JPH07109262A - アミノ酸誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）で示されるアミノ酸誘導体およ
びその塩。 【化１】 【効果】 一般式（Ｉ）のアミノ酸誘導体およびその塩
は、レニン阻害剤の経口吸収性を改善したプロドラッグ
として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、レニン阻害活性を有
する化合物のプロドラッグとして有用な新規なアミノ酸
誘導体に関するものであり、医療の分野で利用される。

【０００２】

【従来の技術】一般式

【化３】 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、ＡおよびＸはそれぞ
れ後記と同じ意味］で示される化合物およびその塩は、
レニン阻害活性を有する物質として公知であり（特開昭
６４−１９０７１号公報、特開平２−２４３６７４号公
報、特開平４−２７９５７０号公報）、高血圧症、心不
全等の治療剤としての医療分野における利用が期待され
ている。また、β−ヒドロキシルアミドまたはβ，γ−
ビスヒドロキシルアミドを含有するレニン阻害剤をＮ→
Ｏアシル転移することによって得られた化合物が、元の
化合物のプロドラッグとして、元の化合物の活性を保持
したまま、水溶性を著しく改善したことが、ジャーナル
・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、
第３６巻、第１４９６〜１４９８頁（１９９３）に記載
されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】レニン阻害剤は、上記
の適応症から考えて経口投与が可能であることが望まれ
るが、従来報告されているレニン阻害剤の多くは消化管
からの吸収が悪く、開発における重大な問題点となって
いる。上記化合物（ＩＩ）またはその塩も経口投与可能
なレニン阻害剤としての開発が試みられているが、更な
る経口吸収性の改善が望まれている。この発明の発明者
らは、化合物（ＩＩ）の経口吸収性を向上させる目的で
鋭意研究した結果、化合物（ＩＩ）をＮ→Ｏアシル転移
させた後記アミノ酸誘導体（Ｉ）およびその塩が、化合
物（ＩＩ）のプロドラッグとして、化合物（ＩＩ）の経
口吸収性の改善に優れた効果を発揮することを見出し
て、この発明を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】この発明の目的とするア
ミノ酸誘導体は新規であり、下記一般式（Ｉ）で示すこ
とができる。

【化４】 ［式中、Ｒ¹ はモルホリノカルボニル基または式

【化５】 （式中、Ｒ⁵ はモルホリノカルボニル基、Ｒ⁶ は低級ア
ルキル基を意味する）で示される基、Ｒ² は低級アルキ
ル基、Ｒ³ は水素または低級アルキル基、Ｒ⁴は低級ア
ルキル基、Ａは低級アルキレン基、ＸはＯまたはＮＨを
意味する］

【０００５】この明細書において使用されている各定義
およびその具体例、並びにその好ましい実施態様を以下
詳細に説明する。「低級」とは、特に指示がなければ、
炭素原子１〜７個を有する基を意味するものとする。好
適な「低級アルキル基」としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブ
チル、エチルブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシ
ル、メチルヘキシル、ヘプチル等のような直鎖または分
枝鎖アルキル基が挙げられる。好適な「低級アルキレン
基」としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロ
ピレン、メチルメチレン、エチルメチレン、プロピルメ
チレン等のような直鎖または分枝鎖状アルキレン基が挙
げられ、それらの中でさらに好ましいものとしてはＣ₁
−Ｃ₄ アルキレン基、最も好ましいものとしてはメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびメ
チルメチレンが挙げられる。化合物（Ｉ）の好適な塩類
は常用の無毒性塩類であり、例えばギ酸塩、酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩等の有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、例えばアスパラギン
酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸との塩等が挙げられ
る。

【０００６】化合物（Ｉ）において、不斉炭素原子に起
因する光学異性体のような立体異性体が存在することが
あり、そのような異性体もこの発明の範囲に包含され
る。化合物（Ｉ）またはその塩は、下記式に示す通り、
化合物（ＩＩ）またはその塩をＮ→Ｏアシル転移反応に
付すことにより製造することができる。

【化６】 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、ＡおよびＸはそれぞ
れ前と同じ意味］この転移反応は、反応に悪影響を与え
ない慣用の溶媒［例、アセトニトリル、クロロホルム
等］中、塩酸等を用いた酸性条件下で、通常加温下ない
し加熱下で行なわれる。

【０００７】上記製造法で得られた化合物は、粉砕、再
結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフ
ィー、再沈殿等のような常法によって単離、精製するこ
とができる。治療のためにこの発明の化合物（Ｉ）およ
び医薬として許容されるその塩類は、有機または無機固
体状または液状賦形剤と混合して前記化合物の１種を有
効成分として含有する。経口投与、非経口投与または外
用投与に適した医薬製剤の形で使用することができる。
医薬製剤としてはカプセル、錠剤、糖衣錠、顆粒、溶
液、懸濁液、エマルジョン等が挙げられる。所望に応じ
てこれらの製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤または乳化
剤、緩衝液およびその他の通常使用される添加剤が含ま
れていてもよい。化合物（Ｉ）の投与量は患者の年齢お
よび状態によって変化するが、化合物（Ｉ）を平均１回
約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍ
ｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇの投与量で
高血圧および心不全の治療に有効である。一般的には１
日当り０．１ｍｇ／個体〜約１０００ｍｇ／個体との間
の量を投与すればよい。

【０００８】

【発明の効果】この発明の化合物（Ｉ）およびその塩
は、その原料物質である化合物（ＩＩ）およびその塩の
経口吸収性を改善し、また人および動物の血漿中で速や
かに化合物（ＩＩ）に転移することから、化合物（Ｉ
Ｉ）の活性を維持したプロドラッグとして有用である。

【０００９】

【実施例】以下、実施例により、この発明を詳細に説明
する。下記実施例ではＴＬＣ板としてキーゼルゲル（Ｋ
ｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０Ｆ２５４（商標：メルク社製）
（厚さ：０．２５ｍｍ）を使用した。 実施例１ ２（Ｓ）−［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−
［２−｛Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチルア
ミノ｝エチル］アミノカルボニルオキシ］−３−フェニ
ルプロピオニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン塩酸塩（２６０ｍｇ）のクロロホルム
（６．０ｍｌ）溶液に、室温で濃塩酸（６０μｌ）を加
え、４０℃で２時間撹拌する。溶媒を留去後、残渣を分
取用高速液体クロマトグラフィーに付して精製し、主生
成物を含む画分を合わせ溶媒を留去する。得られた残渣
を５０ｍＭ塩酸（１０ｍｌ）に溶解し、凍結乾燥して、
２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−
［Ｎα−［２（Ｓ）−［Ｎ−メチル−Ｎ−［２−｛Ｎ−
（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ｝エチ
ル］アミノカルボニルオキシ］−３−フェニルプロピオ
ニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル］オキシ−６−
メチルヘプタン二塩酸塩（２１４ｍｇ）を粉末として得
る。 IR (KBr) : 1755, 1700, 1625 cm^-1 Rf : 0.27（クロロホルム：メタノール、９：１，ｖ／
ｖ）

【００１０】実施例２ 実施例１と同様にして、２（Ｓ）−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ
−メチル−Ｎ−［２−｛Ｎ−（モルホリノカルボニル）
−Ｎ−メチルアミノ｝エチル］アミノカルボニル］−Ｌ
−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−５−エチルヘプタン塩酸塩から、２（Ｓ）−アミノ
−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−［Ｎα−［Ｎ−［Ｎ
−メチル−Ｎ−［２−｛Ｎ−（モルホリノカルボニル）
−Ｎ−メチルアミノ｝エチル］アミノカルボニル］−Ｌ
−フェニルアラニル］−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジ
ル］オキシ−５−エチルヘプタン二塩酸塩を得る。 IR (KBr) : 1750, 1640 cm^-1 Rf : 0.23（クロロホルム：メタノール、９：１、ｖ／
ｖ）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹ はモルホリノカルボニル基または式 【化２】 （式中、Ｒ⁵ はモルホリノカルボニル基、Ｒ⁶ は低級ア
   ルキル基を意味する）で示される基、Ｒ² は低級アルキ
   ル基、Ｒ³ は水素または低級アルキル基、Ｒ⁴は低級ア
   ルキル基、Ａは低級アルキレン基、ＸはＯまたはＮＨを
   意味する］で示されるアミノ酸誘導体およびその塩。