルス感染症、例えばＨＴＬＶ−
Ｉ又はＨＴＬＶ−ＩＩの感染症のようなヒトＴ細胞リン
パウイルス（ＨＴＬＶ）が含まれる。本発明の組合せ
は、ＡＩＤＳ、及びＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）、進
行性全身性リンパ節症（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｇｅ
ｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｌｙｍｐｈａｄｅｎｏｐａｔｈ
ｙ）（ＰＧＬ）、多発性硬化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓ
ｃｌｅｒｏｓｉｓ）又は局所不全対麻痺（ｔｏｐｉｃａ
ｌ ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ）のようなＡＩＤＳ関連神
経性状態、血小板減少性紫半斑病（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙ
ｔｏｐｅｎｉｃｐｕｒｐｕｒａ）のような抗ＨＩＶ抗体
陽性及びＨＩＶ陽性状態等のＡＩＤＳ関連の臨床状態に
対する治療に特に有用である。本発明の組み合わせはま
た、乾癬の治療に用いることもできる。本発明の組み合
わせには、ＨＩＶ関連又はＨＩＶによって引き起こされ
た疾患又は無症状の感染症の治療に特に適用できる事が
わかった。

【００３２】本発明に従えば、本発明の組合せの各成分
は、同時に、又は順次投与できる。しかしながら、後者
の場合各成分は、ジドブジンに対するＨＩＶポピュレー
ションの抗ビールス感受性の向上が保証されるに十分な
短い間隔で投与されるべきである。

【００３３】本発明の組合せの利点の一つは、さもなけ
れば薬剤によるそのような治療からは除外されるであろ
うジドブジン耐性ＨＩＶ感染の被検者を治療することが
できることである。

【００３４】ジドブジン及び／又は突然変異誘発性ＨＩ
Ｖ−ＲＴ阻害剤は、本発明に従って上記感染症又は状態
の治療のための他の治療薬と共に用いてもよい。そのよ
うなさらなる治療薬の例には、例えば２’，３’−ジデ
オキシシチジン、２’，３’−ジデオキシアデノシン及
び２’，３’−ジデオキシイノシンのような２’，３’
−ジデオキシヌクレオシド、カルボビール（ｃａｒｂｏ
ｖｉｒ）、２’，３’−ジデヒドロチミジン、非環式ヌ
クレオシド（例えばアサイクロビール（ａｃｙｃｌｏｖ
ｉｒ）、ＲＯ ３１−８９５９のようなプロテアーゼ阻
害剤、シス−１−（２−ハイドロキシメチル）−１，３
−オキサチオラン−５−イル）シトシン（３ＴＣ）のよ
うなオキサチオランヌクレオシド類似体，ａ−インター
フェロンのようなインターフェロン、プロベネシドのよ
うな腎排泄阻害剤、ジピリダモールのようなヌクレオシ
ド転移阻害剤、さらにはインターロイキンＩＩ、顆粒状
マクロファージコロニー促進ファクター及びエリスロポ
エチンのようなイムノモジュレーター（ｉｍｍｕｍｏｍ
ｏｄｕｌａｔｏｒ）、ホスホノギ酸、可溶性ＣＤ₄及び
それらの遺伝子工学的誘導体のようなＨＩＶ感染または
関連の病状の治療に有効な薬剤が含まれる。このような
組合せ治療の各成分化合物は、別々の製剤又は組み合わ
せた製剤により同時に投与されてもよいし、例えば順次
投与のように組合せの効果が達成されるような別々の時
点で投与されてもよい。

【００３５】本発明に従って用いられる化合物は、慣用
の方法で哺乳類に投与できる。上述のように、上記の組
合せの各成分は、同時に投与してもよいし（例えば一単
位の薬学的製剤で）又は分離して（例えば分離した薬学
的製剤で）投与してもよい。一般に、この組合せは局所
的、経口、直腸内又は非経口（例えば静脈内、皮下、又
は筋肉内）により投与できる。これらの投与経路は、例
えば治療すべき状態の程度や被投与者の個性によって変
えてもよいことがわかるであろう。

【００３６】従って、本発明に従って用いるジドブジン
（又はその生理学的機能性誘導体）の突然変異誘発性Ｈ
ＩＶ−ＲＴ阻害剤に対する最適モル比は１０：１ないし
１：１０、好ましくは１：１ないし１：５、最も好まし
くは１：３である。

【００３７】以下本発明の組合せの各成分を「活性成
分」と呼ぶことがある。

【００３８】各化合物の投与量は治療される状態や被治
療者の体重や状態のような他の臨床要素及び本発明の組
合せの成分の投与経路に依存する。投与量の範囲及び成
分の比の例は、以下の通りである。

【００３９】一般的に、ジドブジン（又はその生理学的
機能性誘導体）の適切な投与量は一日当り被投与者の体
重１キログラム当り３ないし１２０ミリグラムの範囲
で、好ましくは一日当り被投与者の体重１キログラム当
り６ないし９０ミリグラム、最も好ましくは一日当り被
投与者の体重１キログラム当り１０ないし３０ミリグラ
ムである。所望の投与量を、２、３、４、５、６、ある
いはそれ以上に分割して一日のうちで適当な間隔で投与
することが好ましい。これらの分割投与は、例えば総量
１０ないし１５００ミリグラム、好ましくは２０ないし
１０００ミリグラム、最も好ましくは５０ないし７００
ミリグラムの活性成分を１単位投与形に含むような単位
投与形で投与してもよい。

【００４０】非ホスホリル化ＨＩＶ−ＲＴ阻害剤に関し
て、投与量は上記の要因に加えて、用いられる個々の阻
害剤によって変わる。しかしながら、一般には、１日当
りの投与量０．１ないし１００ミリグラム／キログラ
ム、例えば１ないし５０ミリグラム／キログラムが用い
られる。上記の化合物あるいは上記化合物群の好ましい
１日の投与量は、クロロ−ＴＩＢＯでは０．０１ないし
２０、好ましくは０．１ないし５ミリグラム／キログラ
ム、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）では０．５ミ
リグラムないし１グラム／１日、Ｌ−６９７，６３９で
は１ないし２０ミリグラム／キログラム、Ｕ−８７２０
１では０．１ないし５００ミリグラム／キログラム，Ｈ
ＥＰＴ化合物では１ないし１００、好ましくは５ないし
５０ミリグラム／キログラムである。

【００４１】上記の抗ウイルス性オキサチオランヌクレ
オシドのような１８４位突然変異ＨＩＶ−ＲＴ阻害剤に
関して、ヨーロッパ特許明細書第３８２５２６記載の化
合物についての一日の投与量は、１ないし７５０ミリグ
ラム／キログラム、好ましくは３ないし１２０ミリグラ
ム／キログラム、特に好ましくは６ないし９０ミリグラ
ム／キログラムを含む。ＰＣＴ特許明細書第ＷＯ９２／
１４７４３号に記載されている化合物についての一日の
投与量は、０．１ないし１００ミリグラム／キログラ
ム、好ましくは１ないし５０ミリグラム／キログラム、
特に好ましくは１ないし２０ミリグラム／キログラムを
含む。

【００４２】活性成分は単独で投与することが可能であ
るが、それらを薬学的製剤として提供することが好まし
い。本発明の薬学的製剤は、本発明に従った組合せを１
つ又はそれ以上の薬学的に許容され得る担体又は賦形剤
及び場合に応じて他の治療薬と共に含む。本発明の組合
せの各成分が別々に投与されるとき、それらは一般に一
つの薬学的製剤としてそれぞれ提供される。以下、特段
の断わりがない限り製剤とは、本発明の組合せ又はその
構成成分を含有する製剤をいう。製剤には、経口、直腸
内、鼻内、局所（経皮、経頬及び舌下を含む）、膣内、
または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内を含
む）投与に適しているものを含む。製剤は、単位投与形
で提供されるのも便利であるし薬学の技術分野で周知の
いかなる方法で調製されてもよい。そのような方法は、
活性成分を一つ又はそれ以上の添加成分を構成する担体
と組み合わせる工程を含む。

【００４３】一般に、製剤は、活性成分を均一にかつ均
密に液体の担体又は細く砕かれた固体の担体又はその両
者と組み合わせて、その後必要ならば成形して、調製さ
れる。 経口投与に適する本発明の製剤は、それぞれが
予め決められた量の活性成分を含有するカプセル剤、カ
シェ剤又は錠剤のような別々の単位として；粉末又は顆
粒として水又は非水液体の溶液あるいは懸濁液として、
水中油型液体エマルジョン又は油中水型液体エマルジョ
ンとして提供することができる。又活性成分は、巨丸
剤、舐剤又はパスタとして提供されてもよい。

【００４４】錠剤は、場合に応じて一つ又はそれ以上の
添加成分と共に圧縮あるいは造形をすることにより製造
することができる。圧縮された錠剤は、粉末あるいは顆
粒のような自由流動の形態にある活性成分を適当な装置
中で、場合に応じて結合剤（例えば、ポビドン（ｐｏｖ
ｉｄｏｎｅ）、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤
（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビ
ドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、
界面活性剤あるいは分散剤と共に混合して圧縮すること
により調製できる。成形された錠剤は、適当な装置中で
不活性液状希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成
形することにより製造することができる。錠剤は、コー
ティングを施してもよいしあるいは溝をつけてもよく、
またその中の活性成分がゆっくりあるいは制御されて放
出されるように、例えば所望の放出プロフィールを提供
するために異なる割合のヒドロキシプロピルメチルセル
ロースを用いて、製剤化してもよい。胃以外の消化管の
部分で放出がおこなえるように、錠剤は腸用コーティン
グを施してもよい。

【００４５】口内局所投与に適した製剤は、通常はショ
糖、アラビアゴム（ａｃａｃｉａ）又はトラガカント
（ｔｒａｇａｃａｎｔｈ）等の風味のある基剤中の活性
成分を含むロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）；ゼラチン及び
グリセリン、あるいはショ糖及びアラビアゴムのような
不活性な基剤中の活性成分を含む香錠；適当な液体の担
体中の活性成分を含むうがい薬を含む。直腸投与の製剤
は、例えばココアバター又はサリチレート等を含む適当
な基剤を用いた坐剤として提供してもよい。

【００４６】局所投与は、経皮イオン導入装置を用いて
たものでもよい。

【００４７】膣内投与に適した製剤は、活性成分に加え
て当業者に公知の担体を含むペッサリー、タンポン、ク
リーム、ジェル、パスタ、泡又はスプレー製剤である。

【００４８】非経口投与に適した製剤は、抗酸化剤、緩
衝剤、静菌剤、及びその製剤を目的の治療対象の血液と
等張にする溶質を含有していてもよい等張の滅菌注射剤
の水溶液及び非水溶液；懸濁剤及び増粘剤を含んでいて
もよい水及び非水の滅菌懸濁液；及び血液成分又は１つ
あるいはそれ以上の組織に化合物を指向させるように設
計されたリポソーム又はその他の微粒子系を含む。製剤
は、例えばアンプル、バイアルのような密封された容器
に単位投与量、又は多投与量を入れた形で提供すること
ができ、例えば注射用の水のような滅菌液担体を使用す
直前に加えるだけでよいような凍結乾燥の状態で保存で
きる。そのまま使用するための注射液や懸濁液は、既に
述べた種類の滅菌された粉末、顆粒、及び錠剤から調製
することができる。

【００４９】好ましい単位投与量製剤は、これまでに述
べたように、活性成分の一日の投与量又は一日の分割投
与量又はその適当な部分量を含んだものである。

【００５０】本発明の製剤は、特に上で述べた成分に加
えて、例えば経口投与に適する製剤の中には甘味量、増
粘剤及び風味剤などのさらなる添加剤を含まれていても
よいように、目的の製剤のタイプを考慮して当該技術分
野で慣用の他の成分を含んでもよいことが理解されるべ
きである。

【００５１】本発明の組合せの各化合物は、従来の方法
で得ることができる。ジドブジンは、例えば米国特許第
４７２４２３２号に記載されているようにして調製でき
る。この米国特許は本開示内容の一部を構成する。ジド
ブジンは、また、米国 ＷＩ５３２３３，ミルウォーキ
ー所在のアルドリッチ・ケミカル社（ＡｌｄｒｉｃｈＣ
ｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）から入手することができる。

【００５２】突然変異誘発性ＨＩＶ−ＲＴ阻害剤は、こ
のような阻害剤に関連した上記の引用文献記載の方法に
従って調製することができる。

【００５３】

【実施例】以下の実施例は、説明のためのみを意図する
もので、いかなる場合においても本発明の範囲を制限す
ることを意図するものではない。「活性成分」とはジド
ブジン及び／又は非スルホリル化ＨＩＶ−ＲＴ阻害剤を
意味する。

【００５４】実施例１：錠剤 以下の製剤Ａ、Ｂ及びＣは、ポビドンの溶液により成分
を湿った顆粒状にして、その後ステアリン酸マグネシウ
ムを加えて圧縮することにより調製した。

【００５５】 製剤 Ａ ｍｇ／錠 活性成分 ２５０ 乳糖（イギリス薬局方（Ｂ．Ｐ．）） ２１０ ポビドン（Ｂ．Ｐ．） １５ デンプングリコール酸ナトリウム ２０ ステアリン酸マグネシウム ５ ５００ 製剤Ｂ ｍｇ／錠 活性成分 ２５０ 乳糖（Ｂ．Ｐ．） １５０ アビセル（ａｖｉｃｅｌ）ＰＨ１０１ ６０ ポビドン（Ｂ．Ｐ．） １５ デンプングリコール酸ナトリウム ２０ ステアリン酸マグネシウム ５ ５００ 製剤 Ｃ ｍｇ／錠 活性成分 ２５０ 乳糖（Ｂ．Ｐ．） ２００ デンプン ５０ ポビドン ５ ステアリン酸マグネシウム ４ ３５９ 以下の製剤Ｄ及びＥは、混合した成分の直接圧縮により
調製した。

【００５６】 製剤 Ｄ ｍｇ／錠 活性成分 ２５０ 予めゼラチン化したデンプンＮＦ１５ １５０ ４００ 製剤 Ｅ ｍｇ／錠 活性成分 ２５０ 乳糖（Ｂ．Ｐ．） １５０ アビセル １００ ５００ 製剤 Ｆ（放出制御製剤） この製剤は、成分をポビドンの溶液により湿った顆粒状
にしてステアリン酸マグネシウムを加えた後圧縮して調
製した。

【００５７】 ｍｇ／錠 活性成分 ５００ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １１２ （メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｋ２Ｍ プレミアム） 乳糖（Ｂ．Ｐ．） ５３ ポビドン（Ｂ．Ｐ．） ２８ ステアリン酸マグネシウム ７ ７００ 薬剤の放出は約６ないし８時間の間に起こり、１２時間
後には完了する。

【００５８】実施例２：カプセル製剤 製剤 Ａ カプセル製剤を、上記実施例１の製剤Ｄの成分を混合し
て、二つの部分からなる硬いゼラチンカプセルに充填し
て調製した。製剤Ｂ（以下の）は、同様の方法で調製し
た。

【００５９】 製剤 Ｂ ｍｇ／カプセル 活性成分 ２５０ 乳糖（Ｂ．Ｐ．） １４３ デンプングリコール酸ナトリウム ２５ ステアリン酸マグネシウム ２ ４２０ 製剤 Ｃ ｍｇ／カプセル 活性成分 ２５０ マクロゲル４００（Ｂ．Ｐ．） ３５０ ６００ 製剤Ｃのカプセルは、マクロゲル４０００（Ｂ．Ｐ．）
を溶融し、活性成分をその溶融物中に分散させ、その融
成物を二つの部分からなる硬いゼラチンのカプセルに充
填して調製した。

【００６０】 製剤 Ｄ ｍｇ／カプセル 活性成分 ２５０ レシチン １００ 落花生油 １００ ４５０ 製剤Ｄのカプセルは、活性成分をレシチンと落花生油に
分散させその分散液を柔らかい弾力のあるいゼラチンの
カプセルに充填して調製した。

【００６１】製剤 Ｅ（放出制御カプセル） 以下の放出制御カプセルは、成分ａ、ｂ及びｃを押出機
を用いて成形した後、押出し物を球体化し、乾燥を行い
調製した。乾燥された小丸薬は、放出制御膜（ｄ）でコ
ートされ、二つの部分からなる硬いゼラチンのカプセル
に充填した。 ｍｇ／カプセル （ａ）活性成分 ２５０ （ｂ）微結晶セルロース １２５ （ｃ）乳糖（Ｂ．Ｐ．） １２５ （ｄ）エチルセルロース １３ ５１３ 実施例３：注射製剤 製剤Ａ ｍｇ 活性成分 ２００ ０．１Ｍ塩酸溶液又は ０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で ｐＨ４．０〜７．０ 滅菌水を加えて １０ｍｌ 活性成分を水（３５〜４０℃）の大部分に溶解し、ｐＨ
を塩酸又は水酸化ナトリウムを用いて４．０〜７．０に
調整する。このバッチを水で１０ミリリットルにした
後、滅菌した微細孔（ｍｉｃｒｏｐｏｒｅ）フィルター
を通して１０ミリリットルの琥珀色のガラスバイアル
（タイプ１）にいれ滅菌した蓋とオーバーシールで密封
する。

【００６２】 製剤Ｂ 活性成分 １２５ｍｇ 滅菌、発熱物質フリー、ｐＨ７ホスフェート緩衝液を加えて２５ｍｌ 実施例４：筋肉内注射 活性成分 ２００ｍｇ ベンジルアルコール ０．１０ｇ グリコフロル（ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）７５ １．４５ｇ 注射用水を加えて ３．００ｍｌ 活性成分をグリコフロルに溶解する。これにベンジルア
ルコールを加え溶解し、水を加えて３．０ミリリットル
にする。この混合物を滅菌微細孔フィルターを通した後
滅菌した３ミリリットルの琥珀色のガラスバイアル（タ
イプ１）に密封する。

【００６３】 実施例５：シロップ 活性成分 ２５０ｍｇ ソルビトール溶液 １．５０ｇ グリセロール ２．００ｇ 安息香酸ナトリウム ０．００５ｇ 風味料、ピーチ１７．４２．３１６９ ０．０１２５ｍｌ 精製水を加えて ５．００ｍｌ 活性成分をグリセロールと大部分の精製水の混合物に溶
かす。この水溶液に安息香酸ナトリウムの水溶液を加
え、ついでソルビトール溶液及び最後に風味料を加え
る。体積を精製水で調整してよく撹拌する。

【００６４】 実施例６：座薬 ｍｇ／カプセル座薬 活性成分 ２５０ 硬質脂肪（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５ −Ｄｙｎａｍｉｔ Ｎｏｂｅｌ) １７７０ ２０２０ Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５の５分の一を最高４５℃にお
いてスチームジャケット付パンの中で溶かす。活性成分
を２００１Ｍ篩を通し、溶融基材に切断ヘッドを備えた
シルバーソン（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）を用いて混合し、
滑らかな分散液を得る。この混合物を４５℃に保ち、残
りのＷｉｔｅｐｓｏｌＨ１５をこの懸濁液に加え撹拌
し、均質な混合物にする。すべての懸濁液を２５０１ｍ
ステンレス鋼スクリーンを通し、撹拌し続けながら４０
℃まで冷やす。３８℃ないし４０℃の温度で、この混合
物２．０２グラムを適当な２ミリリットルのプラスチッ
ク型に充填する。この座薬を室温にまで冷やす。

【００６５】 実施例７：ペッサリー ｍｇ／ペッサリー 活性成分 ２５０ 無水デキストロース ３８０ じゃがいもデンプン ３６３ ステアリン酸マグネシウム ７ １０００ 上記の成分を直接混合し、その混合物を直接圧縮するこ
とによりペッサリーを調製する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ０７Ｄ 411/04 239:47 327:04） (72)発明者 ブレンダン・アレキサンダー・ラーダー イギリス国、ビーアール３・３ビーエス、 ケント、ベッケンハム、サウス・エデン・ パーク・ロード、ラングレイ・コート（番 地なし）、ザ・ウエルカム・ファンデーシ ョン・リミテッド内 (72)発明者 シャーロン・ダウン・ケンプ イギリス国、ビーアール３・３ビーエス、 ケント、ベッケンハム、サウス・エデン・ パーク・ロード、ラングレイ・コート（番 地なし）、ザ・ウエルカム・ファンデーシ ョン・リミテッド内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ヒト免疫不全ウイルス逆転写酵素（ＨＩ
   Ｖ−ＲＴ）の突然変異誘発性阻害剤であって、１８４位
   のメチオニン残基がバリン又はイソロイシン残基で置換
   される突然変異を逆転写酵素（ＲＴ）をコードする配列
   に誘発することを特徴とする、ヒト免疫不全ウイルス
   （ＨＩＶ）ポピュレーションのジドブジンまたはその生
   理学的機能性誘導体の抗ウイルス感受性を高めるか又は
   維持させるために用いる阻害剤。
2. 【請求項２】 抗ウイルス性オキサチオランヌクレオシ
   ドである請求項１記載の阻害剤。
3. 【請求項３】 （−）−２’，３’−ジデオキシチアシ
   チジン及び（−）−２’，３’−ジデオキシ−５−フル
   オロ−３’−チアシチジンから選ばれる請求項２記載の
   阻害剤。